劉影哲，劉冰冰，張 洋，邢思寧，曹鈺昉，夏兆晨，潘祥賓

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，哈爾濱 150009)

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特點(diǎn)的代謝性疾病，主要是由胰島素分泌減少和(或)利用障礙所導(dǎo)致。在西醫(yī)治療方面，以控制血糖為主，其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多表現(xiàn)在糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及凝血纖溶系統(tǒng)失衡等方面，臨床多針對(duì)某一發(fā)病機(jī)制進(jìn)行對(duì)癥及靶向性治療。中醫(yī)藥治療多采用中藥湯劑、貼敷、熏洗、食療、中成藥、針灸干預(yù)等方法，具有“簡(jiǎn)便廉驗(yàn)”優(yōu)勢(shì)且療效顯著[1]。近代醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》“燥熱偏盛，陰津虧損”為主要病機(jī)的基礎(chǔ)上，提出臟腑病機(jī)論、氣血津液病機(jī)論、血瘀、痰濁、濕邪、毒邪論等病機(jī)理論假說(shuō)[2]。目前，針對(duì)血瘀理論研究較多，如祝諶予最先提出活血化瘀法治療糖尿病[3]，呂仁和提出“微型癥瘕”形成的假說(shuō)[4]，仝小林的“糖絡(luò)病”學(xué)說(shuō)[5]等，皆證明當(dāng)前血瘀理論在糖尿病中的重要性，而蟲(chóng)類(lèi)藥的活血化瘀功效較強(qiáng)。如葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中關(guān)于蟲(chóng)類(lèi)藥的記載“飛者升，走者降，靈動(dòng)迅速，追拔沉混氣血之邪”[6]。唐容川在《本草問(wèn)答》中記載：“動(dòng)物之攻利尤甚于植物，以其動(dòng)物之本性能行，而又具有攻性”[7]，進(jìn)一步證明蟲(chóng)類(lèi)藥攻逐之性較強(qiáng)。筆者主要總結(jié)、探討常見(jiàn)蟲(chóng)類(lèi)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥理作用及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，以期為糖尿病的臨床治療提供更多的治療思路。

1 蟲(chóng)類(lèi)藥功效及治療糖尿病的藥理作用

蟲(chóng)類(lèi)藥多指動(dòng)物的干燥全體、除去內(nèi)臟的動(dòng)物體或部分、動(dòng)物的分泌物、排泄物、生理或病理產(chǎn)物以及蟲(chóng)類(lèi)加工品等[8]。蟲(chóng)類(lèi)藥多具有鉆泥松土、飛行游水等生活習(xí)性，古代醫(yī)家依據(jù)取象類(lèi)比思維，認(rèn)為蟲(chóng)類(lèi)藥具有搜風(fēng)剔絡(luò)、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、息風(fēng)止痙、攻毒散結(jié)等功效。

1.1 地龍

地龍味咸性寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，具有通經(jīng)活絡(luò)、息風(fēng)止痙、平喘利水等功效。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，地龍主要具有抗凝血、抗血栓、抗氧化、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，但地龍的提取物蚓激酶和蛋白質(zhì)提取物研究相對(duì)較為廣泛[9-11]。韓宇博[12]等研究發(fā)現(xiàn)，蚓激酶對(duì)于人腎小球系膜細(xì)胞(HMC)炎癥因子具有干擾作用，可以降低高糖作用下細(xì)胞培養(yǎng)液中血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化因子的含量，尤其前兩者下降較為顯著，表明蚓激酶可以通過(guò)抑制細(xì)胞炎癥因子的分泌，防止腎臟腎小球系膜區(qū)外基質(zhì)病變，也可以減輕腎臟的纖維化，起到改善DN患者腎臟結(jié)構(gòu)的作用。

高血糖癥(HG)引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致心肌纖維化、線(xiàn)粒體病、肌細(xì)胞肥大和肌原纖維紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病心肌病(DC)的發(fā)生[13]。陳梓健[14]等發(fā)現(xiàn)，地龍?zhí)崛∥锟梢酝ㄟ^(guò)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)改善胰島素抵抗的作用，從而減少2型糖尿病心肌病(DCM)大鼠心肌細(xì)胞的損傷；此外該研究還發(fā)現(xiàn)，地龍可以通過(guò)降低血清血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，抑制RASS系統(tǒng)的激活以及減輕心臟濕重，升高左心室射血分?jǐn)?shù)及左心室內(nèi)壓最大上升/下降速率(LV±dp/dtmax)，減輕DCM大鼠心肌組織間質(zhì)纖維化，最終達(dá)到改善DCM大鼠心功能的作用，此點(diǎn)主要是基于DCM發(fā)病機(jī)制中的高血糖引起全身和組織RAAS激活，進(jìn)而導(dǎo)致AngⅡ水平升高的機(jī)理[15]。

同時(shí)，糖尿病的代謝紊亂破壞人體凝血和纖溶系統(tǒng)之間的生理平衡，導(dǎo)致出現(xiàn)以血小板超敏反應(yīng)、凝血因子紊亂和纖溶狀態(tài)低下為標(biāo)志的血栓前狀態(tài)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，疏血通注射液(地龍、水蛭)具有改善血栓形成的作用。如武艷[17]等發(fā)現(xiàn)，疏血通注射液可以提高2型糖尿病腦梗死大鼠血漿中纖溶酶原激活物(t-PA)的含量及t-PA基因mRNA表達(dá)，降低纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-I)含量及PAI-I基因mRNA表達(dá)，進(jìn)而提高該類(lèi)大鼠腦部的纖溶活性，表明疏血通注射液可以改善2型糖尿病腦梗死大鼠血漿和腦組織的纖溶功能，為其臨床應(yīng)用奠定實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.2 水蛭

水蛭味咸苦性平有小毒，歸肝經(jīng)，具有破瘀血、逐惡血、通經(jīng)絡(luò)等功效。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，水蛭多具有改善血管內(nèi)皮損傷、抗氧化應(yīng)激、抗凝血、抗血栓、抗炎等作用[18]，既往在心腦血管方面有明確療效[19]。在糖尿病方面，Pang[20]等發(fā)現(xiàn)水蛭素可減輕鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病腎病微血管病變，認(rèn)為這可能與水蛭素通過(guò)Rho激酶及隨后的p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路抑制腎小球內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成有關(guān)。仝小林[21]等研究水蛭對(duì)DM大鼠腎臟病變的防治作用，發(fā)現(xiàn)水蛭可以改善DM大鼠全血黏度等血液流變學(xué)異常情況，增高t-PA的含量，降低PAI、纖維蛋白原含量進(jìn)而增強(qiáng)纖溶活性，最終改善腎臟的微循環(huán)障礙，減輕腎臟組織缺血缺氧狀態(tài)。此外還發(fā)現(xiàn)，水蛭可以降低丙二醛的含量，升高全血谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性，提示水蛭具有減輕氧自由基損傷、抗氧化應(yīng)激的作用，證實(shí)水蛭可以延緩糖尿病大鼠腎臟病變的發(fā)生發(fā)展。Liu[22]等發(fā)現(xiàn)，水蛭素可以清除活性氧系列，上調(diào)核因子紅血球2相關(guān)因子2/血紅素氧合酶-1通路，抑制NF-κB通路的激活，下調(diào)Caspase-3蛋白和Caspase-3 mRNA的表達(dá)，進(jìn)而減少高糖(HG)誘導(dǎo)條件下大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(DRGn)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)DRGn細(xì)胞的活性，為糖尿病神經(jīng)病變的治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.3 土鱉蟲(chóng)

土鱉蟲(chóng)味咸性寒有小毒，歸肝經(jīng)，具有破血逐瘀、續(xù)筋接骨、通經(jīng)止痛等功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載：土鱉蟲(chóng)“主心腹寒熱洗洗，血積癥瘕，破堅(jiān)，下血閉”[23]，其破血逐瘀之力較強(qiáng)，力專(zhuān)效洪。目前研究發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲(chóng)在調(diào)節(jié)血脂代謝方面具有很好的效果[24]，而T2DM血管并發(fā)癥與血脂代謝紊亂關(guān)系密切，各項(xiàng)血脂代謝指標(biāo)愈異常，糖尿病血管并發(fā)癥愈嚴(yán)重[25]。張晶[26]等在探討土鱉蟲(chóng)對(duì)T2DM模型大鼠血糖、血脂的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲(chóng)具有長(zhǎng)期平穩(wěn)降低血糖的作用，降低血漿總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平及升高高密度脂蛋白(HDL-C)水平，在一定程度上改善了T2DM血脂代謝紊亂的狀況且效果顯著。姜珊[27]等發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)分離純化后獲得的土鱉蟲(chóng)活性肽組分F2，不僅可以改善急性血瘀模型大鼠血清內(nèi)TG、TC、HDL-C和LDL-C的含量，還可以上調(diào)血清內(nèi)一氧化氮(NO)、t-PA，減少血液內(nèi)纖維蛋白含量，從而降低血液黏度，改善血流的異常狀況，改善大鼠體內(nèi)血液的循環(huán)狀態(tài)，從而延緩血管并發(fā)癥的進(jìn)展。此外，姜珊[28]等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲(chóng)活性肽DP17降低血脂的機(jī)理主要是通過(guò)調(diào)控機(jī)體內(nèi)能量代謝平衡并激活腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路，進(jìn)而減輕肝臟脂質(zhì)的沉積。

1.4 全蝎

全蝎味辛性平有毒，歸肝經(jīng)，具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，全蝎多含有蝎毒、甾體衍生物、生物堿等小分子成分以及氣味成分、營(yíng)養(yǎng)成分(氨基酸、脂質(zhì)等物質(zhì))等，多具有抗凝血、抗菌、抗腫瘤、抗癲癇等作用，臨床應(yīng)用甚是廣泛[29]。目前，從蝎毒蛋白質(zhì)成分中提煉出的蝎毒活性多肽具有多種藥理作用。Wan[30]等比較蝎毒活性多肽和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)對(duì)糖尿病潰瘍大鼠模型的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蝎毒活性多肽組的傷口愈合速度比EGF組更快，能夠縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，具有更強(qiáng)的抗炎、抗菌作用，證明蝎毒活性多肽更適合治療糖尿病潰瘍，推測(cè)其可能是治療糖尿病潰瘍的新型有效外用藥物。王景[31]等發(fā)現(xiàn)，全蝎軟膏可以通過(guò)上調(diào)DM大鼠肉芽組織內(nèi)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管性假血友病因子的表達(dá)，同時(shí)抑制TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肉芽組織和新生血管生成的目的，促使DM大鼠皮膚潰瘍創(chuàng)面的愈合，為臨床治療糖尿病皮膚病變提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.5 蜈蚣

蜈蚣味辛性溫有毒、歸肝經(jīng)，具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛等功效?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》：“蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開(kāi)之。[32]”現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蜈蚣多具有改善血管內(nèi)皮損傷、調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)等作用。如司秋菊[33]等研究發(fā)現(xiàn)，蜈蚣可通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮/內(nèi)皮素(NO/ET)平衡，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，證明蜈蚣具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、防止內(nèi)皮細(xì)胞增生的作用；Hwang[34]等發(fā)現(xiàn)，少棘蜈蚣可以通過(guò)NF-κB通路抑制炎癥因子的產(chǎn)生，促進(jìn)外周神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)和功能的恢復(fù)，提示少棘蜈蚣可能會(huì)是治療神經(jīng)性疼痛疾病有效的候選蟲(chóng)類(lèi)藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，DPN與長(zhǎng)期低度神經(jīng)炎癥反應(yīng)存在著密切關(guān)系，而炎癥反應(yīng)與高糖代謝物、氧化應(yīng)激物、多種促炎因子、神經(jīng)壞死組織等因素相關(guān)[35]。DPN的發(fā)生與周?chē)鷦?dòng)脈疾病和內(nèi)皮功能障礙也有著密切關(guān)系，代謝和血管因素均參與DPN的發(fā)展[36]。因此，蜈蚣具有改善血管內(nèi)皮功能損傷及調(diào)節(jié)炎癥因子的藥理作用，推測(cè)其可以應(yīng)用于糖尿病血管并發(fā)癥尤其是DPN的臨床治療之中，有一定的潛在治療價(jià)值。

1.6 僵蠶

僵蠶味辛、咸性平，歸肝、肺、胃經(jīng)，具有息風(fēng)止痙、祛風(fēng)止痛、化痰散結(jié)等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，僵蠶的化學(xué)成分主要包括蛋白質(zhì)、核苷、香豆素、黃酮、多糖等，其藥理作用主要為抗凝血、抗血栓、抗驚厥、降糖、抗癌、鎮(zhèn)靜催眠等作用[37]。僵蠶中黃酮類(lèi)化合物主要包括槲皮素、山萘酚等，二者多存在于植物當(dāng)中，但有學(xué)者應(yīng)用反相高效液相色譜法分析出僵蠶中槲皮素的含量為0.22 mg/g，山萘酚的含量為0.64 mg/g[38]。有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素、山萘酚是發(fā)揮降糖作用的主要化學(xué)成分。如葛凌[39]等發(fā)現(xiàn)，槲皮素降低血糖的效果與二甲雙胍相等，并能夠有效改善T2DM大鼠外周胰島素的抵抗，其作用機(jī)制可能與槲皮素激活胰腺組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)/腺苷酸活化蛋白激酶(MAP-activated proteinkinase，MAPK)信號(hào)通路有關(guān)。Sharma[40]等發(fā)現(xiàn)，山萘酚可以通過(guò)增加DN小鼠模型中胰高血糖素樣肽-1和胰島素的釋放以及抑制RhoA/Rho激酶改善DN所導(dǎo)致的腎損傷和腎纖維化，為臨床治療DN提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2 蟲(chóng)類(lèi)藥在糖尿病及其并發(fā)癥中的臨床應(yīng)用

2.1 糖尿病

目前臨床嚴(yán)格控制尚未出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥患者的血糖血脂水平，對(duì)延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展具有重要意義[41，42]。儲(chǔ)蘇平[43]等運(yùn)用蚓激酶治療40例T2DM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蚓激酶可以顯著降低T2DM患者血漿纖維蛋白原濃度、血小板聚集率和甘油三酯水平，此外對(duì)全血黏度、血漿比黏度、紅細(xì)胞壓積也有一定的作用，證明蚓激酶可以改善T2DM患者血脂和血液流變學(xué)指標(biāo)水平，提高臨床治療效果，對(duì)糖尿病各種并發(fā)癥具有一定的防治作用。此外我們知道，代謝綜合征(MS)是以胰島素抵抗為病理生理基礎(chǔ)，可以合并多種代謝疾病，如糖尿病、高脂血癥等。因此，控制好MS的多種代謝指標(biāo)，可以延緩多種代謝疾病的發(fā)展。趙玉敏[44]等在控制糖尿病、高脂血癥等治療的基礎(chǔ)上，運(yùn)用三蟲(chóng)祛濁方(水蛭、僵蠶、地龍、黃芪、柴胡、枳實(shí)、丹參、澤瀉、郁金)治療42例痰瘀互結(jié)型MS，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、TG、TC、LDL-C、HDL-C等指標(biāo)的改善療效優(yōu)于基礎(chǔ)治療組，進(jìn)而證明蟲(chóng)類(lèi)藥在降糖、調(diào)節(jié)血脂、減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗等方面的治療作用。

2.2 糖尿病性心臟病

研究發(fā)現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)大約32.2%的T2DM患者受到總體心血管疾病(CVD)的影響，CVD是導(dǎo)致T2DM并發(fā)癥及死亡的主要原因，其中冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患病率最高[45]。糖尿病性心臟病除CAD以外，還包括DC、心臟自主神經(jīng)病變[46]。仝小林[47]在治療糖尿病性心臟病時(shí)主張全程通絡(luò)，在疾病絡(luò)脈閉阻的中晚期，常用水蛭、虻蟲(chóng)、地龍、蜈蚣、龜甲等血肉有情之品治療，以達(dá)到破血逐瘀、蕩滌痰瘀通絡(luò)的目的，臨床療效明確。張冬梅[48]等研究發(fā)現(xiàn)，疏血通注射液可改善糖尿病合并冠心病患者血液中D二聚體等凝血指標(biāo)的水平，進(jìn)而改善血液的高凝狀態(tài)，減少血管病變，并降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，還可以緩解心絞痛癥狀及改善心電圖ST-T的形態(tài)。董麗[49]等應(yīng)用蛭龍活血通瘀膠囊(水蛭、地龍、黃芪、桂枝、大血藤等)聯(lián)合西藥治療DC心功能不全患者，發(fā)現(xiàn)蛭龍活血通瘀膠囊可以協(xié)同調(diào)節(jié)糖脂代謝水平，明顯改善心臟的功能和中醫(yī)證候，縮短患者住院時(shí)間等指標(biāo)。

2.3 糖尿病腎病

DN是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，也是發(fā)展為終末期腎病的主要原因之一，蛋白尿和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率下降是DN發(fā)生發(fā)展的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[50]。DN無(wú)對(duì)應(yīng)中醫(yī)病名，屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“水腫”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)規(guī)范命名為“消渴病腎病”[51]。陶曉陽(yáng)[52]等運(yùn)用百奧蚓激酶和前列地爾注射液分別治療DN患者各50例，并且觀察對(duì)比2組的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者均能顯著降低尿素氮、肌酐、24 h尿蛋白定量、全血黏度和纖維蛋白原的水平，但百奧蚓激酶相較于前列地爾注射液，其不良反應(yīng)發(fā)生率較低，因其為口服制劑臨床應(yīng)用方便，患者依從性較高，最終證明蚓激酶可以降低蛋白尿等指標(biāo)，提高DN患者的臨床療效。馬艷春[53]等在對(duì)84例糖尿病腎臟疾病(DKD)患者進(jìn)行基礎(chǔ)治療的同時(shí)，給予地龍有效成分(地龍纖溶酶)口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地龍有效成分可以顯著改善DKD患者脂代謝的異常情況，并可以相應(yīng)降低過(guò)氧化脂質(zhì)及NO的含量，增高SOD的活性，提示地龍有效成分可以有效改善DKD患者血脂水平，進(jìn)而減輕DKD患者因血脂異常而導(dǎo)致的糖尿病并發(fā)癥。同時(shí)地龍有效成分也可以提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激作用，減少機(jī)體的損傷。此外，馬繼偉[54]從“濕、痰、瘀”論治DN，運(yùn)用加味升降散(以白僵蠶、全蟬蛻、姜黃、大黃為主，另配伍水蛭、虻蟲(chóng)、桃仁或者積雪草、翻白草等中藥)治療DN患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方具有降低蛋白尿和血糖的作用，可以延緩DN患者的病情，臨床療效顯著。蔣莉[55]等運(yùn)用通絡(luò)益腎湯(地龍、土鱉蟲(chóng)、水蛭、薏苡仁等中藥)治療DN患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通絡(luò)益腎湯治療效果較好，可以保護(hù)腎功能，降低血糖。周恩超認(rèn)為DN蛋白尿的病機(jī)較為復(fù)雜可從風(fēng)論治，對(duì)于頑固性蛋白尿臨床多應(yīng)用制僵蠶和全蝎進(jìn)行配對(duì)治療[56]?？邹盵57]也同樣認(rèn)為，DN蛋白尿患者應(yīng)從風(fēng)論治，以蟬蛻、全蝎為常用藥對(duì)治療，以達(dá)到祛風(fēng)通絡(luò)的作用。

2.4 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變

DPN是DM的一種慢性并發(fā)癥，主要累及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)以及自主神經(jīng)病變，其中以感覺(jué)神經(jīng)最為常見(jiàn)，臨床以肢體遠(yuǎn)端麻木、疼痛、無(wú)力、萎縮等為主要特征，是糖尿病致殘致死的主要原因[58，59]。DPN屬于中醫(yī)學(xué)“消渴痹病”“消渴痿證”等范疇[60]。金燊懿[61]等將104例DPN脈絡(luò)瘀阻證患者分為參蝎止痛膠囊(三七、全蝎、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣)治療組和硫辛酸片對(duì)照組，治療后發(fā)現(xiàn)參蝎止痛膠囊不僅可以改善DPN患者的主要指標(biāo)(多倫多神經(jīng)病變?cè)u(píng)分、猶他神經(jīng)癥狀評(píng)分以及中醫(yī)證候評(píng)分)、次要指標(biāo)(視覺(jué)模擬評(píng)分)和糖脂代謝指標(biāo)，其終點(diǎn)事件、安全性指標(biāo)的發(fā)生趨勢(shì)也較低，尤其復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率趨勢(shì)低于硫辛酸組，在改善疼痛癥狀方面比硫辛酸更加安全有效。王志強(qiáng)[62]等根據(jù)“絡(luò)病學(xué)說(shuō)”理論，應(yīng)用五蟲(chóng)通絡(luò)膠囊(地龍、全蝎、蜈蚣、水蛭、僵蠶、赤芍、白芍、炙甘草)治療消渴病痹證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)五蟲(chóng)通絡(luò)膠囊治療效果優(yōu)于單用甲鈷胺治療，并可以顯著改善DPN患者涼、麻、痛、痿癥狀，改善運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，療效顯著。

此外，部分醫(yī)者已經(jīng)總結(jié)出蟲(chóng)類(lèi)藥治療DPN的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，如湯宗明在辨治涼、痛型DPN患者時(shí)，常以當(dāng)歸四逆湯合蜈蚣、全蝎、烏梢蛇三蟲(chóng)為基礎(chǔ)方，隨之據(jù)此隨癥加減，常收良效[63]；吳深濤[64]則認(rèn)為，糖尿病痛性神經(jīng)病變久治不愈為頑痹證，臨床善用地龍、全蝎、蜈蚣等搜剔經(jīng)絡(luò)之品，治療效果顯著。陸施婷[65]等在探討丁學(xué)屏治療DPN的臨證經(jīng)驗(yàn)及用藥規(guī)律中，發(fā)現(xiàn)其善用蟲(chóng)類(lèi)藥治療DPN，主以“內(nèi)風(fēng)入絡(luò)”為DPN的根本病機(jī)，治以“息風(fēng)通絡(luò)”為法，方藥中出現(xiàn)頻率最高的蟲(chóng)類(lèi)藥為全蝎、僵蠶、蟬蛻，而“全蝎、僵蠶”的組合是最常用的蟲(chóng)類(lèi)藥物組合。

2.5 糖尿病足

糖尿病足是因糖尿病所致的下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)病變和/或血管病變導(dǎo)致的足部皮膚潰瘍、深層組織破壞甚至壞死，同時(shí)伴或不伴感染的一種慢性并發(fā)癥。臨床上常以神經(jīng)病變、下肢缺血為主要表現(xiàn)，屬于中醫(yī)學(xué)“脫疽”“筋疽”范疇[66，67]。當(dāng)前，蟲(chóng)類(lèi)藥的外治法在DF中收獲了不錯(cuò)的療效。如牛武國(guó)[68]等發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)類(lèi)中藥溻漬(全蝎、蜈蚣、冰片)結(jié)合生肌玉紅膏涂藥可以明顯縮短健康肉芽首次出現(xiàn)和潰瘍面愈合的時(shí)間，總有效率為90%；于興兵[69]等發(fā)現(xiàn)，地龍?zhí)崛∫郝?lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在改善糖尿病足患者潰瘍面積、減少膿性分泌物、降低創(chuàng)面肉芽組織增生、加速創(chuàng)面愈合等方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。馬瑩瑩[70]等觀察全蝎軟膏對(duì)濕熱毒盛型糖尿病足創(chuàng)面的臨床療效，發(fā)現(xiàn)患者的潰瘍面積、創(chuàng)面積分和炎癥指標(biāo)等方面改善明顯，進(jìn)而證明全蝎軟膏結(jié)合基礎(chǔ)治療DF的效果更為理想，促使DF的疼痛、潰瘍等癥狀改善明顯。此外，臨床上闕華發(fā)常用脈血康及蝎蜈膠囊治療糖尿病性壞疽，取水蛭、全蝎、蜈蚣等蟲(chóng)類(lèi)藥物破血逐瘀通經(jīng)絡(luò)之功，內(nèi)藥外用，以達(dá)祛瘀化腐、活血生肌的作用，進(jìn)而加快創(chuàng)面腐脫新生，效果明顯[71]；羅陸一認(rèn)為糖尿病任何證型都兼有瘀血阻絡(luò)，故以活血化瘀法為主，多用水蛭、地龍、蜈蚣等以達(dá)搜風(fēng)剔絡(luò)、逐瘀破血的功效，臨床多以此法治療糖尿病足[72]。

2.6 糖尿病合并其他并發(fā)癥

陳立新[73]等發(fā)現(xiàn)，復(fù)方芎蝎膠囊(川芎、全蝎、水蛭、炒僵蠶、蜈蚣、地龍等)在改善糖尿病合并慢性腦供血不足患者臨床癥狀的同時(shí)，還能降低全血黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平。杜瑞斌[74]應(yīng)用疏血通注射液結(jié)合羥苯磺酸鈣膠囊治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的總有效率達(dá)92.5%，可以明顯降低各時(shí)間段血糖值并提高視力。徐梅[75]研究發(fā)現(xiàn)，全蝎軟膏能夠顯著改善糖尿病并發(fā)皮下硬結(jié)患者的皮下硬結(jié)紅腫、疼痛等癥狀。仝小林在治療糖尿病性勃起功能障礙方面，以改善血液運(yùn)行、調(diào)節(jié)局部血管神經(jīng)的功能狀態(tài)為關(guān)鍵，臨床常用蟲(chóng)類(lèi)藥為蜈蚣粉，常用劑量為1.5～3 g，主要取蜈蚣力猛性燥、善走竄通絡(luò)、通經(jīng)逐邪的作用，療效顯著[76]。劉小勇[77]等發(fā)現(xiàn)，五蟲(chóng)溶栓通脈丸(全蝎、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)、地龍、水蛭、丹參、川芎、赤芍、炙甘草)聯(lián)合穴位注射治療糖尿病下肢血管病變，可以改善下肢麻木、疼痛等癥狀，降低血液流變學(xué)指標(biāo)，提高血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提示本藥可以明顯改善血液的高凝狀態(tài)，擴(kuò)張下肢病變血管的內(nèi)經(jīng)，增加下肢的血液供應(yīng)，進(jìn)而改善微循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)血管新生。

3 討論

蟲(chóng)類(lèi)藥在治療腫瘤疾病[78]、風(fēng)濕病[79]、骨病[80]、心腦血管[81]等疾病中應(yīng)用較為廣泛，療效頗為顯著。筆者重點(diǎn)檢索總結(jié)了蟲(chóng)類(lèi)藥治療糖尿病及并發(fā)癥的藥理作用及臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的常用蟲(chóng)類(lèi)藥以地龍、水蛭、土鱉蟲(chóng)、全蝎、蜈蚣、僵蠶為主，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗氧化應(yīng)激、調(diào)控炎性因子、調(diào)節(jié)凝血及纖溶系統(tǒng)平衡為主的藥理作用。其中，蚓激酶和水蛭素可以通過(guò)調(diào)控炎性因子的表達(dá)，改善DN的病變；水蛭素還可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激，調(diào)控炎性因子的作用，減少HG誘導(dǎo)下神經(jīng)細(xì)胞的損傷；土鱉蟲(chóng)在調(diào)節(jié)糖尿病患者血脂方面有一定作用，其提取物活性肽組分F2、活性肽DP17在糖尿病中的作用機(jī)制需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。蝎毒活性多肽在治療糖尿病潰瘍方面有潛在價(jià)值。僵蠶中提取的黃酮類(lèi)化合物，即槲皮素、山萘酚是2種降糖效果較好的成分，尤其槲皮素的降糖效果堪比二甲雙胍；水蛭、地龍的抗血栓作用較好，但二者治療糖尿病的具體有效成分尚需實(shí)驗(yàn)確認(rèn)。此外，蜈蚣具有改善血管內(nèi)皮功能損傷、調(diào)控炎性因子的作用，臨床應(yīng)用也較為廣泛，但其有效成分及在糖尿病中的具體作用機(jī)制有待繼續(xù)加強(qiáng)探索。

常用蟲(chóng)類(lèi)藥在糖尿病及其并發(fā)癥的臨床治療中，少部分以單味中藥的有效提取成分為主，如地龍的提取物(蚓激酶、纖溶酶)在改善糖尿病患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)及調(diào)節(jié)血脂方面療效顯著；多數(shù)是以各醫(yī)者的經(jīng)驗(yàn)方或中藥復(fù)方應(yīng)用為主，即多種蟲(chóng)類(lèi)藥物組成，其中在配伍規(guī)律方面，筆者發(fā)現(xiàn)水蛭多與地龍配伍，如疏血通注射液在糖尿病并發(fā)癥的治療之中應(yīng)用較多，臨床療效明確；全蝎多與蜈蚣配伍，如全蝎軟膏、參蝎止痛膠囊以及各醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)方，二者配伍在DPN及DF中應(yīng)用較廣，其中全蝎膏在治療DF潰瘍方面療效顯著。此外，在蟲(chóng)類(lèi)藥的其他復(fù)方中，蟲(chóng)類(lèi)藥多與丹參、川芎和赤芍等活血藥以及行氣藥搭配應(yīng)用，共同發(fā)揮其行氣通絡(luò)、活血化瘀的作用，反映出糖尿病及并發(fā)癥以瘀血理論為基礎(chǔ)的病因病機(jī)。

目前，雖然蟲(chóng)類(lèi)藥治療糖尿病及并發(fā)癥的臨床療效顯著，但存在多味蟲(chóng)類(lèi)藥配伍的有效機(jī)制還不甚明確，以及個(gè)別單味蟲(chóng)類(lèi)藥治療糖尿病的具體有效成分及藥理作用還未被實(shí)驗(yàn)證實(shí)等問(wèn)題。因此，在今后的研究中，需要繼續(xù)探索蟲(chóng)類(lèi)藥治療糖尿病的具體機(jī)制及明確具體藥效成分，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)蟲(chóng)類(lèi)藥的資源，以便更好地發(fā)揮蟲(chóng)類(lèi)藥的臨床療效，進(jìn)而為蟲(chóng)類(lèi)藥在糖尿病及其并發(fā)癥的臨床治療中提供有效的治療思路。