朱慶博，鄒科，劉江波

(河南省南陽市中心醫(yī)院a.心血管內(nèi)科，b.婦科，河南南陽 473000)

左心室射血分?jǐn)?shù)保留型心衰(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFpEF)占心力衰竭的40%～71%，多表現(xiàn)為患者左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)正常而具心衰臨床癥狀，好發(fā)于老年人群，以女性居多[1-2]。由于現(xiàn)階段臨床對HFpEF的治療干預(yù)未能取得滿意效果，故HFpEF受到了諸多學(xué)者的關(guān)注和研究，其治療方法在不斷探索中。托伐普坦為新型利尿劑，具有快速利尿、拮抗血管加壓素、促進(jìn)自由水清除、減輕心臟容量負(fù)荷等優(yōu)勢[3]，有研究顯示[4]心衰病人應(yīng)用常規(guī)利尿劑后依舊存留有液體潴留時，加用托伐普坦有助于患者尿量增加及充血體征減輕。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)為內(nèi)源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)蛋白分子的合成類似物，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張血管及阻抑交感神經(jīng)等功能效應(yīng)，在心衰中具有良好療效[5-6]。但托伐普坦聯(lián)合rhBNP應(yīng)用于HFpEF的相關(guān)研究較少，本研究通過觀察HFpEF患者采用托伐普坦聯(lián)合rhBNP治療干預(yù)后，包括E/A比值在內(nèi)的心臟彩超左心室功能指標(biāo)的變化，以及外周血中炎癥因子的水平變化，以評估其臨床療效，希望為臨床治療HFpEF提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(ZL-20180923212)，收集2019年6月—2021年6月我院收治的134例HFpEF患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分成觀察組與對照組，各67例，兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；無惡性腫瘤或血液病、精神疾病、自身免疫性疾?。荒挲g60～83歲；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；近期患者接受過干擾指標(biāo)測定的藥物；病歷資料完整；患者和家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝臟或腎臟功能異常；對于本次研究藥物過敏；認(rèn)知功能障礙，無法正常地溝通交流；LEVF低于50%；高鈉血癥(血鈉水平大于145 mmol/L)；合并先天性心臟病、肥厚型心肌病、瓣膜病、心包疾病及風(fēng)濕性心臟病等心臟疾??；伴有血容量不足、心源性休克或活動性感染；有未控制的甲亢或甲減；中途退出本次研究者。

1.2 治療方法兩組均予強心、血管擴(kuò)張及利尿等常規(guī)治療。對照組予托伐普坦片(購自浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格15 mg/片)口服治療，15 mg/次，1次/d，共5 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予rhBNP(購自天津新鄭股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41023719，規(guī)格0.5 mg/支)治療，先以1.5 μg/kg靜脈注射負(fù)荷量，再以0.0075～0.01 μg/(kg·min)維持泵入72 h。治療過程中嚴(yán)密觀察所有患者生命體征，若有異狀則及時調(diào)整泵注劑量。

1.3 療效評定顯效：外周血內(nèi)NT-proBNP含量≤1800 ng/L，心功能減低至Ⅱ級，心率正常且呼吸困難、胸痛及水腫等臨床癥狀消失；有效：外周血內(nèi)NT-proBNP含量>1800 ng/L，心功能減低至Ⅲ級，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效：外周血內(nèi)NT-proBNP含量>1800 ng/L，臨床癥狀及心功能無顯著性改善或加重?？傆行?1-無效率[8]。

1.4 觀察指標(biāo)①記錄兩組患者的住院時間、臥床時間；②記錄兩組不良反應(yīng)，包括口干、室上性心動過速、惡心嘔吐及一過性低血壓等；③比較兩組治療前后心臟彩超左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd)、舒張早期與末期二尖瓣血流峰值速度比值(E/A)、舒張末期左室后壁厚度(left ventricular posterior wall depth，IVPWTd)：治療前和治療后3 d，采用超聲心動圖儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)檢測患者E/A比值、IVPWTd、LVEDd；④比較兩組治療前后血清N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白 (hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平：治療前和治療后3 d，抽取外周靜脈血5 mL，以3000 r/min為離心轉(zhuǎn)速，20 cm為離心半徑，離心10 min，操作結(jié)束后取血清，用熒光免疫層析法[9]、Selectra E全自動生化分析儀(上海玉研科學(xué)儀器有限公司)測定NT-proBNP和hs-CRP水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、高脂血癥史、高血壓史、糖尿病史、β受體阻滯劑應(yīng)用情況、ARB或ACEI應(yīng)用情況、NYHA心功能分級、利尿劑應(yīng)用情況、醛固酮應(yīng)用情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率為94.03%，顯著高于對照組的82.09%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3 兩組住院時間和臥床時間比較觀察組患者住院時間為(9.77±2.27) d，顯著低于對照組的(12.58±3.23) d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.826，P<0.001)，觀察組患者臥床時間為(13.11±3.06) d，顯著低于對照組的(15.42±4.25) d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.610，P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組患者住院時間和臥床時間比較

2.4 兩組心臟彩超E/A比值、LVEDd和IVPWTd的比較治療前，兩組心臟彩超E/A比值、LVEDd和IVPWTd差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEDd和IVPWTd較治療前顯著減少(P<0.05)，E/A比值較治療前顯著增高(P<0.05)，且觀察組LVEDd和IVPWTd低于對照組(P<0.05)，E/A比值高于對照組(P<0.05)。見圖2。

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.5 兩組血清NT-proBNP和hs-CRP水平比較治療前，兩組血清NT-proBNP和hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NT-proBNP和hs-CRP水平較治療前顯著下調(diào)(P<0.05)，觀察組血清NT-proBNP和hs-CRP水平低于對照組(P<0.05)。見圖3。

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(n,%)

3 討 論

托伐普坦為一種非肽類拮抗劑，具有拮抗血管加壓素的效應(yīng)，可使腎臟對水的重吸收減少，促進(jìn)多余的水從人體腎臟排出，減小機(jī)體心臟容量負(fù)荷，且在排水的同時不會增加體內(nèi)鈉離子排泄，對血中電解質(zhì)沒有太大影響[10-11]。既往研究顯示[12]，托伐普坦可有效改善心衰病人水潴留及充血癥狀，所發(fā)揮效果優(yōu)于卡培立肽，可改善病人預(yù)后情況，預(yù)防急性腎損傷進(jìn)展，減少心力衰竭伴低鈉血癥病人的心血管病死率。另有研究顯示[13]，托伐普坦應(yīng)用于高齡心衰患者可增強其心功能，下調(diào)β-內(nèi)啡肽及內(nèi)皮素等神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)水平。rhBNP與BNP有著一致的氨基酸序列，生物功能和空間結(jié)構(gòu)也相同，該物質(zhì)經(jīng)基因重組技術(shù)而成，可減少循環(huán)血容量，舒張機(jī)體平滑肌，擴(kuò)張體內(nèi)動靜脈，減低心室前負(fù)荷，提高機(jī)體腎小球濾過率，具有明顯的利尿作用，在治療急性心衰中的效應(yīng)明顯。既往Meta分析提示[14]，rhBNP能夠改善心衰患者急性期癥狀及血流動力學(xué)狀況，安全性良好。

本研究顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組，且住院時間和臥床時間顯著低于對照組，提示托伐普坦聯(lián)合rhBNP治療HFpEF患者的療效較好，可縮短患者的住院時間，促進(jìn)其預(yù)后恢復(fù)。有研究提到[15-16]，HFpEF充盈受損所致的舒張功能異常通常無法單獨地存在，伴隨疾病病情進(jìn)展，患者心臟縱向應(yīng)變可受到牽連，從而受到損害，因此患者左室縱向收縮功能障礙亦普遍存在。E/A小于1為機(jī)體左室舒張功能受損的常見心臟彩超征象之一，將其與心室壁結(jié)構(gòu)指標(biāo)相結(jié)合能評估機(jī)體左心室功能[17]。本研究中，對照組和觀察組患者治療后E/A比值得到明顯地改善，LVEDd、IVPWTd亦得到顯著改善，且觀察組改善效果更好，提示托伐普坦聯(lián)合rhBNP能夠有效優(yōu)化HFpEF患者左室舒張、收縮功能。NT-proBNP為慢性心衰診斷的重要客觀標(biāo)志物，其水平測定能夠反映機(jī)體左室收縮功能障礙；hs-CRP為一種急性時相反應(yīng)蛋白，其含量濃度與心衰患者心肌損害程度及預(yù)后有密切關(guān)系；心衰發(fā)生時，NT-proBNP、hs-CRP在患者外周血內(nèi)均呈高水平狀態(tài)，與心衰病情、療效及預(yù)后關(guān)系密切[18]。本研究還顯示，治療后兩組NT-proBNP、hs-CRP較治療前顯著減少，觀察組NT-proBNP、hs-CRP低于對照組，提示托伐普坦聯(lián)合rhBNP治療左心室射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者除了能夠改善其左心室功能，還能減輕炎癥反應(yīng)。此外，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低，且組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示托伐普坦聯(lián)合rhBNP應(yīng)用于HFpEF患者的安全性較好，可靠度高。

綜上所述，托伐普坦聯(lián)合rhBNP治療左心室射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者的療效較好，可上調(diào)心臟彩超E/A比值，改善患者左心室功能，減輕炎癥反應(yīng)，縮短住院時間，不良反應(yīng)較少，但其作用機(jī)理有待進(jìn)一步探討。