顏歡 陳偉

青光眼是一組以視神經(jīng)凹陷性萎縮和視野缺損為特征的疾病，是全球不可逆失明的主要原因。據(jù)報(bào)道全球40～80 歲人群的青光眼患病率約為3.5%，隨著老年人口數(shù)量和比例的不斷增加，預(yù)計(jì)到2040 年將有1.118 億人患有青光眼[1]。青光眼的發(fā)生和發(fā)展與多種因素有關(guān)，其中高眼壓是最重要的因素，也是目前唯一可以改變的因素。氧化應(yīng)激損傷與青光眼眼壓升高及視野損害密切相關(guān)[2]。降低眼壓是減緩青光眼患者視神經(jīng)損傷、保護(hù)視力最有效可行的治療手段。目前青光眼的治療方式主要包括藥物治療、激光治療和手術(shù)治療，其中藥物治療是患者首選的治療方式。青光眼的藥物治療主要通過3 種途徑降低眼壓：（1）增加房水流出途徑；（2）抑制房水生成；（3）減少眼內(nèi)容積。常用的有5 類藥物，即膽堿能藥物、α 腎上腺素受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑、β 腎上腺素受體阻滯劑和前列腺素衍生物。但研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用抗青光眼藥物會引起干眼癥、淚膜功能障礙、瞼板腺功能障礙等眼表疾病，而眼表疾病會破壞角膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致結(jié)膜下纖維化和杯狀細(xì)胞的丟失[3]。青光眼及其藥物治療會造成較為嚴(yán)重的眼表損害，但其致病機(jī)制仍知之甚少。本文就青光眼本身以及藥物治療導(dǎo)致眼表損害的發(fā)生機(jī)制、青光眼眼表損傷的治療和管理研究進(jìn)展作一綜述，從而為青光眼患者合并眼表損傷的預(yù)防及治療提供參考。

1 青光眼本身對于眼表損害的機(jī)制

目前關(guān)于青光眼的發(fā)病機(jī)制有多種說法，其中氧化應(yīng)激損傷與炎癥因子水平升高不僅與青光眼的疾病進(jìn)展有關(guān)，還與眼表損傷密切相關(guān)。

1.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化失衡的一種狀態(tài)。其通過氧化還原系統(tǒng)來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗氧化防御，進(jìn)而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和生存?？寡趸易逯饕ㄟ^氧化氫酶、超氧化物歧化酶和硫氧還蛋白，外源性抗氧化劑主要包括維生素和類維生素等，這些物質(zhì)都具有清除自由基、修復(fù)和自適應(yīng)功能，均勻地分布在生物體內(nèi)部。當(dāng)氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)會發(fā)生氧化應(yīng)激，促氧化過程會產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而克服內(nèi)在的抗氧化防御機(jī)制[4]。ROS 是氧分子的部分還原代謝物，它們是自由基的一個(gè)子集，是具有不成對電子的物質(zhì)，過量的ROS 會對DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)造成氧化損傷。研究證實(shí)8'-羥基-2'- 脫氧鳥苷（8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG）是DNA 氧化損傷的標(biāo)志物[5]，丙二醛是脂質(zhì)氧化損傷的標(biāo)志物[6]，硝基酪氨酸是一種由過氧亞硝酸鹽形成的硝化氨基酸，是蛋白質(zhì)氧化損傷的標(biāo)志物[7]。

在人類青光眼小梁網(wǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了氧化應(yīng)激的證據(jù)。研究顯示8-OHdG 升高與視野惡化呈正相關(guān)[2]。也有研究報(bào)道在開角型青光眼患者的小梁網(wǎng)細(xì)胞中硝基酪氨酸顯示出更高的免疫反應(yīng)性，這與眼壓升高有關(guān)[8]。在氧化應(yīng)激條件下形成的過氧亞硝酸鹽會消耗一氧化氮（nitric oxide，NO）的生物活性，NO 是一種會放松小梁網(wǎng)促進(jìn)房水引流的自由基[9]。小梁網(wǎng)細(xì)胞中抗氧化能力降低與開角型青光眼進(jìn)展有關(guān)，過量的ROS 導(dǎo)致眼壓升高，致使氧化自由基增加。ROS 過量也是眼表氧化應(yīng)激的突出特征之一，特別是在角膜上皮細(xì)胞內(nèi)，將導(dǎo)致角膜細(xì)胞密度降低，內(nèi)皮細(xì)胞異形、腫脹，基質(zhì)神經(jīng)形態(tài)異常[10]。青光眼發(fā)生、發(fā)展過程中會產(chǎn)生過量的ROS，亦會造成眼表的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引發(fā)眼表損傷。因此，抗氧化應(yīng)激可能為治療青光眼及青光眼所致的眼表損傷提供新的思路。

1.2 炎癥因子 研究發(fā)現(xiàn)青光眼患者的房水中存在各種炎癥因子，包括IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α 及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α（macrophage inflammatory protein，MIP-1α）等[11]。而干眼是眼表損傷中常見的臨床癥狀，眼表炎癥因子升高是干眼發(fā)病的重要因素[12]。

原發(fā)性開角型青光眼（primary open angle glaucoma，POAG）患者的轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）升高，并通過誘導(dǎo)小梁網(wǎng)中細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的異常堆積來增加房水阻力，因此認(rèn)為TGF-β 在青光眼發(fā)生中起著重要作用[13]。也有報(bào)道稱，TGF-β 增加了小梁網(wǎng)細(xì)胞中α-平滑肌肌動蛋白的水平，這可能與POAG 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[14]。Inoue-Mochita 等[15]發(fā)現(xiàn)POAG 患者房水中可溶性IL-6 受體水平升高，在小梁網(wǎng)細(xì)胞中IL-6 介導(dǎo)的反式信號傳導(dǎo)有效地抑制人小梁網(wǎng)細(xì)胞中的TGF-β信號傳導(dǎo)。IL-8 是一種屬于CXC 亞家族的趨化因子，可以趨化中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T 細(xì)胞的聚集，在中性粒細(xì)胞的招募和脫粒中起重要作用。氧化應(yīng)激在多種細(xì)胞類型中誘導(dǎo)IL-8 的表達(dá)及釋放，以響應(yīng)各種炎癥反應(yīng)的發(fā)生[16]。研究顯示，在慢性氧化應(yīng)激或炎癥因子（TNF-α 和IL-1β）的作用下，人小梁網(wǎng)細(xì)胞中IL-8 的分泌顯著增加[17]。MIP-1α 是CC 趨化因子亞家族的成員，由各種成熟的造血細(xì)胞分泌，并作為招募和激活巨噬細(xì)胞的中介。有研究報(bào)道在POAG 患者的小梁網(wǎng)細(xì)胞中MIP-1α 表達(dá)增加[18]。另外，研究發(fā)現(xiàn)在犬類青光眼中IL-18 的表達(dá)水平與眼壓水平呈正相關(guān)，同時(shí)檢測到IL-18 刺激Th1 細(xì)胞的發(fā)育并增加IFN-γ 的分泌[19]。最近，大量文獻(xiàn)表明神經(jīng)炎癥是青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGC）損傷的重要因素之一。其中一個(gè)關(guān)鍵因素可能是TNFα，由于它在過去首次被發(fā)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性并且是腫瘤消退的主要誘導(dǎo)劑，因此最近TNF-α 被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的有效介質(zhì)[20]。上調(diào)的TNF-α 已被證明會顯著激活炎癥通路，并通過受體介導(dǎo)的半胱天冬酶激活、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)誘導(dǎo)RGC的凋亡[20]?？傊?，這些炎癥因子和趨化因子水平的增加，提示低度炎癥狀態(tài)，這也意味著這些炎癥因子的表達(dá)可能在氧化應(yīng)激時(shí)增加，使小梁網(wǎng)細(xì)胞的ECM 異常堆積，從而增加流出阻力并導(dǎo)致眼壓升高，最終誘發(fā)形成青光眼。

在干眼發(fā)病中眼表炎癥是極為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。在免疫機(jī)制的參與下，干眼患者淚液和眼表組織中IL、TNF、趨化因子等炎癥因子水平增加，從而破壞了淚膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致眼表結(jié)構(gòu)損傷。研究表明干眼患者結(jié)膜上皮及淚液中IL-1、IL-6、IL-8、IL-33 水平升高，其中以IL-6 水平升高最為顯著，可加快巨噬細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞分化，促進(jìn)多種趨化因子的產(chǎn)生，引起眼表炎癥發(fā)生，并且與淚膜破裂時(shí)間、Schirmer 試驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)[12]。另一項(xiàng)研究報(bào)道在瞼板腺功能障礙相關(guān)蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼患者的淚液中IL-8 表達(dá)上調(diào)，且與Schirmer Ⅰ試驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。機(jī)制研究顯示，上調(diào)的IL-8 通過T 淋巴細(xì)胞的浸潤和激活誘發(fā)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致淚腺和眼表組織損傷[21]。另外，有研究顯示TNF-α 可通過誘導(dǎo)ROS 自由基的產(chǎn)生和致炎因子的分泌來調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞聚集、黏附和遷移，并上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ECM 的降解和抑制淚液的分泌[22]。

青光眼患者血清和房水中IL、TNF、趨化因子等炎癥因子水平升高，可加重眼表的炎癥反應(yīng)，引起干眼癥狀。因此，具有抗炎特性的免疫調(diào)節(jié)化合物可能成為未來青光眼所致的眼表損傷治療的一個(gè)有效選擇。

2 抗青光眼藥物引發(fā)眼表疾病的機(jī)制

藥物治療是青光眼的重要控制手段，青光眼患者往往需要長期甚至終生用藥，部分患者需要多種降眼壓藥物聯(lián)合使用，長期用藥帶來的藥物性角膜上皮剝脫、干眼等眼表疾病給青光眼患者帶來很大困擾，是造成患者用藥依從性降低從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展的重要原因。根據(jù)其作用機(jī)制可分為5 大類，包括膽堿能藥物、β 腎上腺素受體阻斷劑、α 腎上腺素受體激動劑、前列腺素衍生物和碳酸酐酶抑制劑。根據(jù)其成分，抗青光眼藥物主要由藥物中的活性成分和藥物中添加的防腐劑組成。其中引起眼表損害的機(jī)制主要是由藥物中添加的防腐劑誘發(fā)。防腐劑主要包括苯扎氯銨、Polyquad、Purite 和SofZia，可通過多種機(jī)制對眼部組織結(jié)構(gòu)，包括淚膜、角膜上皮、結(jié)膜杯狀細(xì)胞和小梁網(wǎng)產(chǎn)生毒性反應(yīng)[23]。

2.1 青光眼藥物的活性成分 藥物活性成分是發(fā)揮降眼壓作用最重要的部分。Blondin 等[24]評估了青光眼藥物的活性成分對眼表疾病發(fā)病的影響，他們發(fā)現(xiàn)活性成分并不是眼表疾病的主要原因，在某些情況下甚至可以防止苯扎溴銨的影響。眼表炎癥因子的表達(dá)與眼表疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而炎癥因子的表達(dá)與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活相關(guān)。其研究表明卡替洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾和拉坦前列素不會激活補(bǔ)體系統(tǒng)，且噻嗎洛爾和倍他洛爾可以通過阻止補(bǔ)體激活達(dá)到抗炎作用。Hamard 等[25]發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中，無防腐劑的β腎上腺素受體阻滯劑對人小梁網(wǎng)細(xì)胞沒有促凋亡作用，含苯扎溴銨的β 腎上腺素受體阻滯劑和前列腺素衍生物會引起3 種凋亡標(biāo)志物（Apo2.7、膜聯(lián)蛋白V、DNA 含量）之一的Apo2.7 表達(dá)水平的輕度上調(diào)。此外，體內(nèi)和體外研究證實(shí)，與無防腐劑的拉坦前列素和噻嗎洛爾相比，含苯扎溴銨的拉坦前列素和噻嗎洛爾對結(jié)膜細(xì)胞具有更高的促炎和促凋亡作用；然而，相比于單獨(dú)苯扎溴銨處理組，含苯扎溴銨的拉坦前列素和噻嗎洛爾的毒性更小，提示拉坦前列素和噻嗎洛爾對由苯扎溴銨引起的結(jié)膜細(xì)胞的凋亡可能具有潛在的拮抗作用[26]。Rolle 等[27]指出，與不含防腐劑的噻嗎洛爾相比，不含防腐劑的他氟前列素對淚液穩(wěn)定性沒有影響，兩組的有效成分本身都可能導(dǎo)致眼表損傷，且噻嗎洛爾對眼表的損傷更嚴(yán)重，表明眼表對于前列腺素衍生物的耐受性可能高于β 腎上腺素受體阻滯劑。此外，與臨床上其他含常規(guī)濃度苯扎溴銨（0.003%～0.02%）的前列腺素相比，無防腐劑以及含低濃度苯扎溴銨（0.001%）的他氟前列腺素對于眼表的毒性更小[28]?？偟膩碚f，青光眼藥物的活性成分會導(dǎo)致眼表疾病的發(fā)生，但最主要原因是防腐劑。

2.2 青光眼藥物中的防腐劑對眼表的作用 防腐劑用于大多數(shù)眼科制劑，包括眼藥水和隱形眼鏡液。防腐劑在眼中的代謝緩慢，一些親脂性的防腐劑可在使用后立即與眼組織結(jié)合。

2.2.1 苯扎溴銨 苯扎溴銨是眼藥水中最常用的防腐劑。70% 的抗青光眼藥物中，苯扎溴銨的濃度為0.003%～0.02%。目前苯扎溴銨損傷眼組織細(xì)胞的機(jī)制尚未完全闡明。有研究表明苯扎溴銨是一種季銨鹽，是陽離子化合物，而線粒體是細(xì)胞內(nèi)唯一帶負(fù)電荷的細(xì)胞器，其可能與線粒體相互作用。有研究顯示，短期暴露于苯扎溴銨的結(jié)膜上皮細(xì)胞會誘導(dǎo)過氧化氫的產(chǎn)生，并導(dǎo)致部分線粒體功能障礙[29]。苯扎溴銨還被證明可以觸發(fā)線粒體中的氧化應(yīng)激和線粒體斷裂，并抑制至少90%的線粒體功能。眾所周知，線粒體氧化應(yīng)激在眼表疾病的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且與年齡相關(guān)的角膜疾病和角膜的正常老化密切相關(guān)[30]。體外組織培養(yǎng)和動物模型研究表明，苯扎溴銨具有角膜神經(jīng)毒性，可降低結(jié)膜、角膜、小梁網(wǎng)和睫狀上皮細(xì)胞的存活率。其機(jī)制可能為苯扎溴銨通過上調(diào)眼表炎癥因子表達(dá)和增加眼表局部的氧化應(yīng)激反應(yīng)來加重眼表疾病的進(jìn)展[31]。

2.2.2 Polyquad Polyquad 是一種聚季銨鹽，分子量大，組織滲透性小。與苯扎溴銨同屬季銨類物質(zhì)，抑菌機(jī)制與苯扎溴銨相同，即破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)露出。用Polyquad 替代苯扎溴銨可顯著提高結(jié)膜和角膜細(xì)胞存活率，對眼表的損傷程度較苯扎溴銨輕，可增加長期抗青光眼藥物治療患者的眼表耐受性[32]。

2.2.3 Purite Purite 是一種見光分解、溫和而安全的防腐劑，無細(xì)胞毒性反應(yīng)，破壞力相對較弱，其作用機(jī)制主要是通過激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，選擇性地抑制細(xì)菌和真菌的活性。真核細(xì)胞具有一定的抗氧化能力和酶促中和反應(yīng)，避免了Purite 造成的氧化應(yīng)激損傷。有研究證實(shí)，含Purite 的酒石酸溴莫尼定與不含防腐劑的酒石酸溴莫尼定短期具有的眼表耐受性相似[33]。

2.2.4 SofZia SofZia 是由硼酸鹽、丙二醇、山梨糖醇和氯化鋅組成的離子緩沖溶液，與眼表陽離子接觸后轉(zhuǎn)化為無毒副產(chǎn)物，對細(xì)胞損傷較小。研究表明，與苯扎溴銨相比，SofZia 可減輕眼部的刺激癥狀，用含SofZia 的曲伏前列素代替含苯扎氯銨的拉坦前列素能改善慢性淺表點(diǎn)狀角膜炎[34]。

3 青光眼眼表損傷的治療

為了緩解青光眼及抗青光眼藥物中防腐劑帶來的眼表損傷，研究人員進(jìn)行了不同探索。在預(yù)防方面，《中國抗青光眼藥物復(fù)方制劑使用的專家共識（2019 年）》指出藥物復(fù)方制劑能更穩(wěn)定、有效降低眼壓，且較聯(lián)合用藥的局部刺激癥狀輕，不良反應(yīng)少，但不推薦同時(shí)使用兩種以上相同作用機(jī)制的復(fù)方制劑[35]。另外，最近有幾種青光眼滴眼液采用一次性包裝，使用不含防腐劑的配方可減輕眼表癥狀[36-37]。在治療方面，對于出現(xiàn)嚴(yán)重藥物毒性的患者，可考慮手術(shù)治療，如激光小梁成形術(shù)、濾過手術(shù)或小梁切除術(shù)[38]。然而，手術(shù)并發(fā)癥的出現(xiàn)以及手術(shù)有效性的不確定仍然是手術(shù)治療普及的主要限制因素。因此，目前臨床上首選的治療方式仍然是藥物治療，根據(jù)其作用機(jī)制，主要分為抗氧化應(yīng)激類、抗炎類、緩解青光眼藥物毒性類、緩解防腐劑毒性類等4 大類藥物。

3.1 抗氧化應(yīng)激類藥物 青光眼疾病進(jìn)展產(chǎn)生大量的ROS，造成眼表的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引起眼表損傷。因此，具有抗氧化應(yīng)激功能的某些物質(zhì)可緩解眼表不適。瑞巴派特滴眼液是一種強(qiáng)效的抗氧化劑與自由基清除劑，通過增強(qiáng)淚液分泌并提高覆蓋結(jié)膜與角膜表面的黏液素水平而發(fā)揮治療干眼的作用。有研究表明瑞巴派特可增強(qiáng)角膜上皮細(xì)胞系的屏障功能，并抑制由TNF 誘導(dǎo)的IL-6 和IL-8 水平增加，從而發(fā)揮抗炎作用，改善青光眼患者眼表疾病以及角膜上皮屏障功能[39]。此外，一些抗氧化口服藥物也被證明可緩解青光眼藥物帶來的眼表不適。研究顯示口服含有Omega-3 脂肪酸的抗氧化劑膳食補(bǔ)充劑后干眼癥狀均明顯改善，Schirmer 測試分?jǐn)?shù)和淚膜破裂時(shí)間也顯著增加[40]；口服韓國紅參補(bǔ)充劑也顯著改善了淚膜穩(wěn)定性和總眼表疾病指數(shù)評分[41]。

3.2 抗炎類藥物 青光眼疾病進(jìn)展中炎癥因子水平升高，可加重眼表的炎癥反應(yīng)，引起干眼癥狀。因此，一些具有抗炎特性的局部免疫調(diào)節(jié)化合物可改善眼表癥狀。自體血清中含有維生素A、表皮生長因子、纖維蛋白和TGF-β 等多種活性成分，有利于眼表上皮細(xì)胞的增殖、分化和成熟。研究顯示自體血清能增加角膜上皮細(xì)胞的完整性，減少炎癥因子的產(chǎn)生，緩解長期抗青光眼藥物中防腐劑對眼表的影響[42]。環(huán)孢素A滴眼液是一種具有抗炎特性的局部免疫調(diào)節(jié)化合物，可減少免疫激活分子，增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度，從而增加淚液分泌，減少眼表損傷和干眼癥狀。研究發(fā)現(xiàn)局部使用0.05%的環(huán)孢素A 滴眼液，可減少眼表炎癥，并對角膜神經(jīng)再生具有積極作用，對長期抗青光眼藥物治療的所有眼表評估參數(shù)（淚膜破裂時(shí)間、Schirmer試驗(yàn)、結(jié)膜和角膜染色評分以及眼表疾病指數(shù)評分）都有顯著改善[43]。

3.3 緩解青光眼藥物毒性類藥物 地夸磷索滴眼液是一種三磷酸尿苷相關(guān)化合物，可刺激眼表（結(jié)膜上皮、瞼板腺和杯狀細(xì)胞）的P2Y2 受體，并有助于結(jié)膜水轉(zhuǎn)移和黏蛋白分泌，促進(jìn)淚液分泌。Yagi-Yaguchi等[44]研究并驗(yàn)證了3%地夸磷索滴眼對使用前列素類抗青光眼藥物患者的瞼板腺形態(tài)具有保護(hù)作用。其潛在機(jī)制可能是地夸磷索被瞼結(jié)膜吸收后作用于瞼板腺中存在的P2Y2 受體，促進(jìn)了脂質(zhì)分泌，緩解了腺管和腺泡內(nèi)的壓力，從而緩解了腺體萎縮。最新研究表明強(qiáng)脈沖治療也有助于長期緩解青光眼藥物導(dǎo)致的眼表疾病，在納入的30 例青光眼患者強(qiáng)脈沖治療4次后，干眼癥狀好轉(zhuǎn)，角膜染色評分、淚河高度以及淚膜滲透壓明顯降低[45]。另有研究表明淚點(diǎn)栓塞不僅可改善前列腺素衍生物單藥治療所產(chǎn)生的眼表疾病的癥狀和體征，也有助于降低眼壓[46]。

3.4 緩解防腐劑毒性類藥物 苯扎溴銨是眼科中最常用的防腐劑，并且比其他的防腐劑毒性更大。在苯扎溴銨中添加某些藥物，可緩解苯扎溴銨對眼表的毒性。使用替代苯扎溴銨防腐劑或無防腐劑制劑，有助于青光眼患者長期維持眼表健康。

透明質(zhì)酸鈉滴眼液是一種廣泛使用的淚液替代品。Liu 等[47]研究證實(shí)透明質(zhì)酸鈉滴眼液可降低苯扎溴銨對眼表引起的毒性反應(yīng)，改善患者眼表損傷的癥狀和體征。有研究報(bào)道，與硼酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、亞氯酸鈉和氯化鋅這5 種防腐劑相比，添加甘露醇不會影響苯扎氯銨的抗菌活性，并且能減弱其對角膜細(xì)胞的細(xì)胞毒性。由于甘露醇和防腐劑之間的合理配比對于提高防腐劑的活性和降低防腐劑的毒性非常重要。因此，探究甘露醇與防腐劑的有效結(jié)合配比對于研制抗菌活性強(qiáng)、角膜毒性低的抗青光眼藥物具有重要意義[48]。Ammar 等[49]對比了分別使用苯扎氯銨、Polyquad 和SofZia 為防腐劑的局部青光眼藥物對培養(yǎng)的眼上皮細(xì)胞的潛在不良影響，結(jié)果顯示含苯扎溴銨的拉坦前列素、他氟前列素和曲伏前列素的毒性與在它們各自的苯扎溴銨濃度下觀察到的毒性相似。用含SofZia 的曲伏前列素（0.004%）比用含苯扎溴銨的曲伏前列素角膜結(jié)膜細(xì)胞存活率更高。含有Polyquad 的曲伏前列素（0.004%）也比含苯扎溴銨的曲伏前列素表現(xiàn)更好[49]。聚二烯丙基二甲基氯化銨是一種有效的抗菌藥物。有研究報(bào)道滴眼液瓶中添加聚二烯丙基二甲基氯化銨涂層不僅不會釋放到滴眼液中且具有殺菌作用，還能保證滴眼液的活性成分，有望成為傳統(tǒng)的抗青光眼藥物中的防腐劑的替代方案[50]。新一代Abak 瓶是一種帶有0.2 μm 過濾膜的多劑量瓶，包裝設(shè)計(jì)新穎且靈活，符合人體工程學(xué)，可在使用過程中既不含防腐劑，又能保護(hù)眼藥水不受微生物污染。另外，由于在使用過程中的便攜性以及眼表耐受性的提高，增加了長期治療患者的依從性，因此，Abak 瓶在市場中具有較高的流傳度[51]。另有研究表明，聯(lián)合N-羥基甘氨酸甲基酯/乙二胺四乙酸（0.002%/0.1%）制成新的防腐劑，不但安全性較高，而且與苯扎溴銨及Polyquad 相比對角膜細(xì)胞的毒性也非常低[52]。

4 青光眼眼表損傷的管理

青光眼患者在接受長期抗青光眼藥物治療時(shí)眼表疾病發(fā)病率高，期間不僅要考慮藥物對眼壓的影響，還要考慮藥物導(dǎo)致的眼表疾病對患者的影響。高齡且使用多種眼藥水治療的人群是重點(diǎn)觀察對象[53]。在臨床工作中，青光眼患者患有眼表癥狀和體征的比例明顯高于前瞻性臨床試驗(yàn)和普通人群，且實(shí)際大部分青光眼患者在進(jìn)行抗青光眼藥物治療過程中，眼表不適比臨床研究所報(bào)道的更為嚴(yán)重[54]。抗青光眼藥物治療會引起并加重眼表疾病，而眼表疾病會導(dǎo)致患者治療的依從性降低，從而影響青光眼的治療效果。因此在青光眼患者的治療中，不僅要重視療效還要重點(diǎn)監(jiān)測眼表疾病。青光眼患者開始藥物治療之前、隨訪期間，應(yīng)對其進(jìn)行全面的眼表檢查，評估眼表癥狀和體征，以確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)眼表疾病并給予適合的調(diào)整方案。常用的苯扎氯銨防腐劑在眼表損傷中起重要作用，而無防腐劑的他氟前列腺在療效及眼表耐受表現(xiàn)出了良好的優(yōu)勢，無防腐劑前列腺素衍生物與噻嗎洛爾的組合制劑也緩解了防腐劑帶來的眼表損傷[55]。因此，開發(fā)新的抗青光眼藥物的混合制劑、無防腐劑制劑、新型防腐劑制劑為預(yù)防眼表損傷提供了一個(gè)新思路。

5 總結(jié)與展望

青光眼是一組常見的不可逆性致盲疾病，病理性眼壓升高，是疾病進(jìn)展的重要因素，藥物降眼壓是青光眼的一線治療方法。在疾病進(jìn)展中氧化應(yīng)激損傷及炎癥因子的過表達(dá)與眼表疾病的發(fā)生最為密切。過度氧化應(yīng)激會產(chǎn)生大量ROS，過量的ROS 能升高眼壓、損害視神經(jīng)，同時(shí)導(dǎo)致眼表不適的發(fā)生。青光眼患者房水和血清中IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α、MIP-1α等炎癥因子水平過表達(dá)會增加小梁網(wǎng)外基質(zhì)的阻力，升高眼壓，同時(shí)破壞眼表結(jié)構(gòu)，引發(fā)相關(guān)的眼表疾病。長期的藥物治療會引起防腐劑尤其是苯扎溴銨對眼表結(jié)構(gòu)及功能的破壞，導(dǎo)致眼表疾病的發(fā)生。眼表疾病會導(dǎo)致患者藥物依從性降低，從而加速視神經(jīng)的損害。瑞巴派特滴眼液、Omega-3 及紅參等抗氧化藥物，環(huán)孢素A 和自體血清等抗炎藥物，抗青光眼藥物的混合制劑，新型的防腐劑和防腐系統(tǒng)在一定程度上緩解眼表不適。另外監(jiān)測眼表健康在青光眼管理中尤為重要，開展眼表結(jié)構(gòu)和功能的客觀檢查及主觀眼表評分能及時(shí)調(diào)整患者治療方案。

青光眼本身及其治療藥物所帶來的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致眼表疾病的核心環(huán)節(jié)，相關(guān)的分子水平、細(xì)胞水平和動物水平的研究數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)。但對于引起相關(guān)表型的分子機(jī)制，尤其是信號通路以及具有靶向可能的分子靶標(biāo)目前尚不清楚。因此，需要更深入地研究青光眼相關(guān)眼表疾病中導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞代謝途徑及其在眼表上的分子靶標(biāo)。這有望為揭示青光眼及藥物所致眼表疾病的分子機(jī)制以及尋找分子層面的治療靶點(diǎn)提供新的視角。