余瑩，程健

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由多病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起的胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的一種炎性疾病[1]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于AP的特殊類型，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)、病死率高等特點(diǎn)，屬于消化系統(tǒng)常見的危急重癥，常伴有多器官衰竭和全身炎癥反應(yīng)綜合征，亦是外科治療棘手的急腹癥之一[2-3]。目前，SAP的治療方法主要為手術(shù)及非手術(shù)療法兩種，但均存在一定弊端，如非手術(shù)治療后復(fù)發(fā)、手術(shù)治療后傷口感染、胰外功能紊亂等。祖國醫(yī)學(xué)以其整體合參、扶正固本、辨證施治、增效減毒等優(yōu)勢(shì)，無論在其手術(shù)還是非手術(shù)治療中，均顯現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，成為SAP的重要輔助療法。中醫(yī)認(rèn)為，“六腑以通為用”，“腑氣不通”為SAP的根本病機(jī)，故治療上應(yīng)以“通腑”貫穿整個(gè)病程，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床研究驗(yàn)證了中醫(yī)以“通”為法的療效顯著；而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從微循環(huán)障礙、炎癥激活、免疫失調(diào)、腸道屏障異常等多角度揭示SAP的病理機(jī)制，治療方法隨之各異。在此背景下，課題組思考，SAP的西醫(yī)病理機(jī)制與中醫(yī)“腑氣不通”是否存在某些直接或間接聯(lián)系？如何以互通、互用的思維方式去看待中西醫(yī)在SAP上的共性及異性，從西醫(yī)角度揭示其中醫(yī)“腑氣不通”的本質(zhì)呢？基于以上思考，本文試整合中、西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)在SAP認(rèn)知上的契合點(diǎn)，將中醫(yī)“整體觀”抽象思維對(duì)SAP的宏觀認(rèn)知與現(xiàn)代“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的微觀認(rèn)知相結(jié)合，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)眼光探究其中醫(yī)“腑氣不通”的本質(zhì)，亦對(duì)臨床中醫(yī)師以“通”為法治療SAP提供更多客觀依據(jù)。

1 中醫(yī)對(duì)SAP 的認(rèn)識(shí)

由于中醫(yī)古籍對(duì)“胰”的記載甚少，且鮮有對(duì)胰腺疾病的描述，故后代醫(yī)家根據(jù)SAP臨床腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱，甚則出現(xiàn)煩躁不安、皮膚濕冷、脈搏細(xì)弱、血壓下降等休克表現(xiàn)，將其歸屬于中醫(yī)“腹痛”“胰癉”“胃心痛”“脾熱病”“脾心痛”“結(jié)胸病”“厥脫”等范疇。

“腑氣不通”可追溯自《素問·五臟別論》篇：“六腑者，傳化物而不藏，故實(shí)而不能滿也”，此指出六腑“以通為用”，六腑氣機(jī)不痛，通降失常，可致便秘、腸梗阻、急性胰腺炎、急性腦血管意外等疾病[4-6]。胰腺雖不在六腑之列，但SAP的中醫(yī)病機(jī)與“腑氣不通”高度一致。中醫(yī)認(rèn)為，SAP病位主要在脾、胃、腸、肝、膽。其病因復(fù)雜，主要為飲食不節(jié)、情志失調(diào)、濕熱毒瘀等六淫邪氣侵襲，肝失疏泄、脾失健運(yùn)、三焦氣機(jī)不利，導(dǎo)致氣、食、瘀、濕、熱、毒等無形之邪與有形之積壅塞蘊(yùn)結(jié)于胃腸，腸腑氣機(jī)不通，升清降濁失職，故出現(xiàn)腹痛腹脹、惡心嘔吐諸證。雖SAP病因多樣，但“腑氣不通”可謂其致病的關(guān)鍵所在。

針對(duì)病因病機(jī)的不同，治法迥異，諸如“疏肝行氣”“祛濕瀉下”“清熱通腑”“祛瘀通絡(luò)”等，然均以“通”法貫穿疾病治療的整個(gè)過程。此外，尚有根據(jù)疾病發(fā)展過程中的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度分為早期、發(fā)展期、恢復(fù)期辨證治療[7]。除了辨證予中藥湯劑內(nèi)服治療外，后世在此基礎(chǔ)上發(fā)揮，運(yùn)用多種中醫(yī)療法，如雙柏散等外敷上腹部、丹參注射液穴位注射、大黃芒硝湯保留灌腸、穴位貼敷及刺激、耳針、體針等[8-9]，進(jìn)一步拓展了SAP的治法范圍。

2 SAP“腑氣不通”的中醫(yī)病機(jī)本質(zhì)研究

SAP之“不通”具體表現(xiàn)為氣機(jī)阻滯之不通、食積腸腑之不通、血瘀阻絡(luò)之不通、濕熱蘊(yùn)結(jié)之不通、熱毒壅盛之不通?！案瓪獠煌ā笔侵嗅t(yī)對(duì)SAP病機(jī)的高度概括，也是臨床治療SAP遣方用藥的重要依據(jù)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，大量研究轉(zhuǎn)向?qū)AP中醫(yī)病機(jī)本質(zhì)的探討上，企圖從分子生物學(xué)、免疫微環(huán)境等方面揭示其中醫(yī)認(rèn)知的本質(zhì)。因此，我們不禁思考，SAP的西醫(yī)病理機(jī)制是否與其中醫(yī)病機(jī)“腑氣不通”存在聯(lián)系？如何從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度揭示SAP“腑氣不通”的中醫(yī)病機(jī)本質(zhì)？前文是中醫(yī)對(duì)SAP及其“腑氣不通”病機(jī)的整體認(rèn)識(shí)，為了解決以上問題，后文試圖從SAP“腑氣不通”與微循環(huán)障礙、炎癥激活、免疫功能受損、腸道屏障減弱等方面的聯(lián)系上尋找答案。

2.1 “腑氣不通”與微循環(huán)障礙 SAP多因飲食不節(jié)誘發(fā)，過食肥甘厚味或飲酒無度，損傷脾胃，脾氣虛損，運(yùn)化水谷、統(tǒng)血功能失司；再者，氣機(jī)不通，郁結(jié)之氣無以行血，血流不暢，瘀血阻滯腸絡(luò)，不通則痛，此乃血瘀之“腑氣不通”。

現(xiàn)代研究表明，中醫(yī)之“血瘀”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中微循環(huán)障礙的關(guān)系密切，這為從血流動(dòng)力學(xué)方面對(duì)SAP“腑氣不通”的病機(jī)本質(zhì)研究提供了思路。SAP血瘀之“腑氣不通”患者一般存在血液黏滯度高、血液濃稠、血液高凝等病理改變，內(nèi)皮素、血栓素A2(TXA2)、前列環(huán)素I2(PGI2)等血管活性物質(zhì)與血液的理化性質(zhì)密切相關(guān)，因此在SAP微循環(huán)的調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。內(nèi)皮素(endothelin，ET)是一種參與調(diào)控SAP微循環(huán)的血管收縮肽，通過收縮動(dòng)靜脈引起胰腺血管痙攣，在SAP病程中則表現(xiàn)為加重微循環(huán)缺血狀態(tài)[10]；而一氧化氮(NO)舒張胰腺組織微血管作用力強(qiáng)，其可通過松弛血管平滑肌細(xì)胞、抑制血小板聚集等多種途徑增加微血管的通透性，改善胰腺周圍甚至全身的微循環(huán)障礙[11]，ET與NO兩者共同調(diào)控維持血流循環(huán)的動(dòng)態(tài)平衡[12]。SAP患者血漿中存在TXA2、PGI2含量及比例的失常，TXA2具有強(qiáng)烈收縮血管、聚集血小板作用，而PGI2則是一種舒張血管、抗血小板聚集的生物活性物質(zhì)，正常情況下，二者在血漿中含量穩(wěn)定、功效相反，保持合適比例以維持機(jī)體血液循環(huán)的正常進(jìn)行。梁超等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者的血漿TXA2、PGI2、TXA2/PGI2比值以及全血高中低切黏度、血漿黏度均高于健康對(duì)照組。治療上，臨床運(yùn)用活血化瘀藥祛瘀以通腑的作用機(jī)制亦得到了眾多研究的驗(yàn)證。有研究以活血祛瘀之藥物桃仁的提取物作用于SAP大鼠胰腺，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中、高劑量桃仁提取物可顯著增加SAP大鼠胰腺微血管的紅細(xì)胞流量、血流速度、血管數(shù)及功能血管數(shù)，并且降低了SAP大鼠血清ET及NO的含量[14]。另有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)丹參、丹參川芎嗪注射液均可降低SAP血漿TXA2含量、升高PGI2含量，使TXA2/PGI2的比值下降，通過維持二者的平衡，改善胰腺微循環(huán)障礙。

無論是實(shí)驗(yàn)室機(jī)制研究，還是臨床病例研究，從機(jī)制到治療均揭示出SAP“腑氣不通”與微循環(huán)障礙具有一致性，血管活性物質(zhì)的異常是SAP中醫(yī)病機(jī)“腑氣不通”的物質(zhì)基礎(chǔ)，這或許提示我們微循環(huán)障礙是SAP“腑氣不通”的中醫(yī)病機(jī)本質(zhì)體現(xiàn)。

2.2 “腑氣不通”與炎癥激活 從中醫(yī)八綱辨證觀之，SAP發(fā)病早期，多以熱證、實(shí)證、陽證為主。熱毒亢盛，或兼夾濕熱、血瘀，濕熱毒瘀膠結(jié)，蘊(yùn)于中焦，腑氣不通，形成熱毒蘊(yùn)結(jié)、胃腸熱結(jié)、毒瘀互結(jié)諸證；發(fā)病極期，熱毒亢盛，氣血凝聚，熱極化火，入營入血，煎灼津液，津虧氣耗，陰血虧極，熱深厥逆，結(jié)胸里實(shí)；及至疾病后期，熱毒瘀血搏結(jié)日久，瘀腐成膿，腑氣閉塞不通更甚，形成臟腑癰瘍證，此乃現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之胰腺或胰周膿腫。

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀之，SAP作為機(jī)體突發(fā)的一種急性應(yīng)激反應(yīng)，短期內(nèi)體內(nèi)大量促炎、抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，造成局部組織損傷，并擴(kuò)散性激活炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而引發(fā)感染、休克、膿毒血癥等，甚則出現(xiàn)多臟器功能受損甚至衰竭[17]。當(dāng)患者出現(xiàn)SAP時(shí)，合成并釋放多種促炎因子，如白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，炎性反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和組織損傷，加速病情惡化。這些炎癥因子含量的變化不僅反映了疾病的嚴(yán)重程度，還發(fā)揮著調(diào)控多種信號(hào)通路的作用，在SAP的發(fā)病、進(jìn)展、預(yù)后中均具有重要意義。

因?yàn)檠装Y因子異常激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致SAP患者短時(shí)期內(nèi)出血發(fā)熱、腹痛、腹脹等一系列臨床表現(xiàn)，故治療上抑制炎性反應(yīng)是緩解SAP的直接手段。諸多實(shí)驗(yàn)表明，中醫(yī)“通”法的應(yīng)用可抑制炎性反應(yīng)：通腑泄熱之柴芩承氣湯可明顯上調(diào)小鼠肺組織中熱休克蛋白-70(HSP70)的表達(dá)，減少炎性因子釋放[18]；辨證運(yùn)用清胃腸實(shí)熱之大承氣湯、清肝膽濕熱之大柴胡湯灌胃，并配合大承氣湯灌腸、清熱散結(jié)方中藥外敷、活血化瘀中藥制劑靜滴后，不僅臨床腹痛、腹脹、腸鳴癥狀較對(duì)照組得到明顯改善，而且炎癥指標(biāo)如血清淀粉酶(AMS)及脂肪酶(LPS)含量、白細(xì)胞總數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等均較對(duì)照組下降更快，且血清TNF-α、IL-6含量均較治療前降低，IL-10水平均較治療前升高[19]；另有臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，具有清熱瀉火、祛瘀通絡(luò)功效的大黃紅藤消炎方聯(lián)合生長抑素能夠有效改善胰腺組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、降鈣素原(PCT)、瘦素(leptin)及血清細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的水平[20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，單味中藥，如大黃、丹參，其“通下”作用也與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)：丹參可降低SAP大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α 水平從而減輕胰腺損傷程度[21]；大黃素通過參與Notch-1/Hes信號(hào)通路誘導(dǎo)胰腺局部細(xì)胞凋亡，抑制胰腺炎癥反應(yīng)[22]。此皆說明中醫(yī)通腑瀉下療法可通過調(diào)節(jié)炎性因子水平以減輕胰腺炎癥反應(yīng)、改善臨床癥狀。

總結(jié)而言，SAP中醫(yī)病機(jī)“腑氣不通”，其中尤其是熱毒壅盛所致的“腑氣不通”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中炎癥激活的發(fā)病機(jī)制不謀而合，可認(rèn)為炎癥因子異常是SAP中醫(yī)“腑氣不通”病機(jī)本質(zhì)的又一體現(xiàn)。

2.3 “腑氣不通”與免疫功能受損 SAP發(fā)病與脾關(guān)系密切，肆意飲食，傷及脾胃，食積胃腸，腑氣不通，氣血乏源，日久正氣耗損，損及機(jī)體各功能活動(dòng)，后天之本不固，機(jī)體正氣不足，免疫功能低下，外邪來犯，中醫(yī)“正氣”一說與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“免疫力”相對(duì)應(yīng)，若正氣存內(nèi)，邪不可干，然正虛則免疫功能低下，此乃“脾胃一傷，四臟皆無生氣”(《慎齋遺書》)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明[23-24]，SAP患者存在免疫異常激活、免疫功能受損等表現(xiàn)，而中醫(yī)通下療法能提高機(jī)體免疫功能。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者早期CD3+、CD4+、CD8+明顯低于健康人組，免疫功能顯著降低[23]，運(yùn)用具有清肺解毒、瀉熱通便功效的清肺承氣湯聯(lián)合烏司他丁治療SAP合并肺損傷患者7 d后，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其血漿CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平，結(jié)果與治療前比較均下降，且患者胃腸功能、生活質(zhì)量均得到改善[24]。有研究[25]以峻下熱結(jié)之經(jīng)典方劑大黃承氣湯煎劑聯(lián)合烏司他丁胃管注入治療SAP 2周，并設(shè)立單純?yōu)跛舅≈委熁颊邽閷?duì)照組，結(jié)果大黃承氣湯組患者血清炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α水平均較對(duì)照組降低顯著，且該組血清免疫球蛋白IgM、IgA、IgG水平升高，并顯著高于對(duì)照組，得出大黃承氣湯可通過抑制炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫功能來改善臨床癥狀的結(jié)論。

據(jù)此，可看出SAP“腑氣不通”之中醫(yī)病機(jī)與免疫功能受損的病理機(jī)制相互吻合，從中醫(yī)“通下”治之，不僅能緩解臨床癥狀，還能改善機(jī)體免疫功能。

2.4 “腑氣不通”與腸道屏障減弱 臨床上，SAP患者平素常有飲食不節(jié)、酒肉無度的不良習(xí)慣，亦或是平素脾胃本虛，加之飲食不慎、七情失調(diào)、外邪觸發(fā)本病，由于“腑氣不通”損及脾胃，食積胃腸，日久難消，化腐生濁，多以惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化道癥狀為主要表現(xiàn)，這也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道屏障減弱的臨床表現(xiàn)。

正常情況下，腸黏膜屏障由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障、免疫屏障四個(gè)部分組成[26]。其中，機(jī)械屏障主要由腸道上皮細(xì)胞之間的緊密連接、分泌黏液形成的黏液層構(gòu)成，是阻礙細(xì)菌、毒素進(jìn)入的第一道屏障；胃腸黏膜細(xì)胞分泌的消化液，包括胃酸、消化酶、溶菌酶等物質(zhì)，通過化學(xué)性消化、溶解作用，殺滅病菌，防止侵襲；寄生于腸道的共生菌構(gòu)成了生物屏障，某種程度上，腸道菌群的種類及數(shù)量決定著腸道屏障功能的強(qiáng)弱；免疫屏障則由胃腸道免疫細(xì)胞以及分泌的免疫球蛋白構(gòu)成，胃腸黏膜固有層的淋巴組織發(fā)揮了較大作用。完整的腸黏膜屏障是胃腸道發(fā)揮正常消化、吸收、免疫防御等生理功能的前提，反之，病理情況下，腸黏膜屏障的完整性遭到破壞，如腸道上皮細(xì)胞緊密連接的損傷、腸道黏液層變薄，細(xì)菌、毒素穿透機(jī)械屏障；腸道正常菌群失調(diào)，致病菌的定植破壞生物屏障；炎性因子刺激，免疫異常激活，攻擊自身黏膜組織，腸道免疫屏障失常；炎性感染、幽門螺桿菌定植、藥物等損傷腸道黏膜分泌細(xì)胞，消化液分泌異常，酸性環(huán)境破壞，化學(xué)屏障功能減弱。

研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者腸道黏膜屏障顯著損傷，存在腸道微生態(tài)失衡，其腸道菌群優(yōu)勢(shì)菌含量降低、致病菌含量升高，病原菌定植于腸道，削弱屏障的保護(hù)功能[27]。而運(yùn)用中醫(yī)“通下”療法治療SAP，可改善患者腸道黏膜屏障功能，助于緩解臨床癥狀及縮短病程。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，清胰湯能通過降低SAP模型大鼠腸黏膜細(xì)胞的分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2，sPLA2)的mRNA和蛋白表達(dá)水平，使腸黏膜上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)減輕，保護(hù)腸黏膜屏障。顧嫻等[29]以張仲景《金匱要略》中通里攻下、消腫散膿之大黃牡丹湯保留灌腸，測(cè)量反映SAP患者腸道屏障功能的血漿D-乳酸、血清二胺氧化酶、血漿內(nèi)毒素的含量，結(jié)果三項(xiàng)均低于對(duì)照組，表明大黃牡丹湯可以增強(qiáng)SAP患者腸黏膜屏障功能。國外研究[30]發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白1(HMGB1)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)在SAP腸功能免疫屏障損害時(shí)存在異常表達(dá)，而中藥大承氣湯可通過抑制二者在SAP大鼠腸道內(nèi)的表達(dá)，起到保護(hù)腸道屏障的作用[31]。

“腑氣不通”損及脾胃，這與腸道屏障受損相互吻合，而“通下”療法能較好改善SAP患者的腸道屏障功能，由此提示我們，通過檢測(cè)反映腸道屏障功能的指標(biāo)，或許可以作為SAP“腑氣不通”中醫(yī)病機(jī)的一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，SAP腸道屏障減弱體現(xiàn)了其中醫(yī)“腑氣不通”的病機(jī)本質(zhì)。

3 總結(jié)與思考

“腑氣不通”是中醫(yī)對(duì)SAP患者病機(jī)的高度概括，對(duì)臨床靈活運(yùn)用“通”法治療SAP具有指導(dǎo)性意義，但囿于中醫(yī)對(duì)疾病、證候的認(rèn)識(shí)存在一定主觀性，SAP一定程度上阻礙了其進(jìn)一步發(fā)展。西醫(yī)從微觀層面上對(duì)SAP的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，病理機(jī)制主要涉及微循環(huán)障礙、炎癥激活、免疫功能受損、腸道屏障減弱等方面。隨著中西醫(yī)學(xué)科交融優(yōu)勢(shì)的日益凸顯，中醫(yī)的客觀化、精準(zhǔn)化、證據(jù)化是醫(yī)學(xué)發(fā)展的大勢(shì)所趨，也是值得我們?nèi)w中醫(yī)工作者深入思考的問題，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展與運(yùn)用，彌補(bǔ)了中醫(yī)對(duì)疾病、證候認(rèn)知上存在的抽象性、主觀性等不足?；谥嗅t(yī)、西醫(yī)從不同角度對(duì)SAP的認(rèn)知，整合中西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，故本文試從中醫(yī)病機(jī)為出發(fā)點(diǎn)，運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)眼光，揭示SAP“腑氣不通”的本質(zhì)，企圖為中醫(yī)對(duì)SAP的認(rèn)識(shí)提供一個(gè)途徑，亦為“通下”療法的應(yīng)用提供一定參考依據(jù)。

通過對(duì)SAP中醫(yī)病機(jī)本質(zhì)的探討，課題組試提出SAP中醫(yī)“腑氣不通”與微循環(huán)障礙、炎癥激活、免疫功能受損、腸道屏障減弱相一致，這或許可認(rèn)為是其中醫(yī)“腑氣不通”的病機(jī)本質(zhì)，今后的研究可從反映SAP微循環(huán)、炎癥通路、免疫功能、腸道屏障等方面的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)入手，進(jìn)一步尋找支撐判斷其中醫(yī)病機(jī)的客觀標(biāo)準(zhǔn)。另外，由于“通下”中藥對(duì)SAP的治療作用明顯，提示我們，通下藥物中可能存在靶向作用于微循環(huán)、免疫系統(tǒng)、腸道屏障的成分，作用機(jī)制尚待深入研究證實(shí)。但由于臨床運(yùn)用“通下”療法治療SAP者多為復(fù)合方劑，如大黃牡丹湯、大柴胡湯、清胰湯等，中藥方劑組方藥味較多，藥物成分復(fù)雜，對(duì)其藥效成分、藥理作用的研究相比于單藥提取物來說更加困難，這為更深層次探討中醫(yī)“腑氣不通”的病機(jī)本質(zhì)帶來了一定局限，相信隨著中醫(yī)理論及實(shí)驗(yàn)體系的不斷完善，SAP中醫(yī)“腑氣不通”的病機(jī)本質(zhì)會(huì)得到進(jìn)一步探析。