任曉悅 顏建周 丁瑞琳 邵 蓉

中國藥科大學(xué)國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心 江蘇南京 211198

仿制藥是指與原研藥質(zhì)量和療效一致的藥品,與原研藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。仿制藥替代是指在保證仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致的情況下,通過研發(fā)注冊(cè)、上市準(zhǔn)入、臨床使用以及上市后監(jiān)測等環(huán)節(jié)各項(xiàng)措施的共同作用[1],實(shí)現(xiàn)以價(jià)格較低的仿制藥替代價(jià)格較高的原研藥進(jìn)行臨床使用[2]。仿制藥替代具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。首先,仿制藥替代不僅可以降低患者個(gè)人用藥費(fèi)用,其普遍使用還能節(jié)省高額醫(yī)保資金,減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān),提高藥品可及性[3];其次,為保證仿制藥具有可替代性,仿制藥行業(yè)市場準(zhǔn)入將更為嚴(yán)格,有助于提升仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平,同時(shí)仿制藥市場競爭更加充分,這也會(huì)使制藥企業(yè)意識(shí)到依靠低技術(shù)壁壘的仿制藥無法滿足其獲利和發(fā)展的需求,高難度仿制藥和新藥研發(fā)才是長久發(fā)展的關(guān)鍵,從而更快地進(jìn)入轉(zhuǎn)型升級(jí)階段,促進(jìn)制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展[4]。

由于歷史、觀念及技術(shù)等因素,中國早期并未對(duì)仿制藥實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致仿制藥缺乏競爭力,患者對(duì)仿制藥認(rèn)可度較低,原研藥即使專利到期依然能夠保持較高的價(jià)格。[5]為促進(jìn)仿制藥替代、降低患者的用藥負(fù)擔(dān),我國于2016年開始推行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià),旨在全面提高仿制藥質(zhì)量和市場競爭力;在仿制藥提質(zhì)增效的基礎(chǔ)上,加快推動(dòng)終端使用,惠及大眾[6],在采購、臨床使用及醫(yī)保支付等環(huán)節(jié)采取了藥品集中帶量采購(以下簡稱“集采”)、規(guī)范醫(yī)生處方行為、政策宣傳教育、優(yōu)先納入醫(yī)保目錄、完善醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)等一系列措施,降低仿制藥價(jià)格、提高藥品可及性,使得仿制藥替代率明顯升高,客觀上促進(jìn)了仿制藥替代使用[7]。然而在實(shí)踐過程中,仿制藥替代使用暴露出諸如醫(yī)生處方權(quán)受限、缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)支撐、患者用藥選擇變少等問題,部分地區(qū)還出現(xiàn)患者自費(fèi)二次換購原研藥等情況,其根本原因是藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策尚不完善,忽略了醫(yī)患偏好和換藥帶來的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致醫(yī)患雙方滿意度下降,甚至主動(dòng)采取規(guī)避措施,削弱了政策執(zhí)行效果。

仿制藥替代是各國為降低醫(yī)療費(fèi)用普遍采用的策略,如美國、英國早在20世紀(jì)七八十年代就開始探索仿制藥替代相關(guān)舉措以控制醫(yī)療成本。[8]在此過程中,也曾面臨著醫(yī)患接受度低、仿制藥替代過程缺乏科學(xué)合理性、仿制藥替代缺乏真實(shí)世界研究證據(jù)等問題,并在實(shí)踐中逐步探索解決方法,完善了仿制藥替代促進(jìn)政策。本文通過探究域外典型國家在藥品使用環(huán)節(jié)的仿制藥替代促進(jìn)政策,分析借鑒國外經(jīng)驗(yàn),結(jié)合我國仿制藥替代使用中存在的問題,為完善我國藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策提出建議。

1 典型國家仿制藥替代促進(jìn)政策的經(jīng)驗(yàn)介紹

為促進(jìn)仿制藥替代使用,域外國家經(jīng)過不斷探索形成了“接受仿制藥—科學(xué)合理替代—持續(xù)反饋與改進(jìn)”的思路:首先,通過仿制藥信息宣傳教育、征求醫(yī)患主體意見提高公眾對(duì)仿制藥的認(rèn)知度和接受度;其次,基于風(fēng)險(xiǎn)分類替代和信息指南指導(dǎo)保障替代過程的科學(xué)合理性;最后,通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究,基于用藥的數(shù)據(jù)反饋持續(xù)改進(jìn)仿制藥替代措施,從而提高醫(yī)患滿意度,促進(jìn)仿制藥安全、合理替代。

1.1 提高醫(yī)患對(duì)仿制藥的認(rèn)知度和接受度

早期一些國家對(duì)仿制藥的質(zhì)量和療效普遍持懷疑態(tài)度[2 ,9],公眾對(duì)仿制藥的不了解、不信任會(huì)影響對(duì)仿制藥的接受度,部分強(qiáng)制性仿制藥替代政策還會(huì)降低公眾滿意度,阻礙仿制藥替代相關(guān)政策的實(shí)施,有研究指出在臨床實(shí)踐中對(duì)仿制藥質(zhì)量的不信任以及難以改變患者的用藥偏好是實(shí)施仿制藥替代的首要挑戰(zhàn)[10],因此,促進(jìn)仿制藥替代首先要提高公眾對(duì)仿制藥的認(rèn)知度和接受度。

1.1.1 加強(qiáng)仿制藥替代宣傳教育

在仿制藥替代過程中,醫(yī)生患者對(duì)仿制藥的不了解、不接受是許多國家都曾面臨的障礙,向公眾提供充分的信息可以幫助其提高對(duì)仿制藥的認(rèn)知,有助于提升公眾接受度和滿意度,為此各國通過多種方式進(jìn)行宣傳教育。例如:美國利用公共傳媒手段向公眾傳達(dá)仿制藥替代信息,通過在其食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FAD)官網(wǎng)上發(fā)布仿制藥替代的咨詢信息,在地鐵、廣場以及藥房等人群聚集處張貼仿制藥相關(guān)的海報(bào),在互聯(lián)網(wǎng)媒體發(fā)布與仿制藥替代安全有效性相關(guān)的視頻廣告等,提高患者對(duì)仿制藥的接受度。[2]日本要求地方政府成立醫(yī)藥學(xué)專家小組,通過舉辦研討會(huì)、分發(fā)小冊(cè)子等方式面對(duì)面宣傳,推動(dòng)仿制藥在基層民眾中的替代使用。[11]

1.1.2 構(gòu)建仿制藥信息供應(yīng)系統(tǒng)

丹麥、日本等國家還為有需要的人提供了通暢的信息獲取渠道。丹麥藥品協(xié)會(huì)通過構(gòu)建“藥品簡介”數(shù)據(jù)庫[12],供醫(yī)生和患者對(duì)相關(guān)藥品進(jìn)行查詢,該數(shù)據(jù)庫還提供具有相同療效的其他藥品的價(jià)格對(duì)比,以便醫(yī)患選擇藥品;同時(shí)還會(huì)定期發(fā)布研究報(bào)告,面向醫(yī)生推薦高質(zhì)量仿制藥。與之類似,日本仿制藥協(xié)會(huì)也建立了一個(gè)仿制藥信息供應(yīng)系統(tǒng),由協(xié)會(huì)、企業(yè)提供仿制藥的信息,供有需要的患者、醫(yī)護(hù)人員等進(jìn)行查詢,快速響應(yīng)醫(yī)患信息需求。

1.1.3 征求多方主體的意見進(jìn)行仿制藥替代

大部分國家認(rèn)為仿制藥替代的決策權(quán)不應(yīng)把握在單方主體手中,要求在進(jìn)行仿制替代時(shí)綜合考慮醫(yī)生、藥劑師和患者/監(jiān)護(hù)人的意愿,如美國、日本及德國等大部分歐洲國家主要通過學(xué)會(huì)倡議及立法保障仿制藥替代過程中相關(guān)主體尤其是醫(yī)生提出意見的權(quán)利,提高公眾對(duì)仿制藥替代促進(jìn)政策的滿意度。例如,考慮到抗癲癇藥多為窄治療指數(shù)藥品,仿制替代存在極大的不確定性,美國針對(duì)該類藥物的臨床替代要求在進(jìn)行仿制藥替代時(shí)需征求主治醫(yī)生的意見,并取得患者或監(jiān)護(hù)人的同意。美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)[13]、美國癲癇學(xué)會(huì)[14]等均提出在替換抗癲癇藥物時(shí),應(yīng)當(dāng)征求主治醫(yī)生的同意;美國部分州通過立法限制抗癲癇藥的仿制藥替代,如夏威夷州、伊利諾伊州、田納西州等均規(guī)定禁止藥師在未征得處方醫(yī)生和患者/法定監(jiān)護(hù)人同意前進(jìn)行抗癲癇藥物的仿制替代。

日本則是通過修改處方樣式為醫(yī)生、藥師提供更多仿制藥使用的選擇機(jī)會(huì)。[11]日本國民健康保險(xiǎn)于2008年修改處方樣式,要求如果醫(yī)生拒絕仿制藥替代則需在空白處簽字并說明理由;如醫(yī)生未拒絕,則由藥劑師確定患者服藥史和仿制藥使用意向并決定仿制藥替代與否。該舉措將仿制藥的選擇權(quán)交給了藥師和患者。

另外,德國也通過法律法規(guī)明確生物仿制藥的替代應(yīng)尊重醫(yī)生和患者的意見。生物藥物的分子大小差異大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、制備工藝要求高、不同批次之間質(zhì)量穩(wěn)定性較低等原因[15]使得仿制藥替代存在較大的不確定性,因此德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會(huì)(Gemeinsame Bundesausschuss,G-BA)在2020年藥品指令(AM-RL)的修訂中于第40a條指出在進(jìn)行生物仿制藥替代時(shí),醫(yī)生應(yīng)告知患者其原因,尊重患者的知情同意權(quán);如果考慮到患者的個(gè)人情況和疾病狀況不適宜變換藥品的,醫(yī)生可以根據(jù)自己的判斷不進(jìn)行變更。[16]

1.2 提高仿制藥替代的科學(xué)合理性

由于患者自身特點(diǎn)及藥品特殊性等差異,部分情況下仿制藥替代存在安全風(fēng)險(xiǎn),例如癲癇、心血管疾病的治療藥物很多屬于窄治療指數(shù)藥品,仿制藥替代產(chǎn)生的劑量或血藥濃度的微小變化都可能引起治療失敗或嚴(yán)重不良反應(yīng),且新上市的仿制藥往往缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn),臨床安全性和有效性證據(jù)不足,無差別的仿制藥替代缺乏科學(xué)性和合理性。因此,英國、德國等國家通過風(fēng)險(xiǎn)管理、替代指南等方式指導(dǎo)仿制藥的科學(xué)合理替代。[17]

1.2.1 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理理念引導(dǎo)仿制藥替代

對(duì)不同用藥風(fēng)險(xiǎn)的藥品采取差異化替代策略是保障仿制藥替代安全性的重要方式。丹麥學(xué)者Saedder E A[18]利用德爾菲法對(duì)臨床上容易因不合理用藥導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層分析,將這些藥物分成低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)三大類(表1),風(fēng)險(xiǎn)越高的藥物對(duì)患者造成傷害的可能性就越大,以此可以提示醫(yī)生和患者注意不同藥物的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

表1 按風(fēng)險(xiǎn)高低進(jìn)行分類的藥品品種

英國、德國等基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念、依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小對(duì)仿制藥替代實(shí)施分類管理。以替代風(fēng)險(xiǎn)較高的抗癲癇藥物為例,英國人用藥品委員會(huì)(Commission on Human Medicines,CHM)根據(jù)治療指數(shù)(有效劑量與毒性劑量之間的比較、溶解度和吸收性)將其分為三類[19],即替代風(fēng)險(xiǎn)高、中等風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)安全的藥品,要求權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益進(jìn)行分類替代,并對(duì)不同類別給予不同的替代建議(圖1),幫助處方醫(yī)師和患者決定是否可以進(jìn)行仿制藥替代,以保障用藥安全。

圖1 抗癲癇藥物風(fēng)險(xiǎn)分類及替代原則

1.2.2 通過信息指南指導(dǎo)仿制藥替代

歐盟國家面對(duì)公眾對(duì)仿制藥的質(zhì)疑與困惑,制定了信息指南用以提供仿制藥的專業(yè)信息,指導(dǎo)仿制藥的替代使用,從而實(shí)現(xiàn)科學(xué)合理替代。歐盟針對(duì)生物仿制藥的替代使用分別為患者和專業(yè)醫(yī)務(wù)人員制定了相關(guān)指南,面向患者的信息指南清楚的解釋了生物藥物及生物仿制藥的概念、生物仿制藥的研發(fā)和批準(zhǔn)、供應(yīng)和安全性信息、使用注意事項(xiàng)及該藥品信息獲取途徑等;面向醫(yī)生和藥劑師的指南則提供生物仿制藥使用的科學(xué)性和監(jiān)管法規(guī)方面的參考信息,包括采取哪些措施保障患者用藥的安全性、如何查詢藥品生物相似性比較研究評(píng)估報(bào)告、生物藥品互換性和可替代性等內(nèi)容。[20]德國G-BA也為生物仿制藥的替代制定了兩套指南,一套為醫(yī)生提供有關(guān)如何轉(zhuǎn)換的詳細(xì)信息,另一套為藥劑師提供直接替代的生物仿制藥的正面清單。[21]

1.3 加強(qiáng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究與反饋

為確保仿制藥替代的安全性和臨床等效性,仿制藥上市后仍需要對(duì)其進(jìn)行真實(shí)世界研究,并基于研究結(jié)果的反饋持續(xù)改進(jìn)仿制藥替代措施,美國、歐盟、日本等都對(duì)藥品使用后安全研究做出了規(guī)定。以美國為例,為保證仿制藥能夠真正替代原研藥,FDA基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)發(fā)現(xiàn)安全風(fēng)險(xiǎn)或不等效問題的藥品進(jìn)行安全問題跟蹤調(diào)查(Tracked safety issue,TSI),以評(píng)估仿制藥的可替代性,并根據(jù)反饋的結(jié)果調(diào)整替代建議。[22]

首先,對(duì)于已上市仿制藥,FDA通過不良事件報(bào)告系統(tǒng)對(duì)上市后藥物使用中所有的不良事件進(jìn)行監(jiān)測,FDA對(duì)收到的不良事件進(jìn)行初步評(píng)估,確定是否有進(jìn)一步審查的必要;根據(jù)評(píng)估結(jié)果,FDA對(duì)可能存在嚴(yán)重安全問題的藥品啟動(dòng)安全問題跟蹤調(diào)查,重新評(píng)估藥品的風(fēng)險(xiǎn)效益狀況,該調(diào)查由跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行,評(píng)估內(nèi)容包括仿制藥產(chǎn)品申請(qǐng)?zhí)峤坏臄?shù)據(jù)和信息、不良反應(yīng)報(bào)告情況及對(duì)藥品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測等。最后,根據(jù)調(diào)查結(jié)果采取相應(yīng)的處理措施,對(duì)存在不等效性的仿制藥做出更改橙皮書中治療等效性評(píng)級(jí)、調(diào)整替代建議的決定,制藥企業(yè)需要在6個(gè)月內(nèi)重新提交數(shù)據(jù)證實(shí)其產(chǎn)品的生物等效性或主動(dòng)退出市場,否則FDA可依法撤銷其上市批準(zhǔn)。

2 我國目前仿制藥替代使用過程中存在的問題

仿制藥的替代使用是受政策影響較大的環(huán)節(jié)之一,我國自2018年開始實(shí)施藥品集采,中選品種多為過評(píng)仿制藥,大批過評(píng)仿制藥以較低的價(jià)格進(jìn)入醫(yī)院,到達(dá)患者手中,減輕了群眾藥費(fèi)負(fù)擔(dān)[7],我國總體用藥質(zhì)量也大幅提高[23]。但是通過文獻(xiàn)研究和對(duì)醫(yī)生的訪談發(fā)現(xiàn),在臨床實(shí)際操作中仍存在醫(yī)患對(duì)仿制藥信心不足、替代缺乏科學(xué)合理性、臨床使用缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持等問題,影響了仿制藥替代效果。

2.1 醫(yī)患對(duì)仿制藥替代信心不足

由于我國醫(yī)藥監(jiān)管并未對(duì)仿制藥實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、仿制藥企業(yè)研發(fā)能力較弱、仿制水平較低等原因[24],早期國內(nèi)仿制藥質(zhì)量參差不齊。盡管目前仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作正穩(wěn)步推進(jìn),我國仿制藥質(zhì)量已有大幅提升,部分研究也證明仿制藥與原研藥具有等效性[25],但短期內(nèi)無法完全扭轉(zhuǎn)仿制藥“療效差”的觀念,公眾對(duì)仿制藥普遍信心不足。一項(xiàng)對(duì)中國居民仿制藥認(rèn)知的研究表明,社區(qū)居民對(duì)仿制藥及仿制藥一致性評(píng)價(jià)的概念了解程度不高,僅有25%的受訪者同意仿制藥可替代原研藥的觀點(diǎn),在有高膽固醇血癥/冠心病/高血壓病史且仿制藥和原研藥均使用過的患者中,有一半受訪者認(rèn)為原研藥使用感受更好。[26]而一項(xiàng)對(duì)醫(yī)生和藥劑師的調(diào)查表明大部分專業(yè)人士對(duì)仿制藥替代持積極態(tài)度,但在安全有效性方面,仍有約1/3受訪者對(duì)于仿制藥與原研藥的臨床等效性及仿制藥替代使用持中立態(tài)度。[10]

目前,我國仿制藥替代促進(jìn)政策僅利用政策規(guī)范要求醫(yī)生和患者在臨床用藥中將原研藥替換為仿制藥,未考慮醫(yī)患主體的使用偏好和意愿,在此情況下,患者在醫(yī)療機(jī)構(gòu)買到的通常是集采中選仿制藥,當(dāng)患者出于對(duì)仿制藥的不信任或服藥后自覺療效不佳等原因希望使用原研藥時(shí),可能會(huì)在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或藥店再次自費(fèi)購買,不僅會(huì)增加藥費(fèi)支出,重復(fù)購藥還會(huì)造成藥品浪費(fèi),違背了仿制藥替代的初衷。

2.2 替代過程缺乏科學(xué)合理性

藥品集采政策實(shí)施之后,很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取了較為強(qiáng)硬的管理措施,將中選品種使用任務(wù)量分解到具體科室,并對(duì)醫(yī)生設(shè)置考核指標(biāo),部分醫(yī)院還要求在完成約定采購量之前優(yōu)先或必須開具中選品種。[27]這種“一刀切”管理政策使得藥品一經(jīng)中選,該醫(yī)院相關(guān)疾病領(lǐng)域的患者幾乎全部換用中選仿制藥,忽略了患者特點(diǎn)、病情嚴(yán)重程度及藥品特殊性等差異[28],影響替代的科學(xué)合理性,繼而影響用藥安全。以兒童患者為例,兒童各器官對(duì)藥物的敏感程度較成人不同,仿制藥與原研藥的微小差異可能造成兒童強(qiáng)烈的反應(yīng),訪談中醫(yī)生提到某些兒童患者換用仿制藥后不良反應(yīng)概率增加。

另外,盡管對(duì)沒有一致性評(píng)價(jià)支撐的生物類似藥胰島素更強(qiáng)調(diào)尊重臨床選擇,但多數(shù)非原研胰島素缺乏臨床使用數(shù)據(jù)[29],又沒有臨床指南等指導(dǎo)用藥工具,不同患者用藥有效性和安全性仍有待驗(yàn)證,盲目替代同樣會(huì)影響仿制藥替代的科學(xué)合理性。通過訪談也了解到醫(yī)生主要憑借自身用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行仿制藥替代,對(duì)部分缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn)和指南依據(jù)的仿制藥,醫(yī)生往往會(huì)面臨用藥選擇困惑,無法確保仿制藥替代的合理性。

2.3 仿制藥替代缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究

隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)和鼓勵(lì)仿制藥研發(fā)上市政策的推行,越來越多仿制藥通過質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià),并經(jīng)集采進(jìn)入醫(yī)院,其中部分藥品雖然通過了一致性評(píng)價(jià),但缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。在用藥過程中也發(fā)現(xiàn)部分患者換藥后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)發(fā)生率升高等問題,治療風(fēng)險(xiǎn)大大增加,威脅患者用藥安全。[30]例如:部分高血壓患者服用降壓藥后發(fā)生血壓波動(dòng)大、皮膚瘙癢、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng),要求換回原研藥;在訪談中也有醫(yī)生反映臨床治療中存在癲癇患者換用仿制藥后病情控制較差、癲癇發(fā)作等情況,只能換回原研藥。但目前的仿制藥替代措施缺少對(duì)仿制藥與原研藥療效和安全性真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究的工作程序和評(píng)估調(diào)整機(jī)制,往往難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)仿制藥可能存在的臨床等效性、安全性問題,使得仿制藥替代過程存在較大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3 域外經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國仿制藥替代使用的啟示

3.1 將醫(yī)患主體的意見納入仿制藥替代決策

我國藥品使用環(huán)節(jié)仿制藥替代促進(jìn)政策尚未將醫(yī)患群體的意見納入考慮范圍,醫(yī)患群體是仿制藥替代政策的執(zhí)行者和受益者,醫(yī)生愿意開處方、患者愿意使用,仿制藥替代才能真正落地。為確保仿制藥替代持續(xù)、穩(wěn)步推行,建議我國借鑒美、德的做法,通過法律法規(guī)、指南等形式明確仿制藥替代過程中將醫(yī)患群體的意見納入考慮范圍,并根據(jù)我國實(shí)際情況采取具體措施。

建議我國借鑒日本的做法,在優(yōu)先選擇仿制藥替代的前提下,賦予醫(yī)生決定仿制藥不替代的權(quán)力,同時(shí)保障患者得到解釋和選擇不進(jìn)行替代的權(quán)利,提高用藥合理性和醫(yī)患滿意度。醫(yī)生是臨床用藥的主要實(shí)施者,有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)能力判斷患者個(gè)人或疾病狀況是否適宜換用仿制藥,醫(yī)生與患者的溝通是仿制藥替代使用的驅(qū)動(dòng)因素之一[31],因此,在默認(rèn)同意的基礎(chǔ)上可允許醫(yī)生根據(jù)患者的個(gè)人情況和疾病狀況做出替代調(diào)整建議,對(duì)于大部分可替代的,由醫(yī)生向患者解釋說明情況,而少部分醫(yī)生判斷不可替代的則需要在處方中注明不可替代并說明原因;由于大部分普通患者對(duì)藥品的專業(yè)認(rèn)知不足,更多是出于用藥習(xí)慣、個(gè)人偏好以及醫(yī)生的指導(dǎo)選擇藥品,缺乏對(duì)仿制藥替代的專業(yè)判斷能力,因此,當(dāng)患者對(duì)仿制藥替代有疑問時(shí),應(yīng)當(dāng)先由醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行解釋,對(duì)于堅(jiān)持使用特定品牌藥品的患者應(yīng)當(dāng)尊重其選擇。

另外,除了在仿制藥替代使用時(shí)規(guī)定征求醫(yī)患意見,受歐盟國家通過制定指南指導(dǎo)生物仿制藥替代的啟發(fā),還可在臨床指南中納入醫(yī)患偏好信息。指南是指導(dǎo)臨床用藥的重要工具,通過指南可以有效指導(dǎo)用藥,醫(yī)患對(duì)仿制藥替代的選擇偏好同樣可以通過指南予以考慮?？赏ㄟ^醫(yī)藥相關(guān)學(xué)會(huì)、高校等研究醫(yī)患群體對(duì)不同品牌藥品的價(jià)值判斷與選擇偏好,直接將結(jié)果納入臨床指南的制定,更高效地將醫(yī)患意見納入仿制藥替代決策。

3.2 基于風(fēng)險(xiǎn)建立仿制藥替代規(guī)則

目前,我國仿制藥替代主要針對(duì)集采中的過評(píng)藥品采取了較為強(qiáng)硬的替代措施,隨著未來集采范圍的擴(kuò)大,藥品種類和涵蓋疾病范圍會(huì)進(jìn)一步增加,用藥風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)上升。為保障仿制藥替代科學(xué)合理性,可借鑒英國基于風(fēng)險(xiǎn)分類替代的思路,建議我國基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念進(jìn)行仿制藥分類替代,進(jìn)一步明確仿制藥替代規(guī)則。

建議衛(wèi)生部門與藥監(jiān)部門聯(lián)合組織臨床專家和藥學(xué)專家對(duì)疾病及藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小確定替代原則:對(duì)于替代風(fēng)險(xiǎn)較大的疾病(如癲癇等)或藥品,不建議治療過程中進(jìn)行仿制藥替代;對(duì)于中等風(fēng)險(xiǎn)的疾病或藥品,由醫(yī)生決定能否進(jìn)行替代使用,并需要征得患者或監(jiān)護(hù)人的同意;對(duì)于替代風(fēng)險(xiǎn)較小的疾病或藥品,則鼓勵(lì)進(jìn)行仿制藥替代。

3.3 加強(qiáng)仿制藥可替代性真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究和監(jiān)測評(píng)估

仿制藥一致性評(píng)價(jià)只能證明仿制藥與原研藥具有生物等效性,其臨床等效性仍有待研究。目前我國已經(jīng)進(jìn)行了部分藥品的可替代性評(píng)估,在第一批集采中選品種落地使用之后,國家醫(yī)保局組織20多家醫(yī)院選取了第一批集采中選的14個(gè)過評(píng)仿制藥品種聯(lián)合進(jìn)行臨床療效和安全性真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究,證明了仿制藥與原研藥的臨床等效性[25],但我國仍缺乏類似美國的常態(tài)化仿制藥質(zhì)量和替代效果評(píng)估體系。

因此,建議我國借鑒美國的安全跟蹤調(diào)查機(jī)制,建立常態(tài)化的仿制藥可替代性監(jiān)測與評(píng)價(jià)工作機(jī)制,及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果調(diào)整替代策略。可由藥監(jiān)部門建立專門的工作組負(fù)責(zé)處理仿制藥替代相關(guān)的安全問題。借助我國不良反應(yīng)監(jiān)測體系,當(dāng)發(fā)現(xiàn)可能存在的問題時(shí),及時(shí)對(duì)不良事件進(jìn)行溯源,搜集更多相關(guān)藥品的使用數(shù)據(jù),初步評(píng)估問題的普遍性和嚴(yán)重性;經(jīng)初步評(píng)估發(fā)現(xiàn)存在不等效性或嚴(yán)重安全性問題的,則應(yīng)組織醫(yī)藥學(xué)專家進(jìn)行專項(xiàng)研究,并與國家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)合作,對(duì)仿制藥的質(zhì)量和可替代性進(jìn)行重新檢驗(yàn)與評(píng)估。若最終結(jié)果為不等效,則應(yīng)剔除出集采、調(diào)整該藥品替代建議,并根據(jù)研究結(jié)果進(jìn)行用藥說明書的調(diào)整,問題嚴(yán)重者應(yīng)退出市場。

3.4 加強(qiáng)仿制藥信息公開和政策宣傳力度

持續(xù)推進(jìn)仿制藥信息公開和政策宣傳,是提高公眾對(duì)仿制藥認(rèn)知與信心的重要方式。在宣傳教育方面,我國已采取了一些措施,例如在DCE官網(wǎng)設(shè)置仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作解答專欄、在藥品外包裝及說明書上對(duì)過評(píng)仿制藥進(jìn)行標(biāo)注提示,但目前我國公眾對(duì)仿制藥的認(rèn)識(shí)依然有限。建議借鑒美國、日本、丹麥等的宣傳教育方式,進(jìn)一步加強(qiáng)政策宣傳力度,拓展仿制藥信息獲取途徑。一方面,可通過舉辦仿制藥宣教研討會(huì)、在人群聚集的公共場所投放廣告、在醫(yī)療機(jī)構(gòu)及藥店分發(fā)宣傳單頁等方式,進(jìn)一步普及過評(píng)仿制藥安全有效性知識(shí),增強(qiáng)公眾對(duì)仿制藥的信心;另一方面,可借鑒丹麥和日本建立仿制藥信息系統(tǒng)的做法,暢通信息獲取渠道,除及時(shí)在官網(wǎng)披露信息外,可結(jié)合我國情況,借助微信公眾號(hào)等形式,針對(duì)醫(yī)患群體建立更簡單、更方便的數(shù)據(jù)庫,便于醫(yī)生和患者查詢仿制藥信息及與原研藥價(jià)格療效的對(duì)比信息。

4 結(jié)語

在臨床使用環(huán)節(jié),目前我國仿制藥替代的動(dòng)力主要在于集采指標(biāo)的完成,同時(shí)通過通用名開具處方、及時(shí)納入醫(yī)保目錄等措施保障患者可順利獲取仿制藥并得到醫(yī)保報(bào)銷,在此過程中對(duì)醫(yī)生和患者意見的參考較少,也使得仿制藥替代過程中出現(xiàn)用藥不合理、安全風(fēng)險(xiǎn)增加及醫(yī)生患者滿意度低等問題;相較之下,域外國家通過征求醫(yī)患主體替代意見、基于風(fēng)險(xiǎn)建立替代原則、加強(qiáng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究、構(gòu)建仿制藥信息供應(yīng)系統(tǒng)等多種方式鼓勵(lì)引導(dǎo)仿制藥的替代使用,有效促進(jìn)了仿制藥替代,可以給我國完善仿制藥替代促進(jìn)政策提供參考。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。