湯忠亮,黎曉,張子怡,李紫怡,李玉秀,馮靜,李丙東

（泰州學(xué)院 醫(yī)藥與化學(xué)化工學(xué)院, 江蘇 泰州 225300）

離子液體（Ionic Liquids, ILS）是一類完全由不對(duì)稱的陽離子和各種陰離子組成的室溫熔融鹽[1-3]，一般由有機(jī)陽離子如烷基銨離子、烷基磷離子、咪唑陽離子、吡啶陽離子等和無機(jī)陰離子如鹵素離子（X-）、醋酸根離子（COO-）、六氟磷酸根離子（PF6-）及雙三氟甲基磺酰亞胺離子（Tf2N-）等組成。

與傳統(tǒng)溶劑不同，離子液體體系中無電中性分子，陰陽離子間的尺寸差別較大，其晶格結(jié)構(gòu)被破壞，熔點(diǎn)多低于室溫，載流子遷移率較高，結(jié)構(gòu)可靈活調(diào)節(jié)。因此，離子液體具有區(qū)別于傳統(tǒng)溶劑的獨(dú)特性能，如蒸氣壓低、黏度范圍寬、導(dǎo)電性好、配位能力弱、溶解能力強(qiáng)、化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性高等諸多優(yōu)良的特性，使得離子液體廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥中間體合成、電化學(xué)、清潔能源、生物工程等領(lǐng)域。

離子液體在藥物合成等方面已有廣泛研究。由于許多常見的離子液體結(jié)構(gòu)或組分與藥物的活性成分相似，因此離子液體具有明顯的促進(jìn)反應(yīng)過程、提高產(chǎn)率、減少環(huán)境污染等作用。在藥物制劑及劑型開發(fā)過程中，可以利用離子液體具有結(jié)構(gòu)可調(diào)控性和良好的增溶作用，解決反應(yīng)中出現(xiàn)的藥物溶解度差、產(chǎn)物晶型不穩(wěn)定、生物活性差、藥物傳遞效率低等問題。此外，在色譜應(yīng)用方面，離子液體也廣泛用于改善藥物分離結(jié)果。因此，本文對(duì)離子液體在藥物領(lǐng)域的主要應(yīng)用進(jìn)行了綜述，并對(duì)其應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

1 藥物合成

目前，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界正在大力推動(dòng)用更環(huán)保的技術(shù)取代大量使用有害和揮發(fā)性有機(jī)溶劑的傳統(tǒng)技術(shù)。離子液體被認(rèn)為是揮發(fā)性有機(jī)溶劑的環(huán)境友好替代品，這不僅是因?yàn)樗鼈兊牡驼羝麎海匾氖撬鼈冞€具有催化作用[18]。醫(yī)藥化合物的工業(yè)合成通常涉及催化劑，催化劑的催化效果決定最終產(chǎn)品的產(chǎn)率，同時(shí)還會(huì)造成最終產(chǎn)品的有機(jī)污染。離子液體憑借其優(yōu)良的催化性能，以及環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)、反應(yīng)時(shí)間短、催化劑可回收、操作簡(jiǎn)單、安全和溫和的反應(yīng)條件等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于許多藥物合成過程，如雜環(huán)合成、烷基化、氧化和脫水等。

Antar A. Abdelhamid[8]應(yīng)用硫酸氫吡咯烷（PHS）離子液體作為催化劑，以1,2-二苯基乙烷-1,2-二酮、醋酸銨、不同芳香醛和甘氨酸乙酯鹽酸鹽作為反應(yīng)物，通過一鍋多組分反應(yīng)法制備了咪唑類化合物。該方法具有收率高、反應(yīng)時(shí)間短、易于建立等優(yōu)點(diǎn)，所得到的咪唑類組分可以通過非色譜技術(shù)進(jìn)行純化和結(jié)晶，并且催化劑可以重復(fù)使用；體內(nèi)活性試驗(yàn)表明，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（大鼠）具有體內(nèi)抗氧化活性。N. SH. Ahmed[9]利用離子液體開發(fā)了合成2,4,5-三取代-1H-咪唑衍生物的高效路線，在超聲波輻射下將酸性離子液體([{(IMC)-4-OMBH}BIM][HSO4]3)作為催化劑合成2,4,5-三取代-1H-咪唑衍生物，該反應(yīng)條件溫和，催化劑具有合成簡(jiǎn)便、試劑廉價(jià)、催化效率高及可循環(huán)使用等特點(diǎn)。MaralShekarchi 等[10]首次將[bmim]HSO4作為離子液體用于醛、丙二腈或氰乙酸乙酯與吲哚的一鍋三組分反應(yīng)，在乙醇回流條件下合成了3-取代吲哚。與傳統(tǒng)合成方法相比，該方案的主要優(yōu)點(diǎn)是具有溫和的反應(yīng)條件、較寬的底物范圍、優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性、良好的總收率、使用廉價(jià)的非鹵化IL以及環(huán)境友好的催化劑。

2 藥物萃取

天然藥物中有效成分的提取一直存在著技術(shù)瓶頸。傳統(tǒng)提取方法如回流法、溶液浸漬法、滲濾法等存在產(chǎn)率低、純度低、成本高等問題[11]。近年來，研究者們開發(fā)了一些實(shí)用的液相微萃取方法，以環(huán)境友好、簡(jiǎn)單易合成的離子液體（ILs）為萃取劑，提取天然藥物中的有效成分。

Islamudin Ahmad 等[12]采用優(yōu)化的基于離子液體的微波輔助提取（IL-MAE）方法提高蘇木（Caesalpiniasappan）中巴西林的含量，并評(píng)估其二肽基肽酶IV（DPPIV）抑制活性。根據(jù)預(yù)優(yōu)化結(jié)果，使用Box-Behnken 設(shè)計(jì)的響應(yīng)面法對(duì)IL-MAE 方法條件進(jìn)行優(yōu)化。采用高效液相色譜（HPLC）梯度法（水和乙腈中的0.3%乙酸）測(cè)定巴西素的含量。最佳提取條件為1.5 mol/L 1-丁基-3-甲基溴化咪唑（[BMIM]Br），固液比為1∶20（g/mL），提取時(shí)間為9 min。對(duì)蘇木提取物的HPLC分析顯示，巴西林的含量為807.56～948.12 mg/g。蘇木提取物對(duì)DPP-IV活性的體外抑制值大于90%。本研究對(duì)咪唑堿性IL-MAE進(jìn)行了優(yōu)化，并首次應(yīng)用于提高蘇木中巴西林的含量，使用離子液體的提取方法快速、高效且環(huán)保。TanfidzAlishlah 等[13]首次采用離子液體微波輔助提取法（IL-MAE）從桑樹根中提取白藜蘆醇，并確定咪唑啉基離子液體微波輔助提取白藜蘆醇的最佳條件，使用3種離子液體（1-丁基-3-甲基咪唑溴化物（[Bmim]Br）、1-己基-3-甲基咪唑溴化物（[Hmim]Br 和1-丁基-3-甲基咪唑硫酸鹽（[Bmim]2[SO4]）分別在3 種不同微波功率（P 10%、P 30%和P 50%）的微波條件下提取白藜蘆根10 min，用乙酸乙酯分餾，加入4 種不同的鹽（Na2CO3、NaHCO3、K2HPO4和NaCl）進(jìn)行鹽析，采用薄層密度法和高效液相色譜法分析提取物中的白藜蘆醇濃度。結(jié)果顯示，采用IL-MAE 法提取白藜蘆醇的最佳條件是[Bmim]Br 濃度為1.5 mol/L，微波功率為10%，反應(yīng)時(shí)間10 min，NaHCO3濃度為0.01 mol/L。在優(yōu)化條件下，白藜蘆根提取物中白藜蘆醇的濃度為735.25 mg/kg。ILMAE 法可作為從植物中提取白藜蘆醇的替代技術(shù)。Mohsen Zeeb等[14]采用基于離子液體（ILs）的液相微萃取法對(duì)藥物和生物介質(zhì)中的卡維地洛進(jìn)行痕量測(cè)定。使用疏水離子液體（IL）作為微萃取溶劑，將IL 注入樣品溶液并施加適當(dāng)?shù)臏囟?，利用水性介質(zhì)分散IL 并提取目標(biāo)分析物，然后將樣品在冰水浴中冷卻聚集IL相，將富集相引入熒光分光光度計(jì)以分析卡維地洛的濃度，獲得了10～250 μg·L-1的線性響應(yīng)范圍和1.7 μg·L-1的檢測(cè)限。該方法快速、溫和、簡(jiǎn)單，使用的離子液體無毒無害，安全環(huán)保。

3 藥物增溶

在過去幾年中，制藥行業(yè)在給藥系統(tǒng)的發(fā)展中一直面臨著幾個(gè)問題，即某些藥物的溶解性、滲透性和穩(wěn)定性差。在新化學(xué)實(shí)體（NCE）的研究和開發(fā)中，藥物的低溶解度一直是一個(gè)無法回避的問題，因?yàn)槌^40%的NCE實(shí)際上不溶于水。此外，大約75%的候選藥物溶解度較低，屬于生物制藥分類系統(tǒng)的II類和IV類[15]。

近年來，人們對(duì)在不同配方中使用離子液體（ILs）作為功能性賦形劑的研究有所增加，即ILs 用于開發(fā)更高效的藥物遞送系統(tǒng)，改善難溶性藥物的溶解度/負(fù)載。Rita Caparica 等[15]從生物材料制備了兩種膽堿基ILs 作為綠色賦形劑，以提高難溶性阿魏酸和蘆丁的藥物溶解度和載量，同時(shí)考查其安全性和有效性。結(jié)果表明，研究的兩種離子液體均能提高水溶性較差的阿魏酸和蘆丁的溶解度，溶解度隨著ILs 濃度的增加而增加。在維持細(xì)胞活力的ILs 濃度下（0.2%V/V），蘆丁的溶解度提高了6倍，藥物溶解度有了顯著增強(qiáng)。細(xì)胞毒性研究表明，ILs 不會(huì)影響這兩種藥物的藥理潛力。在無毒濃度下，ILs 的存在不會(huì)顯著影響藥物處理細(xì)胞的生存能力。制劑穩(wěn)定性表明，所有制備的制劑都是穩(wěn)定的，ILs 不會(huì)對(duì)乳劑的完整性產(chǎn)生負(fù)面影響，同時(shí)允許更高的載藥量。Yongqiang Zhang[16]提出了一種基于離子液體和深共晶化合物的微乳液體系，以改善青蒿素的透皮給藥。以深共晶利多卡因布洛芬作為油相，將咪唑離子液體1-羥乙基-3-甲基咪唑氯化物作為透皮促進(jìn)劑摻入水相中，并對(duì)其比例進(jìn)行優(yōu)化。體外透皮試驗(yàn)顯示，青蒿素通過皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn)顯著增強(qiáng)，6 h 內(nèi)的滲透通量是肉豆蔻酸異丙酯系統(tǒng)的3 倍。Ana R. Jesus 等[17]使用新的生物相容性N-乙酰氨基酸N-烷基膽堿基離子液體作為共溶劑（0.2 mol%～1 mol%），提高了對(duì)乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉的水溶性。這些藥物在離子液體中的水溶性比在純水或無機(jī)鹽溶液中的水溶性高出4 倍。在ILs 存在的情況下，對(duì)乙酰氨基酚的藥物親脂性沒有顯著改變，但雙氯芬酸鈉可能顯著降低其親脂性。在細(xì)胞毒性方面，觀察到ILs沒有顯示出明顯的毒性，與相應(yīng)的前體相比能夠提高細(xì)胞活力。

4 色譜分析

離子液體在色譜分析展現(xiàn)了優(yōu)良的特性，離子液體的強(qiáng)選擇性使得色譜分析過程耗時(shí)短、誤差小、準(zhǔn)確性高。

Antonio V.等[18]使用不同的離子液體作為流動(dòng)相添加劑，對(duì)七種人類和獸醫(yī)用堿性氟喹諾酮抗生素（即氟羅沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、達(dá)諾沙星、恩諾沙星、薩拉沙星和二氟沙星）進(jìn)行HPLC 分離試驗(yàn)。結(jié)果表明，使用1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（BMIm-BF4）離子液體能夠高效地充分分離化合物，大大縮短了分析時(shí)間（14 min），并具有高靈敏度（幾微克/升）和選擇性。Zhengan Chen 等[19]使用室溫離子液體（RTIL）水溶液代替?zhèn)鹘y(tǒng)的揮發(fā)性有機(jī)溶劑，未作環(huán)境友好的色譜流動(dòng)相，分析血清中尼古丁及其代謝物可替寧。RTILs通過抑制分析物和硅醇基團(tuán)之間的吸附，成功地解決了生物堿的分離問題。與現(xiàn)有的其他色譜方法相比，該方法對(duì)環(huán)境友好，能獲得更好的峰對(duì)稱性和更高的分離效率。Ramisetti Nageswara Rao 等[20]評(píng)估了3-甲基咪唑陽離子型離子液體（ILs）作為流動(dòng)相添加劑在整體柱上分離抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的應(yīng)用。使用RP-18e 柱（25 mm×4.6 mm，多孔材料）分離8 種常用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，以水（pH 4.0，用乙酸調(diào)節(jié)）/甲醇作為流動(dòng)相，研究了離子液體濃度對(duì)色譜保留、分離度和峰形的影響，建立了固定相與離子液體相互作用的回歸方程。與三乙胺相比，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽顯著降低了所有藥物的保留率，而1-乙基-3-甲基咪唑硫酸甲酯顯著降低了梯度漂移。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，離子液體已廣泛應(yīng)用于上述幾個(gè)領(lǐng)域，并表現(xiàn)出很多傳統(tǒng)方法無法比擬的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。然而，由于離子液體出現(xiàn)時(shí)間短，種類繁多且物理化學(xué)性質(zhì)研究不夠完善，迄今為止，還沒有離子液體作為藥用材料方面的生物安全性評(píng)估。只有少數(shù)一些研究團(tuán)隊(duì)對(duì)離子液體的體外細(xì)胞毒性進(jìn)行了檢測(cè)，雖然研究結(jié)果表明，離子液體具有極低的細(xì)胞毒性，但是僅存在于細(xì)胞水平層面的毒性評(píng)估是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。因此，選擇生物相容性良好、無毒的陰陽離子來制備更安全有效的離子液體，同時(shí)對(duì)離子液體的生物毒性做出更加全面的評(píng)價(jià)，確保離子液體應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域的可靠性、安全性就顯得尤為重要。隨著研究的不斷深入，離子液體在藥物研發(fā)應(yīng)用中潛力極大，相信會(huì)有更多的成果為人們所利用。