司美龍，金 華，張俊鵬，何彥虎，凌必時(shí)，劉雙芳，葉路亮

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease,AD)是一種以漸進(jìn)性記憶喪失、認(rèn)知功能下降、注意力散亂和人格異常等為特征的神經(jīng)退行性疾病，其病理機(jī)制主要?dú)w因于人腦皮質(zhì)和邊緣區(qū)域中淀粉樣蛋白β(amyloid β-protein,Aβ)斑塊的細(xì)胞外聚集體和由高磷酸化Tau蛋白構(gòu)成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，然其確切病因病機(jī)依舊不甚明了[1，2]。人體最復(fù)雜、最龐大的腸道微生態(tài)與機(jī)體消化吸收和免疫防御功能聯(lián)系緊密，對(duì)維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起著重要作用。研究表明，AD與腸道菌群紊亂有關(guān)[3]。中醫(yī)認(rèn)為，AD屬于“健忘”“癡呆”“呆病”等范疇，病位在腦，其病機(jī)與人體多個(gè)臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)[4]，其中腎虛是內(nèi)在病理基礎(chǔ)，脾虛是關(guān)鍵致病因素之一，脾腎兩虛可共同導(dǎo)致AD的發(fā)生。從脾腎論治AD療效較好，但其現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵需要進(jìn)一步明確。臨床研究表明，補(bǔ)腎健脾類方劑對(duì)腸道微生態(tài)有顯著調(diào)節(jié)作用[5]。鑒于此，筆者基于中醫(yī)“脾腎相關(guān)”理論，以腸道微生態(tài)為切入點(diǎn)，闡釋從脾腎論治AD的依據(jù)及合理性，有助于更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢。

1 脾腎相關(guān)理論與阿爾茨海默病

1.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)脾腎相關(guān)理論的認(rèn)識(shí)

通過對(duì)中醫(yī)“五行學(xué)說”和“臟腑學(xué)說”進(jìn)行深入剖析并結(jié)合中醫(yī)現(xiàn)代臨床實(shí)踐，國醫(yī)大師鄧鐵濤提出“五臟相關(guān)學(xué)說”，認(rèn)為人體是以五臟為中心的功能組合體，各臟腑間生理病理可通過促進(jìn)、抑制、協(xié)同等作用模式而彼此影響[6]，為揭示疾病的復(fù)雜現(xiàn)象及深層次聯(lián)系提供了新思路，進(jìn)一步豐富了中醫(yī)整體觀念和辨證論治內(nèi)涵?！捌⒛I相關(guān)”是“五臟相關(guān)”學(xué)說的重要板塊之一，而中醫(yī)學(xué)對(duì)脾腎兩臟的認(rèn)識(shí)淵源已久?！端貑枴の宀厣善访鞔_指出：“腎之合骨也，其榮發(fā)也，其主脾也”，這是“脾腎相關(guān)”理論在中醫(yī)典籍中的最早論述。《素問·玉機(jī)真臟論篇》云：“弗治，脾傳之腎”，又《素問·氣厥論篇》有“腎移熱于脾，傳為虛，腸澼死，不可治”，可見脾腎兩臟在病理上相互傳變、相互影響?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》雖未對(duì)脾腎兩臟生理病理變化及用藥作出具體論述，但無疑為脾腎相關(guān)理論的形成奠定了基礎(chǔ)。明代張景岳[7]在《類經(jīng)》中記載：“然水谷在胃，命門在腎。以精氣言，則腎精之化因于胃；以火土而言，則土中陽氣根于命門”，脾運(yùn)化之氣血精微滋養(yǎng)腎精，腎陽亦溫煦脾陽以助其運(yùn)化，表明了脾腎相輔相成，聯(lián)系緊密。薛己[8]則闡述了“命門火衰而脾土虛寒”之病機(jī)，在治療上主張脾腎并重，并在《內(nèi)科摘要·命門火衰不能生土等癥》中言：“惟見脾胃虛寒,遂用八味丸補(bǔ)命門火”。明·李中梓[9]明確提出腎為先天之本，脾為后天之本，并且在《醫(yī)宗必讀》中言：“腎安則脾愈安”“脾安則腎愈安”。至此，脾腎相關(guān)理論趨于成熟。腎藏精主骨生髓，為臟腑陰陽之本；脾主運(yùn)化、升清陽而化精微，為氣血生化之源，二者相互依存、相互促進(jìn)，先天資生后天，后天補(bǔ)養(yǎng)先天，以致生生不息。反之，若脾腎互濟(jì)不及，則必然出現(xiàn)脾系(和)或腎系病證，脾傷日久必然引起腎損，腎疾亦傷及脾。正如《傅青主女科》所言：“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生。[10]”宋代嚴(yán)用和[11]《濟(jì)生方·補(bǔ)真丸》曰：“腎氣若壯，丹田火經(jīng)上蒸脾土，脾土溫和，中焦自治，膈開能食矣”，其提出的益火補(bǔ)土法正是基于脾腎相關(guān)理論的中醫(yī)臨床經(jīng)典應(yīng)用。何夢瑤[12]在《醫(yī)碥》中提到：“茍先天水火一有偏勝，則稟受失其中和，而后天培養(yǎng)之功為不可少矣”，指出脾腎平調(diào)則臟腑功能調(diào)和，諸邪難侵，進(jìn)一步補(bǔ)充和完善了脾腎相關(guān)理論。

1.2 脾腎相關(guān)與阿爾茨海默病的相關(guān)性

《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出了脾腎兩臟的生理功能與神志活動(dòng)密切相關(guān)?！鹅`樞·本神》云：“脾藏營，營舍意……腎藏精，精舍志。” 有學(xué)者認(rèn)為，脾和腎的生理特性決定了“意”和“志”對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的思維、記憶、精神活動(dòng)等[13，14]，與人的認(rèn)知密不可分，因此脾腎之盛衰是神志活動(dòng)正常與否的關(guān)鍵所在?！夺t(yī)述·卷十一·雜證匯參》有“腦為髓?！X髓純者靈，雜者鈍，耳目皆由以稟令，故聰明焉”[15]，《靈樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，上述表明腦為髓海，元神所居，精神意識(shí)和思維活動(dòng)均應(yīng)于腦，而腎主封藏，藏精化髓，髓充以養(yǎng)腦則神識(shí)清靈。若腎中精氣虧虛，化髓無力，元神失養(yǎng)則可出現(xiàn)高級(jí)思維活動(dòng)能力的進(jìn)行性退化或障礙[16]，終致癡呆?！鹅`樞·動(dòng)輸》曰：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者……入絡(luò)腦”，說明腦與脾胃經(jīng)絡(luò)相連，水谷精微經(jīng)脾胃運(yùn)化可循經(jīng)脈上達(dá)于腦，精神乃居。王清任[17]亦將脾胃與腦髓的關(guān)系密切聯(lián)系，并強(qiáng)調(diào)后天脾胃之氣對(duì)先天腎精和腦髓的充養(yǎng)作用：“靈性記性在腦者，因飲食生氣血……由脊髓上行入腦，名曰腦髓”(《醫(yī)林改錯(cuò)》)。人至中年以后，脾腎易衰，腎陽不足，不能及時(shí)溫煦脾土，導(dǎo)致脾虛失運(yùn)；而脾陽衰憊則運(yùn)化乏力，難以滋養(yǎng)腎精，精血虧虛則髓海不盈，神明失用，誠如孫思邈[18]在《千金翼方》中言：“人五十以上，陽氣日衰……思前忘后……健忘嗔怒，性情變異”，故腎虛是AD的內(nèi)在病理基礎(chǔ)，脾虛是其關(guān)鍵所在。此外，腎為先天之本，內(nèi)藏元?dú)?，《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”[17]，表明腎虛則元?dú)庖嗵?，氣虛無力行血，血滯成瘀，若瘀阻于腦、神明失養(yǎng)而發(fā)本病。脾為后天之本，水液運(yùn)化之樞紐，脾虛則運(yùn)化不利，水濕聚而痰濁生，痰濁閉阻清竅發(fā)為癡呆，如《石室秘錄》言：“痰勢最盛，呆氣最深”[19]。據(jù)此，筆者認(rèn)為，治療AD在補(bǔ)腎健脾的同時(shí)，不可忘記其痰瘀之實(shí)，相關(guān)研究也顯示，采用補(bǔ)虛祛瘀法治療癡呆取得了良好效果[20]。

2 腸道微生態(tài)與阿爾茨海默病的相關(guān)性

人體體表及體內(nèi)存在大量的共生菌群，可以通過不同方式參與并影響人的生命活動(dòng)。而定植于胃腸道的腸道微生物數(shù)量占人體微生物總量的78%，基于數(shù)量優(yōu)勢的腸道微生物在抵御外邪和調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，不僅充分參與宿主生理、生化、病理和藥理的整個(gè)過程及能量的提取與儲(chǔ)存，而且通過與宿主及環(huán)境相互影響、相互制約，從而形成人體最復(fù)雜、最龐大的腸道微生態(tài)系統(tǒng)[21，22]。正常情況下，腸道菌群在外環(huán)境和宿主因素共同作用下保持著動(dòng)態(tài)平衡，從而維持了機(jī)體穩(wěn)態(tài)，一旦微生態(tài)平衡被打破就會(huì)引發(fā)各種相關(guān)疾病。研究顯示，腸道菌群可能通過炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)及氧化應(yīng)激等途徑促進(jìn)AD的發(fā)生。

2.1 炎癥反應(yīng)

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)

2.2.1 γ-氨基丁酸 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物大腦中普遍表達(dá)，當(dāng)其在腦內(nèi)含量下降或受體功能異常時(shí)會(huì)使人產(chǎn)生情緒低落、焦慮等不適，誘發(fā)與認(rèn)知障礙相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Bai等研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的頂葉區(qū)域檢出的GABA水平較健康對(duì)照組顯著降低，提示GABA可能參與AD的發(fā)病[27]。Almasi等研究指出，向大鼠海馬內(nèi)微量注射鈣素基因相關(guān)肽35348(一種GABA受體拮抗劑)，可改善大鼠因微量注射β-淀粉樣蛋白而導(dǎo)致的學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知障礙，GABA對(duì)人體的重要性不言而喻[28]。GABA可由定植于腸道的某些細(xì)菌如乳酸菌、雙歧桿菌、乳桿菌等利用谷氨酸鈉合成，當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí), 特別是乳桿菌和雙歧桿菌減少時(shí), 腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABA水平均會(huì)降低，導(dǎo)致AD的發(fā)生。

2.2.2 5-羥色胺 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，大多數(shù)5-HT在腸道由鏈球菌、大腸埃希菌、腸球菌等參與合成，在調(diào)節(jié)人體認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶等方面起著重要作用。5-HT代謝水平與AD的認(rèn)知及記憶減退有關(guān)[29]。有學(xué)者采用高效液相色譜法對(duì)野生型小鼠和AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)5-HT含量進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)后者所有單胺類物質(zhì)的水平都發(fā)生了區(qū)域特異性的變化，其中新皮質(zhì)中5-HT含量降低30%，腦干中5-HT含量升高了18%，而腦干中5-HT的升高可能與大腦皮層中Aβ病理代償相關(guān)[30]。Yano等研究發(fā)現(xiàn)，與無特定病原體(special pathogen free,SPF)小鼠相比，無菌(germ-free,GF)小鼠血液中5-HT含量顯著降低，但在GF小鼠腸道菌群重建后5-HT濃度明顯升高，說明腸道菌群在調(diào)節(jié)血清5-HT水平方面起著關(guān)鍵作用[31]。

2.2.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)因其可以促進(jìn)多種神經(jīng)元的存活和生長而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著深遠(yuǎn)影響。Xu等研究發(fā)現(xiàn)，岡田酸(okadaic acid,OA)誘導(dǎo)的AD大鼠模型海馬中BDNF表達(dá)受到抑制，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙，向海馬內(nèi)注射BDNF可減輕這種OA誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙，表明BDNF的表達(dá)降低可能是誘導(dǎo)AD發(fā)病的關(guān)鍵因素[32]。有報(bào)道指出，腸道菌群失調(diào)和BDNF在大腦中表達(dá)降低密切相關(guān)[33]。早期研究顯示，無菌小鼠往往表現(xiàn)出不同程度的認(rèn)知功能低下和焦慮癥狀，在腸道定植SPF細(xì)菌后，上述癥狀可明顯改善, 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn), 這些變化可能與BDNF差異表達(dá)有關(guān)[34]。

2.3 氧化應(yīng)激

研究發(fā)現(xiàn)，腸道藍(lán)細(xì)菌產(chǎn)生的毒素可以通過氧化應(yīng)激對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[35]。藍(lán)細(xì)菌在正常人體腸道菌群中所占比例并不高，但隨著年齡的增加和腸道內(nèi)皮屏障作用的降低，應(yīng)激、胃腸道疾病或營養(yǎng)不良均可能導(dǎo)致藍(lán)細(xì)菌比例急劇上升，其產(chǎn)生β-N-甲氨基-L-丙氨酸(β-n-methylamino-L-alanine,BMAA)可激活N-甲基-D-天冬氨酸受體和谷氨酸5受體，使神經(jīng)元內(nèi)氧化應(yīng)激發(fā)生增多，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)諸如AD在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)生，藍(lán)細(xì)菌綱其他細(xì)菌產(chǎn)生的蛤蚌毒素和α類毒素可以增強(qiáng)BMAA的氧化應(yīng)激毒性[36，37]。此外，腸道菌群中的生孢梭菌可以將色氨酸轉(zhuǎn)化成3-吲哚丙酸，以保護(hù)神經(jīng)元和神經(jīng)母細(xì)胞免受氧化損傷和死亡，生孢梭菌數(shù)量降低會(huì)帶來腦內(nèi)氧化應(yīng)激加重[38]。

3 脾、腎、腸道菌群之相關(guān)論

3.1 脾與腸道菌群

中醫(yī)認(rèn)為脾為倉廩之官，主運(yùn)化，飲食水谷的消化、吸收、輸布、排泄皆賴脾的調(diào)節(jié)。又“脾與胃以膜相連耳，而能為之行其津液”(《素問·太陰陽明論篇》)，“脾、胃、大腸、小腸……通于土氣”(《素問·六節(jié)藏象論篇》)，可見脾主運(yùn)化的生理過程與胃腸功能密不可分。反之，若脾胃虛弱、運(yùn)化失司則必然累及腸，進(jìn)而導(dǎo)致腸道功能失常，諸疾由生。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》有“清陽在下，則生飧泄”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中醫(yī)“脾胃”與腸道菌群聯(lián)系密切，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)是“脾主運(yùn)化”的重要生理體現(xiàn)[39]。脾虛則腸道分清泌濁功能低下引發(fā)泄瀉，使腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，故而腸道微生態(tài)失衡。盧林等[40]研究指出，脾虛泄瀉患者腸道菌群明顯失調(diào)，與健康對(duì)照組比較，腸球菌、乳桿菌、雙歧桿菌等含量顯著減少。而上述細(xì)菌數(shù)量的降低將會(huì)使GABA及5-HT等重要神經(jīng)遞質(zhì)生成不足，從而促進(jìn)AD的發(fā)生。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，脾虛模型大鼠腸道多樣性指數(shù)明顯下降，雙歧桿菌及乳酸桿菌等腸道有益菌含量顯著減少，經(jīng)益氣健脾功效的四君子湯治療后大鼠狀態(tài)良好，乳酸桿菌及雙歧桿菌亦恢復(fù)至正常水平[41]。由此可知，脾與腸道菌群密切相關(guān)，脾病及腸從而使得腸道微生態(tài)發(fā)生紊亂，有益菌減少最終導(dǎo)致AD。

3.2 腎與腸道菌群

中醫(yī)認(rèn)為腎為作強(qiáng)之官，內(nèi)寓元陰元陽，主水并調(diào)節(jié)全身水液代謝；大小腸為傳道及受盛之官，分主津液，以泌別清濁和傳化糟粕，故腎與腸在生理上聯(lián)系緊密。如《醫(yī)貫》所述：“而大便之能開而復(fù)能閉者，腎操權(quán)也”[42]。另一方面腎虛可導(dǎo)致腸道功能紊亂，如腎陰虧虛、津液枯燥、腸道失于濡潤、傳化不及，可導(dǎo)致大便秘結(jié)等癥狀?！吨T病源候論》曰：“邪在腎，亦令大便難，所以然者，腎臟受邪……津液枯燥，腸胃干澀，故大便難”[43]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腎臟疾病可引發(fā)腸道微生態(tài)的紊亂。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病模型大鼠組較空白對(duì)照組雙歧桿菌屬菌數(shù)明顯減少，大腸桿菌屬菌數(shù)顯著增多[44]。而大腸桿菌分泌的淀粉樣蛋白可以與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的Toll樣受體2結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)炎癥,繼而導(dǎo)致AD的發(fā)生[45]。此外，過多的大腸桿菌一旦在腸道死亡將會(huì)裂解釋放脂多糖，而脂多糖在AD的病理進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。丁維俊等[46]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人比較，腎陽虛患者雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道益生菌數(shù)量明顯減少，腸道需氧菌諸如大腸桿菌及腸球菌等顯著增加。因此，腎與腸道菌群聯(lián)系緊密，腎病可使腸道菌群紊亂而促進(jìn)AD的發(fā)生。

由此可見，脾虛或者腎虛患者皆伴隨著腸道菌群失調(diào)且二者具有一定的相似性，即雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌含量明顯減少，其含量的減少可能是導(dǎo)致AD發(fā)生的關(guān)鍵因素，其致病機(jī)理筆者在上文已作詳細(xì)闡釋。以上研究不僅說明脾、腎、腸道菌群之間的相關(guān)性，而且從微生態(tài)角度進(jìn)一步詮釋了中醫(yī)“脾腎相關(guān)”理論的科學(xué)性。

4 從脾腎相關(guān)論治阿爾茨海默病的科學(xué)依據(jù)

由上可知，脾腎兩臟的病變均可導(dǎo)致腸道菌群紊亂，而腸道菌群的紊亂又與AD密切相關(guān)，因此可以得出“脾腎病-腸病-AD”這樣的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為，AD發(fā)病與心、肝、脾、腎皆有關(guān)聯(lián)，然脾腎是人體生命之本，二者相互依存、相互影響[47，48],脾腎虧虛更是貫穿于AD發(fā)生發(fā)展全程，故臨床當(dāng)從脾腎論治，相關(guān)研究顯示補(bǔ)腎健脾類方劑不僅能明顯提高腎虛髓虧型AD患者的認(rèn)知功能和行為能力，而且對(duì)其焦慮抑郁情緒亦有所改善[49]。謝宗杰[50]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃湯及其活性成分具有改善AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力及焦慮情緒的作用，其機(jī)制與增加AD模型小鼠腸道菌群alpha多樣性、調(diào)節(jié)菌屬豐度有關(guān)。龍清華[51]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾之生慧湯不僅可以改善AD伴睡眠障礙型小鼠學(xué)習(xí)記憶及其睡眠節(jié)律，而且明顯提高其腸道菌群豐度及多樣性，并能調(diào)節(jié)腸道中與GABA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的菌群。以上臨床及基礎(chǔ)研究從治療層面進(jìn)一步闡明了脾腎與AD的相關(guān)性，并且表明腸道微生態(tài)可能是脾腎論治AD的物質(zhì)基礎(chǔ)和中間樞紐。

5 結(jié)語

綜上所述，脾腎、腸道微生態(tài)、AD三者之間聯(lián)系緊密，脾腎虧虛作為AD的主要病機(jī)貫穿疾病的始終。AD患者多存在脾腎虧虛狀態(tài)，若長時(shí)間未能得到糾正，勢必會(huì)引發(fā)腸道微生態(tài)失調(diào)，而腸道微生態(tài)紊亂將會(huì)通過神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)及氧化應(yīng)激等途徑促進(jìn)AD的發(fā)生，此即本文所述之“脾腎-腸道微生態(tài)-AD”軸，而運(yùn)用補(bǔ)腎健脾類中藥可明顯調(diào)節(jié)腸道菌群豐度及多樣性，優(yōu)化菌群結(jié)構(gòu)，從而改善AD患者認(rèn)知功能和行為能力，可見腸道微生態(tài)不僅是維系脾腎相關(guān)的重要紐帶之一，而且是體現(xiàn)脾腎與AD密切相關(guān)的重要載體，有效驗(yàn)證了中醫(yī)從脾腎論治AD的可靠性，故在中醫(yī)學(xué)整體觀念和辨證論治指導(dǎo)原則下，從脾腎論治AD的核心理念將會(huì)使本病的防治水平邁上新臺(tái)階。相信隨著腸道生物學(xué)研究的不斷深入和科技水平的日益提升，腸道微生態(tài)將會(huì)為AD的發(fā)病機(jī)制和臨床治療提供更多新的策略和思路。