王晨昱,許樹才*,蘭俊杰

(1.湖北中醫(yī)藥大學,湖北 武漢 430065;2.湖北中醫(yī)藥大學附屬新華醫(yī)院/湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,湖北 武漢 430015)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是抑制免疫調(diào)節(jié)的單克隆抗體,主要包括程序性死亡受體(PD-1)抑制劑、程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑。 近年來,由于ICIs越來越普遍的使用導致免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)逐漸增加,其中皮膚irAEs,如皮膚干燥瘙癢、斑丘疹、黏膜炎癥、皮膚光敏反應(yīng)等,不僅影響患者生活質(zhì)量,而且可能打擊患者對抗腫瘤的信心,降低患者依從性,減弱療效。從病因病機及病程發(fā)展來看,ICIs引起的皮膚毒性與邪伏理論有契合之處,以邪伏理論為指導論治ICIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng),可為ICIs引起的皮膚毒性提供中醫(yī)治療策略。

1 ICIs及引起皮膚irAEs的病理機制

ICIs包括PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4,其中PD-1主要表達于成熟T細胞,其配體包括PD-L1和PD-L2。PD-1與PD-L1結(jié)合可抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖和活性,減少其對周圍組織的免疫應(yīng)答并預防自身免疫疾病的發(fā)生。腫瘤微環(huán)境可誘導T細胞高表達PD-1,而腫瘤細胞高表達PD-L1和PD-L2,兩者結(jié)合可抑制T細胞的激活和功能,并對腫瘤細胞進行免疫監(jiān)視,最終導致腫瘤的生長和免疫逃逸。因此,阻斷這一信號傳導通路可部分恢復T細胞的功能,使其能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細胞。

當前皮膚irAEs發(fā)生機制尚不完全明確,包括抑制CTLA-4、PD-1或者PD-L1后,效應(yīng)T細胞的過度表達、調(diào)節(jié)性T細胞功能減弱、γ干擾素和腫瘤壞死因子的大量釋放、巨噬細胞和中性粒細胞的毒性作用等,種種因素導致自體免疫功能紊亂,從而發(fā)生臨床不良反應(yīng)[1]。有研究表明irAEs的發(fā)生可能與療效有一定的相關(guān)性,出現(xiàn)irAEs的患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)都明顯好于未出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者,尤其是皮膚毒性或內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性,有可能顯示更好療效[2]。皮膚irAEs通常出現(xiàn)在免疫治療后幾周內(nèi),也有出現(xiàn)在結(jié)束治療后[3]。

2 邪伏理論

2.1 “邪伏”基本概念與成因

“邪伏”是指內(nèi)外多種病理因素潛藏機體,具有初伏而不察、發(fā)時而始覺的特點,臨床有邪氣聚集、遷延難愈、毒邪猛烈的表現(xiàn)。其發(fā)病多由伏潛的邪毒遇因而發(fā),如外感新邪、勞倦體虛、飲食不節(jié)、情志損傷等因素,發(fā)病時因人而異,緩急有別、復雜多變[4]。

“邪伏”病因包含內(nèi)外兩個因素,既能從外而感,也可由內(nèi)中生。外感六淫邪氣侵犯人體后,機體正氣不充,無力產(chǎn)生對應(yīng)性抵抗,但邪伏亦難損耗正氣而發(fā)病,正邪對峙于動態(tài)平衡之中。邪氣深聚于體內(nèi),必然損傷臟腑氣血生理功能,正氣暗耗,邪勝正退,或遇新邪外感,“邪伏”趁勢由里而發(fā),其隱匿潛藏的發(fā)病時間與正氣衰弱有關(guān)。內(nèi)生“邪伏”則是積微而著的過程,機體暗含內(nèi)傷雜病,寒、濕、熱、瘀等多種病理因素積郁體內(nèi),合而為邪,使臟腑生理功能紊亂,損傷正氣,虛實夾雜,或遇外因而發(fā)病。在實際發(fā)病過程中,內(nèi)外之邪不僅可以單獨致病,也可相互因果。

2.2 “邪伏”發(fā)病與皮膚irAEs關(guān)系

“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,這是中醫(yī)學關(guān)于機體發(fā)病的基本觀點,無論外毒內(nèi)毒,正虛是邪伏的基礎(chǔ)[4]。邪伏最早記載于《素問·生氣通天論》:“冬傷于寒,春必溫病?！蓖飧行胺?暫不發(fā)病,邪氣內(nèi)伏,適時而后發(fā);或祛邪不利而致病邪殘毒留伏于體內(nèi),適時重感而后發(fā)。由此可見,“邪伏”為病總以人體正氣虛損、臟腑陰陽失調(diào)為前提。中醫(yī)學將應(yīng)用免疫藥物后引起的皮膚不良反應(yīng)歸于“藥疹”“藥毒疹”范疇,皮膚irAEs也應(yīng)歸為此類,藥疹的發(fā)生則與邪伏理論有關(guān)。有研究者認為,藥疹的發(fā)生是人體動態(tài)平衡受到外來病理因素干擾,從而出現(xiàn)的生理功能失常[5]。

腫瘤免疫藥物作為外來溫熱毒邪,侵犯機體,機體正氣衰弱,無力驅(qū)邪外出,正邪交爭,邪氣暫伏聚于內(nèi)臟氣血之中。若機體對免疫藥物耐受力下降,或應(yīng)用免疫藥物的藥量增加,潛藏的內(nèi)在邪氣遇免疫藥物激發(fā)而出,藥毒與邪伏相合流滯于營血,內(nèi)傳于五臟六腑,外現(xiàn)于肌膚腠理,發(fā)為皮疹。惡性腫瘤患者常有先天稟賦不足,正氣不充,脾胃虛弱,同時伴有“風、寒、濕、熱、瘀”等病理因素侵襲,復感外來溫熱藥毒內(nèi)聚于機體內(nèi),邪氣盛且正氣虛,正虛毒現(xiàn),邪氣泛于肌膚則為皮疹。在臨床中外感溫熱藥毒與機體正氣虛弱不是一成不變的,二者在疾病發(fā)展與演變的過程中往往相互交雜,既可獨自發(fā)病,也可互為因果,最終導致邪氣深聚于皮膚而出現(xiàn)斑疹、皮損等。

3 辨證施治

3.1 固本培元以扶正

明代新安醫(yī)家汪機始創(chuàng)固本培元法以溫氣養(yǎng)血、補腎益脾、增補元氣、扶正祛邪。汪機在《石山醫(yī)案·病用參芪論》中言:“脾胃無傷,則水谷可入,而營衛(wèi)有所資,元氣有所助,病亦不生,邪亦可除矣?！闭龤獬溆匈囉谄⒛I的充養(yǎng),故固本培元實際上與溫補脾腎有異曲同工之妙[6]。元氣充足,毒邪不易內(nèi)伏,同時也可鼓動邪氣外出,達到驅(qū)邪的目的,減少藥毒與內(nèi)伏毒邪相合的概率,降低皮膚irAEs的發(fā)生概率。有研究表明,固本培元法方藥多以四君子湯、補中益氣湯、金匱腎氣丸、六味地黃丸、右歸丸、左歸丸等方加減[7],常用藥物為人參、黃芪、茯苓、黨參、陳皮、白術(shù)、當歸、甘草等。其中人參使用最多且療效較佳,《本草匯言》謂人參“元神不足,虛贏乏力,以此培之……若久病元虛,六脈空大者……皆可用也”,由此可見人參為大補元氣之藥[8]。王鍵[9]運用固本培元法扶正治療肺癌,驅(qū)邪外出,正勝邪退,使患者疾病有效緩解。

3.2 辨證論治以驅(qū)邪

3.2.1 熱毒熾盛證 溫熱藥毒入于體內(nèi),邪氣內(nèi)陷,機體不能耐受熾熱毒邪,且患者腫瘤負荷持續(xù)存在,氣陰已傷,熱毒侵襲機體,機體無力抗邪,則發(fā)為熱毒熾盛證候。本證病起急驟,病情進展迅速,肌膚表現(xiàn)為浸潤性紅斑,壓制不褪色,皮膚紅腫疼痛、瘙癢,起膿皰或大皰,伴有壯熱煩渴、身熱夜甚、心煩不寐、煩熱燥擾,甚則昏狂譫妄,出現(xiàn)吐血、衄血等出血諸證,舌質(zhì)紅絳,苔少,脈細數(shù)。治法:清熱解毒,透熱消疹;代表方:黃連解毒湯加減。李琦[10]以化斑解毒湯加減(生地,知母,丹皮,赤芍,黃連,連翹,梔子,甘草,白蘚皮,地膚子,金銀花)為基本方,水煎內(nèi)服,加用地塞米松10mg靜脈滴注,治療1～2個療程之后全部治愈,平均治愈時間為15d。王宗源[11]運用清熱解毒法治療38例藥物性皮疹,均達到治愈標準,皮疹全部消退。單敏潔[12]在治療重癥皮膚病時加用激素,同時使用清瘟敗毒飲加減方,可減少激素用量,減輕激素的毒副作用,具有保護內(nèi)臟、減輕臟器損傷的作用,且能縮短療程,治愈后無復發(fā)。

3.2.2 濕熱壅盛證 素體脾虛,正虛邪伏,脾氣升降失常,脾濕不運,免疫藥物入里化熱,濕熱相合,熏蒸肌膚,皮損表現(xiàn)多為水泡、紅斑,水濕浸漬,滲出糜爛,瘙癢劇烈,伴有煩躁不安、精神倦怠,納差,口干,小便黃赤,舌質(zhì)紅,苔黃膩,脈滑數(shù)。治法:清熱利濕,涼血解毒;代表方:清熱除濕湯加減。本證濕熱相合,起病雖緩慢,但病勢纏綿、經(jīng)久難愈,治療關(guān)鍵在于化濕和中、清熱解毒、分消走泄。清熱除濕湯由著名中醫(yī)外科皮膚專家朱仁康教授創(chuàng)立,方中用黃芩、梔子等清熱解毒,滑石、甘草、澤瀉、茯苓皮等健脾化濕,生地、丹皮、赤芍等涼血解毒,諸藥合用,共奏清熱利濕、涼血解毒之功。曹婷等[13]使用健脾清熱除濕法治療由內(nèi)濕或外濕引起的皮膚疾病,常以平胃散加五苓散燥濕健脾、行氣和胃、化濕利水,再加上木通、防風、滑石等清熱祛風除濕,療效顯著。

3.2.3 瘀血阻滯證 腫瘤患者長期帶瘤生存,癌毒邪伏于體內(nèi),損傷人體正常生理功能,脾胃虛弱,氣機升降失常,氣虛與氣滯并存,氣虛無力推動血液運行則血瘀,氣滯血液運行不暢亦可導致瘀血阻滯,患者平素可有疼痛、腫塊、出血、面黧黑、皮膚瘀斑、舌質(zhì)紫暗、脈細澀等癥狀。免疫藥物進入體內(nèi),溫熱藥毒與體內(nèi)瘀血相結(jié)合,毒邪深聚于皮膚發(fā)為皮疹。此證皮損表現(xiàn)主要為顏色紫暗,或有結(jié)節(jié)、彌漫性腫脹、肌膚甲錯、自覺疼痛加重等。治法:活血祛瘀,行氣化斑;代表方:血府逐瘀湯加減。關(guān)于血府逐瘀湯的藥理作用已有許多深入研究,其可以改善微循環(huán)、清除自由基,排出體內(nèi)“毒素”,從而達到“去瘀生新”的目的[14]。李延等[15]研究發(fā)現(xiàn),加味血府逐瘀湯能明顯抑制荷瘤小鼠腫瘤細胞的生長增值,同時也可延長荷瘤小鼠的生存時間,降低腫瘤組織血管內(nèi)皮細胞因子的表達。熊潔勤[16]運用血府逐瘀湯治療臨床中瘀血阻滯導致的皮膚病,取得了良好的療效。

3.2.4 熱盛傷陰證 熱病后期,余熱未清,陰液已傷,營陰不能濡養(yǎng)肌膚,藥毒入里則可有皮膚潮紅、干燥、脫屑、隱隱作癢,伴有口干欲飲、便干赤溲、舌絳少苔、脈細數(shù)。治法:解毒養(yǎng)陰,益氣涼血;代表方:益胃湯加減。此時“存得一分津液,便有一分生機”,觀舌有無津液,便可了解體內(nèi)津液損傷程度,也有助于判斷疾病預后與轉(zhuǎn)歸,可加入甘寒(如麥冬、生地等)之品滋養(yǎng)胃陰,切不可加入大劑苦寒之品,攻伐傷胃,損傷正氣。治療時也可加入丹皮、丹參、赤芍等涼血活血之品,既能清血中余熱,又可活血化瘀,正所謂“恐爐煙雖熄,灰中有火也”。

4 皮膚irAEs的西醫(yī)治療

皮膚irAEs主要有斑丘疹、白癜風、銀屑病、大皰性類天皰瘡、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多、Sweet’s綜合征、禿頭癥、史蒂文斯約翰遜綜合征及中毒性表皮壞死松解癥,其中后兩者病情較重,病死率較高。目前各大指南推薦的皮膚irAEs處理措施:以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ),局部涂抹類固醇(包括倍他米松、丙酸氯倍他索乳膏或軟膏),加用抗組胺藥物、保濕乳膏;病情危重時,需要使用免疫抑制劑、生物制劑等。有文獻報道,對于糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的免疫相關(guān)性銀屑病,使用白細胞介素-17A抑制劑治療后臨床癥狀得到緩解[17]。早期干預并監(jiān)測皮膚irAEs的變化,有助于抑制病情惡化,以減少 ICIs的使用劑量,防止中斷治療。

5 病案舉隅

患者李某,男,73歲,2016年7月15日初診。主訴:咳嗽咳血1月余,查纖維支氣管鏡示:左肺占位性病變,病檢病理提示:中分化鱗癌,病理分期為T3N1M0,IIIA期。2016年7月30日于我院行序貫放化療4周期,過程順利,疾病控制達到PR。2021年10月12日患者行免疫檢查點檢測示:PD-L1表達陽性。2021年11-12月行2周期免疫單藥治療(信迪利單抗200mg),2021年12月20日,患者出現(xiàn)全身及軀干散在紅斑丘疹、水皰,超過體表面積20%,壓之不褪色,破潰滲出,瘙癢劇烈,伴有精神萎靡、煩躁不安,口苦,咽干,納差,失眠,大便秘結(jié),小便短赤,舌質(zhì)暗紅,苔黃膩,脈濡數(shù)。經(jīng)皮膚科醫(yī)師會診,診斷為“皮膚免疫相關(guān)性不良反應(yīng)”。12月20日給予患者甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液(40mg靜滴,1次/d),葡萄糖酸鈣注射液(20mL靜滴,1次/d),維生素C注射液(2g靜滴,1次/d),氯雷他定片(10mg口服,1次/d),依巴斯汀片(10mg口服,2次/d),外用鹵米松、夫西地酸軟膏。2021年12月30日患者皮疹繼續(xù)擴大,超過體表面積30%,隨后聯(lián)合中醫(yī)治療,中醫(yī)辨證為藥疹濕熱內(nèi)蘊證,方用清熱除濕湯加減:黃芪40g,黨參30g,生地黃30g,茯苓皮12g,黃芩10g,梔子10g,赤芍10g,牡丹皮10g,車前子10g,澤瀉10g,六一散10g(包煎),蒼術(shù)10g,半夏10g。7劑,水煎服,1劑/d,早晚溫服。2022年1月4日患者瘙癢逐漸減輕,2022年1月10日四肢皮疹處顏色逐漸暗沉,胸背部皮疹未有明顯化膿、破潰、滲出,遂將甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液逐漸減量。1月12日患者瘙癢明顯減輕,精神好轉(zhuǎn),納食增多,仍訴咽干、盜汗,上方加天花粉15g、煅牡蠣15g,繼服7劑,鞏固療效。2022年1月20日,皮疹已基本痊愈。2022年2月10日行第3周期信迪利單抗治療,患者耐受可,未再出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)。

按:該患者久病正氣虛損,常損傷后天之本,脾胃虛弱,升降失常,健運失司,化濕之力減弱,適逢溫熱藥毒入里化熱,濕熱相合,熱迫血行,導致濕熱壅盛,溢于肌膚,發(fā)為斑疹,故見水皰破潰滲出,瘙癢劇烈;同時熱擾心神、熱傷機體可見煩躁不安、失眠、口苦、咽干、大便秘結(jié)等。治宜清熱解毒活血,利濕健脾補虛,方用清熱除濕湯加減。黃芪為補益脾氣之要藥,黨參補脾而不燥,養(yǎng)胃而不濕,補血而不膩[18],二藥相合,培補后天之本以養(yǎng)護正氣;黃芩、梔子清熱解毒;生地、丹皮、赤芍都有涼血解毒的功效,生地還可養(yǎng)陰生津,丹皮與赤芍又可活血化瘀,涼血同時而無瘀滯之憂;半夏、蒼術(shù)配伍,燥濕健脾,常用來治療濕阻中焦之證;茯苓皮性平,味甘淡,有健脾利濕之效;車前子、澤瀉、滑石、甘草泄熱利尿通淋,使體內(nèi)濕熱從小便而出。后患者仍訴咽干、盜汗,考慮濕熱病后期,患者體內(nèi)熱邪已解,營陰已傷,陰津不足,加入天花粉生津止渴,煅牡蠣斂陰止汗。此方以涼血、利濕、解毒、健脾、補虛共和一方,在驅(qū)邪的同時固護本源之地,則內(nèi)濕可化,熱毒可除,癥狀可消。

6 結(jié)語

中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療皮膚irAEs,能夠減少使用糖皮質(zhì)激素的副作用,有效縮短皮膚毒性的病程,緩解患者痛苦。而且中藥在免疫方面大有可為,研究表明,許多中藥有效成分、中藥復方等能從免疫器官、免疫細胞等多種途徑調(diào)節(jié)免疫功能,發(fā)揮中藥抗腫瘤活性[19-20]。臨床上,基于正虛邪伏理論辨證論治,在抗腫瘤的同時,可從患者病因病機、皮損表現(xiàn)、伴隨癥狀、治法、方藥等多個方面進行綜合治療,對患者制定個體化治療方案,有效阻遏皮膚irAEs的進展,使患者皮膚不良反應(yīng)迅速緩解,從而提高患者生活質(zhì)量。