王晨光，楊士偉，束 鑫，3

（1.安徽泰格維生素實(shí)業(yè)有限公司，安徽蚌埠 233700；2.安徽省藥食同源天然資源開(kāi)發(fā)與利用工程實(shí)驗(yàn)室（合肥師范學(xué)院），安徽合肥 230601；3.安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，安徽合肥 230601）

D-生物素（D-Biotin，又名維生素H、輔酶R）[1-2]是一種水溶性B 族維生素，為無(wú)色結(jié)晶性粉末。天然D-生物素廣泛存在于動(dòng)物的腎、肝、胰等器官中，以及牛奶、蛋黃、酵母中。它是脂肪和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)，在醫(yī)療、飼料以及生物技術(shù)等領(lǐng)域中有廣泛應(yīng)用[3]。

目前，D-生物素幾乎都是由化學(xué)合成法生產(chǎn)[4-7]，順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮是合成D-生物素的關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)有技術(shù)通常采用1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（式II 所示化合物）脫水關(guān)環(huán)反應(yīng)合成順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮（式I 所示化合物），反應(yīng)路線(xiàn)如下：

圖1 順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮的合成路線(xiàn)

陳芬兒等[8]在上述反應(yīng)體系中添加乙酸酐催化反應(yīng)的進(jìn)行，但1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸與乙酸酐的摩爾比例必須為1∶3 反應(yīng)才能進(jìn)行，收率90%，仍有5%～10%的原料未反應(yīng)完全，難以得到高純度的產(chǎn)品；且反應(yīng)后形成大量乙酸酐和乙酸的混合物，二者不易分離套用，并且對(duì)反應(yīng)設(shè)備的耐腐蝕性要求高，嚴(yán)重危害環(huán)境。陳芬兒等[9]公開(kāi)了將1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸與酰鹵在無(wú)溶劑條件下發(fā)生脫水、關(guān)環(huán)反應(yīng)制得順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮的方法。該方法同樣存在產(chǎn)生大量腐蝕性的酸，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求高的缺陷。

Sing 等[10]公開(kāi)了添加催化量的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸使1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸發(fā)生脫水、關(guān)環(huán)反應(yīng)制得順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮的方法。該法雖然避免了使用大量具有腐蝕性的酸，但是仍需要添加酸性脫水劑，同樣對(duì)反應(yīng)設(shè)備的耐腐蝕性要求高，同時(shí)也不利于對(duì)反應(yīng)液的回收套用。將1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸在高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中回流反應(yīng)、共沸帶水，制得了順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。該方法雖然不需要添加任何脫水劑即可反應(yīng)完全，但是其反應(yīng)速率較慢，實(shí)驗(yàn)室量級(jí)的反應(yīng)需要至少6 h才能完成，工業(yè)生產(chǎn)中則需要15 h左右，能耗高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，溶劑損耗大。因此，有待于研究一種反應(yīng)效率更高、設(shè)備腐蝕性更小的合成環(huán)酸酐的方法。

本文以二羧酸為原料，叔胺硫酸鹽或叔胺硫酸鹽與硫酸的混合物為催化劑，分別進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室量級(jí)、公斤級(jí)順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮合成實(shí)驗(yàn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

三正丁胺，98.9%，安耐吉試劑有限公司；鄰二甲苯，AR，麥克林試劑有限公司；甲苯、二氯甲烷（DCM）、四氫呋喃（THF）、三乙胺（TEA）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、氫氧化鋰（LiOH）、濃硫酸，AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

Agilent1290 超高壓液相色譜儀；AB4000 三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀（ESI+源）；高效液相色譜（HPLC）；Nicolet 6700 傅里葉紅外光譜儀，賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司；AVⅢ400 MHz 型核磁共振波譜儀（DMSO-d6為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)），瑞士Bruker 公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮的合成

將三正丁胺（0.261 5 g，0.001 4 mol）與濃硫酸（折合硫酸0.138 5 g，0.001 4 mol）置于反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三正丁胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（30.0 g，0.084 7 mol）和甲苯510 mL，加熱至110℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）2 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末（28.458 8 g），即為順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。HPLC（高效液相色譜）檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.95%，收率為99.95%。m.p.236℃～237℃。 IR（KBr）：v=1 805，1 740，1 687，1 227 cm-1。1H NMR（CDCl3）:δ=4.21（s，2H，2×CH），4.19，5.10（dd，4H，J=15 Hz，2×CH2C6H5），7.26～7.39（m，10H，2×C6H5）ppm。EI-MS：（m/z，%）=336（M+，13.6），264（15.6），173（5.8），132（10.9），91（100）。

1.2.2 高效液相色譜檢測(cè)純度的條件

流動(dòng)相：55% 乙腈+ 45% 緩沖鹽[KH2PO4（1.35 g）+ 85% H3PO4（0.45 mL）+水（500 mL）]，用0.45 μm 濾膜過(guò)濾，超聲脫氣；柱型：5 μm，4.6×250 mm，C18;流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm。

2 結(jié)果與討論

2.1 實(shí)驗(yàn)室級(jí)反應(yīng)條件考查

當(dāng)三正丁胺（0.261 5 g，0.001 4 mol）與濃硫酸（折合硫酸0.138 5 g，0.001 4 mol）置于反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三正丁胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（30.0 g，0.084 7 mol）和甲苯510 mL，加熱至110℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）2 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末（28.458 8 g），即為順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。HPLC（高效液相色譜）檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.95%，收率為99.95%（表1，序號(hào)1）。

當(dāng)三乙胺（0.203 0 g，0.002 0 mol）與濃硫酸（折合硫酸0.197 0 g，0.002 0 mol）置于反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三乙胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（30.0 g，0.084 7 mol）和鄰二甲苯510 mL，加熱至145℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）2 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用少量鄰二甲苯淋洗，干燥后得白色粉末（28.456 8 g），即為順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。HPLC檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.75%，收率為99.74%（表1，序號(hào)2）。

當(dāng)三辛胺（0.313 3 g，0.000 9 mol）與濃硫酸（折合硫酸0.086 7 g，0.000 9 mol）置于反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三辛胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（30.0 g，0.084 7 mol）和乙苯510 mL，加熱至135℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）2 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用少量乙苯淋洗，干燥后得白色粉末（28.460 1 g），即為順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。HPLC檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.65%，收率為99.65%（表1，序號(hào)3）。

當(dāng)三正丁胺（0.185 4 g，0.001 0 mol）與濃硫酸（折合硫酸0.147 1 g，0.001 5 mol）置于反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三正丁胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（30.0 g，0.084 7 mol）和對(duì)二甲苯750 mL，加熱至140℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）4 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用少量對(duì)二甲苯淋洗，干燥后得白色粉末（28.456 2 g），即為順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。HPLC檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.56%，收率為99.55%（表1，序號(hào)4）。

將三正丁胺（0.064 9 g，0.000 35 mol）與濃硫酸（折合硫酸0.038 3 g，0.000 39 mol）置于反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三正丁胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（30.0 g，0.084 7 mol）和甲苯510 mL，加熱至110℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）3 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末（28.453 4 g），即為順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。HPLC檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.78%，收率為99.76%（表1，序號(hào)5）。

將三正丁胺（0.261 5 g，0.001 4 mol）與濃硫酸（折合硫酸0.138 5 g，0.001 4 mol）置于反應(yīng)瓶中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三正丁胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（30.0 g，0.084 7 mol）和甲苯510 mL，加熱至110℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）2 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至常溫，形成含順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮的懸浮液；向上述懸浮液中加入（S）-1，1-二苯基-1，2-丙二醇（19.38 g，0.085 mol），然后滴加三乙胺（10.1 g，0.054 6 mol），攪拌反應(yīng)4 h，生成（4S，5R）-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[（S）-2-羥基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯三乙胺，將得到的溶液用10wt%的氫氧化鋰水溶液進(jìn)行處理，過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌，真空干燥，得到（4S，5R）-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[（S）-2-羥基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯酸鋰46.2 g。經(jīng)HPLC（高效液相色譜）檢測(cè)，產(chǎn)物非對(duì)映異構(gòu)純度為98.5%，總收率為95.5%（表1，序號(hào)6）。

當(dāng)三正丁胺用量為0.001 4 mol，硫酸用量為0.001 0 mol，得到白色粉末產(chǎn)物28.023 6 g，HPLC 檢測(cè)純度為98.90%，收率為97.39%（表1，序號(hào)7）。當(dāng)三正丁胺用量為0.001 0 mol，硫酸用量為0.002 0 mol，得到白色粉末產(chǎn)物27.659 8 g，HPLC檢測(cè)純度為98.61%，收率為95.84%（表1，序號(hào)8）。

當(dāng)三正丁胺替換為等摩爾量的正丁胺，得到白色粉末產(chǎn)物12.653 1 g，HPLC 檢測(cè)純度為88.91%，收率為39.53%（表1，序號(hào)9）。當(dāng)三正丁胺替換為等摩爾量的二正丁胺，得到白色粉末產(chǎn)物12.236 7 g，HPLC 檢測(cè)純度為89.60%，收率為38.53%（表1，序號(hào)10）。當(dāng)三正丁胺替換為等摩爾量的三乙胺，HPLC 檢測(cè)純度為88.92%，收率為35.21%（表1，序號(hào)11）。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 公斤級(jí)放大試驗(yàn)

將三正丁胺（4.36 kg，23.6 mol）與濃硫酸（折合硫酸2.31 kg，23.6 mol）置于反應(yīng)釜中，加熱至45℃，攪拌30 min，形成三正丁胺硫酸鹽；加入1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸（500 kg，1 412.4 mol）和甲苯8 500 L，加熱至110℃，攪拌回流帶水（冷凝管+回流過(guò)濾器除水）8 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，析出固體，過(guò)濾，濾餅用少量甲苯淋洗，干燥后得白色粉末（474.55 kg），即為順-1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。HPLC 檢測(cè)產(chǎn)物純度為99.92%，收率為99.92%。

3 結(jié)論

（1）本文采用的催化劑，實(shí)驗(yàn)室級(jí)需2 h 可反應(yīng)完全，公斤級(jí)需8 h，比文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)間短。

（2）使用的催化劑中叔胺與硫酸的摩爾比過(guò)小，硫酸含量過(guò)高，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物被部分氧化，產(chǎn)物純度和反應(yīng)速率均明顯下降。

（3）本文發(fā)現(xiàn)伯胺硫酸鹽和叔胺硫酸鹽基本沒(méi)有催化作用，可為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。