王欣彤,朱清,梁森,鄧穎，吳文濤

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院腦病中心，江蘇 南京 210029)

帕金森病是最常見的中樞多巴胺神經(jīng)元退變性疾病,包括原發(fā)性帕金森病、帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征。65歲以上人群發(fā)病率高達(dá)1.7%,90%散發(fā),其余與基因突變有關(guān),主要特征為肢體活動障礙及認(rèn)知障礙,是嚴(yán)重影響老年患者生活質(zhì)量的兩大因素。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道血管性帕金森綜合征(Vascular Parkinsonism,VP)是臨床較常見的帕金森綜合征[1],且VP非運(yùn)動癥狀認(rèn)知障礙的發(fā)生率高達(dá)40%,認(rèn)知障礙包括輕度認(rèn)知障礙(Mild congnitive impairment,MCI)和癡呆。MCI是癡呆的前期階段,每年進(jìn)展為癡呆的百分率為6%～15%,5年內(nèi)轉(zhuǎn)化率為39%～50%[2]。迄今為止,治療帕金森病輕度認(rèn)知障礙的西藥療效十分有限,且只有多奈哌齊循證依據(jù)稍強(qiáng)[3]。近年來,許多研究認(rèn)為中藥在治療帕金森病方面具有標(biāo)本兼治且毒副作用小的優(yōu)勢[4]。因此,早期診斷和中西藥聯(lián)合治療就顯得極為重要。本文回顧性分析了VP-MCI中醫(yī)證型及其分布特點(diǎn),探討腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊治療其主要證型的臨床療效,以期為中西醫(yī)結(jié)合治療該病提供初步循證依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年發(fā)布的中國血管性帕金森綜合征診斷與治療專家共識[5]。①有帕金森綜合征的表現(xiàn),即必須具有運(yùn)動遲緩,并具有下列癥狀之一:靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢不穩(wěn),姿勢不穩(wěn)排除由原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感覺異常引起。②具有腦血管病的表現(xiàn),可以為腦影像學(xué)的表現(xiàn),也可以是由卒中引起的局灶性癥狀和體征。③上述①和②之間必須有關(guān)聯(lián):卒中后急性發(fā)病或在1年內(nèi)逐漸出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn),卒中受累部位主要引起基底節(jié)區(qū)運(yùn)動輸出功能增強(qiáng)(蒼白球外側(cè)部或黑質(zhì)致密部)或丘腦皮質(zhì)通路功能減低(丘腦的腹后外側(cè)核、額葉大面積梗死),導(dǎo)致對側(cè)肢體以少動-強(qiáng)直為主要表現(xiàn)的帕金森綜合征;隱匿性起病、由皮質(zhì)下腦白質(zhì)損害引起的早期雙下肢步態(tài)障礙或認(rèn)知功能障礙。

參照2020年中國帕金森病輕度認(rèn)知障礙診斷和治療指南[6]推薦的認(rèn)知量表:①簡易精神狀態(tài)量表(Mini mental state examination,MMSE)[7]: 檢查內(nèi)容共分10個(gè)方面,包括定向力、即時(shí)記憶、注意力和計(jì)算力、延遲回憶、物體命名、語言復(fù)述、言語 理解、閱讀理解、言語表達(dá)以及視空間能力,共30 項(xiàng),每項(xiàng)1分,總分30分。凡評分低于以下范圍者視為認(rèn)知功能損害,即文盲組≤17分、小學(xué)組≤20 分、初中及以上組≤24分。得分越低,說明認(rèn)知功能越差。②蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[8]:包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向7個(gè)方面,共30 項(xiàng),每項(xiàng)1分,總分30分,對受教育年限在12年及以下的被測試者加1分,評分≤26分為認(rèn)知障礙。

帕金森病的綜合病情程度評估:采用統(tǒng)一帕金森病評分量表(Movement disorder society unified Parkinson's disease rating scale,MDS-UPDRS)[9]可對疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行全面和詳細(xì)的評定,包括四大部分:第一部分非運(yùn)動癥狀(0～52分);第二部分日常生活活動(0～52分);第三部分運(yùn)動檢查(0～132分);第四部分運(yùn)動并發(fā)癥(0～24分)。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科延緩衰老專業(yè)委員會癡呆工作小組制訂的癡呆診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)[10]。符合臨床試驗(yàn)?zāi)康牡难苄园V呆辨證量表,主次證候積分≥7分該證型成立。根據(jù)臨床癥狀、舌脈等辨證為5種主要中醫(yī)證型。

①腎精虧虛證: 遠(yuǎn)近事遺忘(5分),腰酸(4分),耳鳴耳聾(3分),舌苔少淡(2分),脈細(xì)弱(1分)。

②氣血虧虛證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),神疲懶言(2分),面色白光白(3分),舌淡胖(4分),脈細(xì)無力或沉細(xì)(1分)。

③瘀血阻絡(luò)證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),面色晦暗(2分),局部的疼痛(5分),舌紫暗或有瘀點(diǎn)(4分),脈細(xì)澀或結(jié)代(2分)。

④痰濁阻竅證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),神呆少語(2分)，頭昏(2分),體胖(5分),口多黏涎(2分),脈滑或濡(1分)。

⑤肝陽上亢證:遠(yuǎn)近事遺忘(5分),性躁(5分),耳鳴(3分),口干苦(2分),舌苔黃(1分),脈細(xì)弦或細(xì)數(shù)(1分)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②MMSE量表評分>20分,≤24分和MoCA量表>20分,≤ 26分；③MDS-UPDRS量表評分≤70分；④腦絡(luò)通浸膏加多奈哌齊和單用多奈哌齊治療4周的患者；⑤年齡55～85歲,性別不限。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并顱腦外傷、腦炎；②抗精神病藥物治療史；③MRI或CT證實(shí)腦腫瘤或交通性腦積水；④其他原因引起的帕金森綜合征等。

1.2 病例收集

收集108例確診的VP-MCI患者,均來自我院2015年1月1日至2021年12月30日門診及住院病人,將其中符合痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證的75例VP-MCI的病例按腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊治療和多奈哌齊單藥治療分為治療組和對照組。治療組40例有26例為痰濁阻竅證,14例為瘀血阻絡(luò)證。對照組35例有23例為痰濁阻竅證,12例為瘀血阻絡(luò)證。治療組男31例,女9例,年齡61～83歲,平均(71.20±6.33)歲,病程5～9 a,平均(7.41±2.16)a。對照組,男28例,女7例,年齡55～80歲,平均(73.12±8.41)歲,病程4～7 a,平均(6.07±2.13)a。2組基線資料比較,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P>0.05,具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

治療組口服江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑腦絡(luò)通浸膏(大黃10 g,水蛭3 g,石菖蒲6 g,郁金10 g,黃芪20 g,川芎10 g,枸杞子15 g)每次20 g,每日3次,聯(lián)合多奈哌齊(衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司,每片5 mg)5 mg口服,每日1次。對照組口服多奈哌齊5 mg,每日1次。2組用藥療程均為4周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 VP-MCI中醫(yī)證型及其分布 治療前后對納入的108例患者根據(jù)血管性癡呆辨證量表[7]進(jìn)行各證型的相關(guān)主次癥評分,積分≥7分即確定其證型。

2.2.2 中醫(yī)證候積分評估 治療前后對納入的VP-MCI符合痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證患者進(jìn)行血管性癡呆中醫(yī)證候積分評估:遺忘(0、1、2、3、4、5)分、少語(0、1、2)分、頭昏(0、1、2)、口多黏涎(0、1、2)分、體胖(0、1、2、3、4、5)、疼痛(0、1、2、3、4、5)分、舌紫暗(0、1、2、3、4)分,從輕到重分別記分。

2.2.3 MMSE、MoCA、UPDRS量表評分 治療前后參照MMSE、MoCA、MDS-UPDRS量表評分要求評估VP-MCI患者的相關(guān)病情變化。

2.2.4 經(jīng)顱血管多普勒檢查 治療前后采用德國DWL公司生產(chǎn)的Doppler-Box型經(jīng)顱多普勒超聲血流分析儀(Transcranial Doppler, TCD),用2 MHz PW探頭經(jīng)顳窗探測雙側(cè)頸內(nèi)動脈(ICA)、大腦前動脈 (ACA)、大腦中動脈(MCA) 的血流峰速度(Vp)、平均速度(Vm)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 108例VP-MCI患者中醫(yī)證型及分布

108例VP-MCI患者中辨證為痰濁阻竅證49例,瘀血阻絡(luò)證26例,兩證占所有病例的69.44%。其次,腎精虧虛證12例,肝陽上亢證11例和氣血虧虛證10例。見圖1。

圖1 108例VP-MCI患者中醫(yī)證型構(gòu)成及分布Fig.1 TCM syndrome type composition and distribution of 108 VP-MCI patients

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表1。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of the TCM syndrome scores before and after treatment between the 2

3.3 2組患者治療前后MMSE、MoCA、MDS-UPDRS評分比較

結(jié)果見表2。

3.4 2組患者治療前后雙側(cè)ICA、ACA、MCA的TCD血流速度比較

結(jié)果見表3。

表2 2組患者治療前后MMSE、MoCA、MDS-UPDRS評分比較Table 2 Comparison of MMSE, MoCA, and MDS-UPDRS scores before and after treatment in 2

表3 2組患者治療前后雙側(cè)ICA、ACA、MCA的Vp和Vm比較Table 3 Comparison of Vp and Vm of bilateral ICA, ACA, and MCA before and after treatment in 2 )

4 討論

VP是臨床最常見的老年人帕金森綜合征,多于原發(fā)性帕金森病。該病早期出現(xiàn)認(rèn)知障礙發(fā)生率也明顯高于原發(fā)性帕金森病,后者多在晚期發(fā)生[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,老年人VP早期認(rèn)知障礙發(fā)生率較高的主要原因?yàn)槌Ｒ姷哪X血管病變致腦組織的缺血缺氧性損傷,造成認(rèn)知功能下降。理論上,VP合并認(rèn)知障礙的可治性和療效應(yīng)好于神經(jīng)性神經(jīng)元毒性損傷及α突觸核蛋白變性致病的原發(fā)性帕金森病。但目前國內(nèi)外還沒有VP認(rèn)知障礙診治的統(tǒng)一共識和指南。因此,分析VP認(rèn)知障礙中醫(yī)證型并據(jù)此探討早期中西醫(yī)結(jié)合治療的有效性,對提高該病患者的生活質(zhì)量有著重要意義。

本文收集108例VP-MCI患者，中醫(yī)證型分別辨證為腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證、氣血虧虛證,其中49例為痰濁阻竅和26例為瘀血阻絡(luò)證,占69.44%,為主要證型。表明血管性帕金森病輕度認(rèn)知障礙與痰濁阻竅及瘀血阻絡(luò)病機(jī)密切相關(guān)，與原發(fā)性帕金森病認(rèn)知障礙主要證型腎精虧虛致髓海不足不同[12]。VP-MCI患者多數(shù)臨床表現(xiàn)為遠(yuǎn)近事遺忘、少語、頭昏、口多黏涎、體胖、疼痛、舌紫暗等,均系痰濁阻竅及瘀血阻絡(luò)所致。古代醫(yī)家亦多重視痰、瘀致病因素,《醫(yī)林繩墨》云:“有問事不知首尾,作事忽略而不記者,此因痰迷心竅也”[13]。《石室秘錄》曰： “痰氣最盛,呆氣最深……治呆之奇法,治痰即治呆也。”[14]《證治準(zhǔn)繩》載：“瘀血在上,令人健忘痰瘀互結(jié),蒙蔽清竅,氣血不暢未能上榮滋養(yǎng)腦竅,元神失養(yǎng),以致呆病。”[15]符為民教授基于上述血管性癡呆的古代中醫(yī)病機(jī),研制的江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑腦絡(luò)通浸膏(藥物組成：大黃10 g,水蛭3 g,石菖蒲6 g,郁金10 g,黃芪20 g,川芎10 g,枸杞子15 g)用于癡呆治療[16]。方中大黃瀉下通腑,瀉濁祛瘀,有以通為補(bǔ)的作用。水蛭破血逐瘀功效最強(qiáng),是目前發(fā)現(xiàn)抗凝作用最強(qiáng)的一味中藥,與大黃聯(lián)用,活血通絡(luò)開竅之力更強(qiáng),共為君藥。石菖蒲和郁金配伍祛痰醒腦開竅,川芎活血行氣,祛風(fēng)止痛,輔以黃芪增益補(bǔ)氣行氣之力,四藥同為臣藥。枸杞補(bǔ)益肝腎為使藥。本文分析了腦絡(luò)通浸膏治療75例VP-MCI痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證4周的相關(guān)中醫(yī)證候評分變化,顯示該浸膏可顯著降低主要證候積分,明顯改善了遠(yuǎn)近事遺忘、頭昏、肢痛、口多黏涎、舌苔紫暗等中醫(yī)血管性癡呆證候,其中遠(yuǎn)近事遺忘改善最顯著,與治療前和對照組比較均有顯著差異,說明腦絡(luò)通浸膏治療VP-MCI的血管性癡呆中醫(yī)證候有明顯療效。

2組經(jīng)顱血管多普勒檢查治療結(jié)果顯示腦絡(luò)通浸膏明顯改善了大腦前循環(huán)血流。治療組治療后雙側(cè)大腦前動脈和大腦中動脈的平均血流速度有明顯提高,增加了雙側(cè)額顳葉的供血,促進(jìn)該區(qū)神經(jīng)元缺血損傷的修復(fù),從而減輕了VP-MCI以執(zhí)行能力障礙和步態(tài)異常為主伴記憶受損的臨床癥狀[17]。治療組雙側(cè)頸內(nèi)動脈平均血流速度增加但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,各血管的Vp值無明顯改變,說明腦絡(luò)通浸膏對顱外血管的活血化瘀通絡(luò)作用不明顯?？赡茉?yàn)榇笱艿钠骄俣群透餮艿氖湛s期峰速度與心臟泵血功能、血壓及血管彈性相關(guān)性大,與血黏滯度相關(guān)性小以及腦絡(luò)通浸膏治療時(shí)間偏短有關(guān)。

本文各量表分析表明腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊可明顯改善VP-MCI的認(rèn)知水平。治療組治療后的MoCA評分較治療前有顯著提高,也明顯好于對照組,P<0.05。治療組4周的MMSE評分比治療前提高,MDS-UPDRS評分比治療前下降,但均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊治療后可明顯提高患者的MoCA評分,而MoCA量表比MMSE量表對評估運(yùn)動執(zhí)行能力和視空間的感知能力更敏感,表明腦絡(luò)通浸膏可能有改善患者運(yùn)動執(zhí)行能力和視空間的感知能力的療效,與腦絡(luò)通浸膏主要改善了腦循環(huán)等，促進(jìn)相關(guān)腦功能區(qū)神經(jīng)元的修復(fù)有關(guān),治療前后TCD的結(jié)果也證實(shí)了這點(diǎn)。治療后的MDS-UPDRS評分下降主要集中在量表的第二、三部分,在日?；顒臃矫娴男凶吆椭w感覺異常的改善以及運(yùn)動功能方面的手的快速交替運(yùn)動能力和膝關(guān)節(jié)屈曲狀態(tài)下腿的靈活性有提高,但總分與對照組比較無差異,說明腦絡(luò)通浸膏短期治療對血管性帕金森綜合征的綜合病情療效不明顯。

綜上,本文認(rèn)為VP-MCI的主要中醫(yī)證型為痰濁阻竅證和瘀血阻絡(luò)證,與原發(fā)性帕金森病癡呆主要證型不同。腦絡(luò)通浸膏聯(lián)合多奈哌齊短期治療主要證型的VP-MCI可明顯有效改善患者的腦血流和認(rèn)知水平。結(jié)果顯示2組治療前后的MMSE、UPDRS評分好轉(zhuǎn),但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與中西藥聯(lián)合治療時(shí)間較短且樣本偏小有關(guān)，有待于今后增加納入病例及延長治療時(shí)間的進(jìn)一步研究。