陳 鑫 郭佳穎 修火琴 陳心銘 劉 芳

（福建中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，福建 福州，350122）

輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）是介于正常衰老導(dǎo)致的認(rèn)知功能衰退和癡呆之間的病理狀態(tài)[1]。從全球來(lái)看，MCI 發(fā)病率總體為5.9%，而我國(guó)MCI 發(fā)病率達(dá)14.71%[2]。MCI 不僅會(huì)導(dǎo)致記憶障礙、流體智力下降、精神及行為異常、日常生活能力急速減退等，且有20%～40%的概率轉(zhuǎn)化為癡呆，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此，對(duì)MCI 進(jìn)行早期有效干預(yù)，對(duì)于延緩病程、提高患者生活質(zhì)量、降低癡呆轉(zhuǎn)化率以及緩解家庭和社會(huì)壓力具有重要意義[4]。目前，臨床治療MCI 采用的是與老年癡呆基本相同的治療策略，但尚無(wú)任何一種治療手段被證明能夠有效預(yù)防或延緩MCI 進(jìn)展成癡呆[5]。艾灸作為一種中醫(yī)治療方法，具有安全、價(jià)廉、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。近年來(lái)，研究比較艾灸與藥物治療對(duì)MCI 療效的文獻(xiàn)日益增加，但尚未見(jiàn)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。故本研究通過(guò)對(duì)艾灸與藥物治療輕度認(rèn)知功能障礙療效的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析，以期為艾灸治療MCI 的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等4 個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)，PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase、OVID 等5 個(gè)外文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2021年10月7日。中文檢索詞：灸治/艾灸/灸療法，輕度認(rèn)知障礙/輕度認(rèn)知功能障礙/認(rèn)知異常等。英文檢索詞：moxibustion/moxa*/acupoint，mild cognitive impairment/cognitive impairment/MCI/CI 等。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)采用不同的檢索策略，主題詞與自由詞結(jié)合檢索，盡可能查全文獻(xiàn)。

以中國(guó)知網(wǎng)為例的檢索策略如下：（SU= 艾灸+艾灸法+艾灸療法+灸治+灸療+灸療法+灸+灸法+隔姜灸+隔蒜灸+隔鹽灸+隔附子餅灸+隔藥灸+艾條灸+艾炷灸+灸器灸+艾卷灸+熏灸+溫針灸+溫和灸+回旋灸+雀啄灸+癜痕灸+無(wú)瘢痕灸+熱敏灸） and （SU= 輕度認(rèn)知障礙+輕度認(rèn)知功能障礙+MCI+'mild cognitive impairment'+認(rèn)知+認(rèn)知障礙+認(rèn)知功能+認(rèn)知缺陷+認(rèn)知異常+CI+'cognitive impairment'）

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型：所有涉及艾灸與藥物治療MCI療效比較的RCTs，僅限中、英文；②研究對(duì)象：MCI 患者，其MCI 類型、年齡、性別、病程以及發(fā)病原因等不限；③干預(yù)措施：對(duì)照組和試驗(yàn)組分別采用藥物治療和艾灸治療。對(duì)艾灸或藥物治療的方式、劑量、頻次、干預(yù)時(shí)間、取穴等不加區(qū)別。對(duì)于多組比較的研究，僅分析與本研究相符的組別；④結(jié)局指標(biāo)：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、血管性癡呆辨證量表（SDSVD）、總有效率等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)類型為經(jīng)驗(yàn)報(bào)告、個(gè)案報(bào)告、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；③無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；④試驗(yàn)組與對(duì)照組干預(yù)方法非僅艾灸對(duì)比藥物。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件（簡(jiǎn)稱NE），先去重后再通過(guò)閱讀題目和摘要初篩，最后由兩名研究人員分別獨(dú)立閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩并對(duì)結(jié)果交叉核對(duì)。若出現(xiàn)分歧則與第三方研究人員討論解決。資料提取內(nèi)容包含題目、發(fā)表年限、作者信息、診斷、干預(yù)人數(shù)、治療方案、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)及隨訪等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.1.0 版本對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)質(zhì)量分別由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，出現(xiàn)分歧時(shí)請(qǐng)第三方研究人員共同討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別以均數(shù)差（MD）和比值比（OR）整合效應(yīng)量，各效應(yīng)量均提供95%置信區(qū)間（CI），P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2值評(píng)價(jià)各研究間的異質(zhì)性，P≥0.10，I2≤50%時(shí)各研究間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型分析；反之異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并應(yīng)對(duì)研究結(jié)果謹(jǐn)慎解釋。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)無(wú)法合并或各研究間異質(zhì)性過(guò)高時(shí)應(yīng)采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

初步檢索獲取中、英文文獻(xiàn)共4 668 篇，經(jīng)NE 去重后剩余3 313 篇，初篩后剩余34 篇，進(jìn)一步閱讀全文，無(wú)法獲取全文2 篇，文章數(shù)據(jù)重復(fù)5 篇，研究對(duì)象不符合MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)6篇，試驗(yàn)組干預(yù)措施含其他治療9 篇，對(duì)照組為非藥物治療2篇，最終納入文獻(xiàn)10 篇。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)情況

2.2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

最終納入10 篇文獻(xiàn)[6-15]，其中9 篇中文，1 篇英文，共涉及821 例MCI 患者。其中試驗(yàn)組424 例，對(duì)照組397 例，包括MCI、遺忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）、卒中后輕度認(rèn)知障礙（PSMCI）、阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙（MCI-AD）及血管性輕度認(rèn)知障礙（vMCI）患者。各研究中受試者平均年齡均為60 歲以上，治療組干預(yù)方案為艾灸，頻次為隔日一次或6 次/周，對(duì)照組干預(yù)方案均為口服抗AD 的藥物，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑及益智藥等，如鹽酸多奈哌齊片、奧拉西坦膠囊及尼莫地平片，干預(yù)時(shí)長(zhǎng)從3～10 周不等，結(jié)局指標(biāo)包括認(rèn)知功能量表及認(rèn)知相關(guān)血清指標(biāo)、中醫(yī)證候指標(biāo)及總有效率等。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

納入文獻(xiàn)中，1 篇[7]未提及隨機(jī)分配方法評(píng)為不清楚，其余采用了隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行隨機(jī)分組評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；5 篇[10，12-15]采用分配隱藏評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均未報(bào)道則評(píng)為不清楚；盲法方面，所有文獻(xiàn)均未報(bào)道對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法評(píng)為不清楚；4 篇[10，13-15]采用了評(píng)價(jià)者盲法評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均未報(bào)道評(píng)為不清楚；所有文獻(xiàn)均完整報(bào)告其結(jié)果數(shù)據(jù)且未見(jiàn)其他偏倚均評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)中有3 篇[6，9，11]研究結(jié)果以圖表形式表達(dá)而未標(biāo)明具體數(shù)值，無(wú)法進(jìn)行合并及Meta 分析。故最終共7 篇[7，8，10，12-15]文獻(xiàn)進(jìn)入Meta 分析。

2.3.1 認(rèn)知功能

對(duì)4 篇[10，12，13，15]涉及290 例MCI 患者，采用MoCA 評(píng)分比較艾灸與藥物治療MCI 患者認(rèn)知功能療效的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析顯示：干預(yù)后MoCA 評(píng)分[MD=0.62，95%CI （0.21，1.03），P=0.003]，P＜0.05。見(jiàn)圖3。對(duì)6 篇[7，10，12-15]涉及422 例MCI 患者，采用MMSE 評(píng)估療效的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析顯示：干預(yù)后MMSE 評(píng)分[MD=0.69，95%CI （0.35，1.04），P＜0.0001]。見(jiàn)圖4。兩個(gè)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明艾灸較藥物治療對(duì)改善MCI 患者的認(rèn)知功能效果更佳。

圖3 艾灸與藥物治療MCI 患者的MoCA 評(píng)分

圖4 艾灸與藥物治療MCI 患者的MMSE 評(píng)分

2.3.2 血管性癡呆中醫(yī)證候

對(duì)2 篇[7，15]涉及120 例MCI 患者，采用SDSVD 積分比較艾灸與藥物治療對(duì)MCI 患者中醫(yī)證候影響的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析顯示：干預(yù)后SDSVD 積分[MD=-1.81，95%CI（-2.47，-1.14），P＜0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖5。表明艾灸較藥物治療對(duì)減輕MCI 患者的血管性癡呆中醫(yī)癥候效果更佳。

圖5 艾灸與藥物治療MCI 患者的SDSVD 積分

2.3.3 總有效率

對(duì)3 篇[7，12，15]涉及126 例MCI 患者，采用總有效率對(duì)艾灸與藥物治療MCI 的臨床療效進(jìn)行比較的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析顯示：總有效率[OR=2.84，95%CI （1.38，5.87），P=0.005]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖6。表明艾灸治療MCI的總有效率優(yōu)于藥物治療。

圖6 艾灸與藥物治療MCI 患者的總有效率

2.3.4 安全性評(píng)價(jià)

對(duì)5 篇[6，9，10，13，14]涉及526 例MCI 患者采用4 級(jí)分級(jí)法安全性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，不良反應(yīng)發(fā)生情況[OR=0.76，95%CI （0.36，1.59），P=0.46]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)圖7。表明艾灸和口服藥物在MCI 治療中的安全性均良好。

圖7 艾灸與藥物治療MCI 患者的安全性

2.3.5 描述性分析

納入的文獻(xiàn)中，3 篇[6，9，11]研究結(jié)果以圖表形式表達(dá)而未標(biāo)明具體數(shù)值，其中1 篇[6]采用MoCA 評(píng)分和血清Aβ1-42、Tau、P-tau 蛋白水平和1 篇[9]采用CMS 中無(wú)意義圖形再認(rèn)量表結(jié)果表明艾灸與藥物治療MCI 療效相當(dāng)外，其他指標(biāo)均表明艾灸比藥物治療MCI 的療效更佳。1 篇[7]采用HDS 和AD7C-NTP，1 篇[8]采用ANT 和ADL，1 篇[12]采用SDSD 和血清及尿液8-iso-PGF2α，1 篇[13]采用P300 潛伏期，1 篇[15]采用左側(cè)海馬MRS 和血清Aβ 進(jìn)行評(píng)價(jià)，以上研究結(jié)果均表明艾灸治療MCI 患者較藥物治療能更好地改善其認(rèn)知功能，效果更佳，且MCI 患者血清及尿液8-iso-PGF2α、血清Aβ水平和左側(cè)海馬MRS 指標(biāo)結(jié)果表明艾灸較藥物治療能更好提高機(jī)體抗氧化能力，降低MCI 患者的Aβ，改善腦內(nèi)代謝，從而促進(jìn)腦神經(jīng)元修復(fù)。1 篇[14]采用CMS 中無(wú)意義圖形再認(rèn)量表和CDT，1 篇[10]采用血清Aβ1-42、Tau、P-tau 蛋白水平，結(jié)果均表明艾灸與藥物改善其認(rèn)知功能效果相當(dāng)。

安全性方面，1 篇[12]文獻(xiàn)報(bào)告艾灸組1 例因原患皮膚病癥狀加重退出，其余患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，說(shuō)明艾灸治療MCI的安全性優(yōu)于藥物治療。

3 討論

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，艾灸對(duì)比藥物在改善MCI患者M(jìn)oCA、MMSE、SDSVD 評(píng)分及總有效率上更具優(yōu)勢(shì)，可見(jiàn)艾灸在改善MCI 患者認(rèn)知功能，減輕患者中醫(yī)證候，臨床療效等方面優(yōu)于藥物治療，且艾灸和藥物治療一樣，在MCI患者的臨床應(yīng)用中具有良好的依從性和安全性。

中醫(yī)學(xué)中MCI 沒(méi)有明確對(duì)應(yīng)的病名，多屬“健忘”“呆病”的范疇，其病位在腦，與心、脾、腎密切相關(guān)，以腎精虧虛為本，痰、瘀為標(biāo)，病機(jī)多為臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致腦絡(luò)瘀阻，髓海失養(yǎng)[16]。艾灸可通過(guò)其溫?zé)嵝?yīng)、藥化效應(yīng)及綜合效應(yīng)，刺激特定腧穴及經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，達(dá)到疏經(jīng)通絡(luò)、滋腎生髓、化痰祛瘀、補(bǔ)虛培本的作用[17]。納入研究中，MCI 的艾灸治療取穴主要為督脈的百會(huì)穴、任脈的神闕穴及足少陰腎經(jīng)的涌泉穴，其中百會(huì)深處即腦髓所在，主宰神志功能，是臟腑氣血匯聚之穴，灸之有通調(diào)全身經(jīng)脈氣血、補(bǔ)腦增智、調(diào)節(jié)心、腦、腎的功效；神闕在臍，聯(lián)絡(luò)心、脾胃以及肝腎，灸之有“臍通百脈”、溫補(bǔ)脾腎、醒腦開竅的功效；涌泉為足少陰腎經(jīng)經(jīng)氣初出之處，灸之可補(bǔ)腎之元?dú)?、益腎填髓，腎精充盈則髓海得養(yǎng)[13]，通過(guò)艾灸這些穴位，可充分發(fā)揮艾灸填精益髓、化痰祛瘀、益髓健腦的作用，從而有效促進(jìn)MCI 患者認(rèn)知功能的康復(fù)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中尚未明確MCI 的發(fā)病機(jī)制，可能與膽堿酯酶系統(tǒng)、Aβ、tau 蛋白等異常引起的炎性反應(yīng)、鈣超載、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡有關(guān)[18]。目前臨床對(duì)MCI 的治療標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，主要參照AD 的治療方式。本研究納入文獻(xiàn)中藥物治療組采用的抗AD 藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑及益智藥，而艾灸治療MCI 的臨床療效更優(yōu)，且依從性和安全性與口服藥物治療一樣。有研究表明艾絨燃燒時(shí)產(chǎn)生的光譜輻射能促進(jìn)人體產(chǎn)生大量的腺嘌呤核苷三磷酸，為病態(tài)的細(xì)胞提供動(dòng)能，延緩細(xì)胞衰老；低濃度艾煙可通過(guò)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的良性效應(yīng)達(dá)到抗氧化損傷的作用，進(jìn)而改善MCI 患者的認(rèn)知功能[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，艾灸可明顯降低MCI 模型大鼠腦內(nèi)酸性蛋白酶-1，阻止Aβ 的生成、沉積及其過(guò)度表達(dá)引發(fā)的炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)效應(yīng)，從而改善大鼠認(rèn)知功能[20]?？傊膶?duì)于認(rèn)知功能的改善是通過(guò)對(duì)機(jī)體多個(gè)不同途徑同時(shí)作用實(shí)現(xiàn)的，這可能是艾灸對(duì)MCI 患者療效優(yōu)于藥物治療的一種解釋。

本研究尚存在一定局限性：①納入的文獻(xiàn)關(guān)于MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，且所采用的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)繁多；②艾灸的用穴、干預(yù)頻率和治療周期尚不統(tǒng)一，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；③本研究Meta 分析的指標(biāo)多為主觀指標(biāo)，客觀指標(biāo)相對(duì)較少且不統(tǒng)一無(wú)法合并，可能影響結(jié)果。因此，在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步制訂統(tǒng)一的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步探究艾灸的最佳干預(yù)方案，通過(guò)更多高質(zhì)量、大樣本的RCTs 進(jìn)一步比較艾灸與藥物治療MCI 的療效。