車雅丹 李麗霞

1廣東醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院（廣東湛江 524000）；2廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院乳腺食管腫瘤專科（廣東湛江 524000）

乳腺癌已經成為世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，研究表明，3% ～ 10%的首診乳腺癌患者出現(xiàn)了遠處轉移，其余30%的早期乳腺癌患者將面臨晚期的威脅，而晚期乳腺癌患者的5 年存活率只能達到20%［1］。晚期乳腺癌的治療主要依據(jù)HR和HER-2 狀態(tài)、既往化療方案、用藥不良反應情況、患者年齡、營養(yǎng)情況等基本狀態(tài)及對藥物耐受性情況、腫瘤負荷（轉移部位和數(shù)量）等因素，自腫瘤血管學說提出以來，越來越多研究［2］表明新生血管在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用?？寡苌芍委煶蔀橐环N獨特的靶向治療策略應用于多種腫瘤治療中，相比于大分子單克隆抗體藥物注射劑，小分子多靶點TKIs 具有服用方便、組織滲透性好的優(yōu)點。隨著科技的快速發(fā)展，越來越多的小分子抗血管生成藥物的結構及組合不斷被改進、創(chuàng)新，但臨床上該類藥物應用于晚期乳腺癌的療效及限次仍存在爭議，本文總結近年來VEGFR-TKIs 治療晚期乳腺癌的多項臨床研究并加以分類敘述。

1 VEGFR-TKIs

1.1 阿帕替尼單藥治療HU 等［3］在轉移性乳腺癌（MBC）患者中進行了兩項阿帕替尼單藥治療的Ⅱ期研究。他們報告說，三陰性乳腺癌（TNBC）患者的mPFS為3.3個月，mOS為10.6個月，而非TNBC患者的中位PFS和OS分別為4.0個月和10.3個月［4］。研究結果顯示，MBC 患者接受阿帕替尼治療后，其常規(guī)化療失敗率大大降低，這為乳腺癌抗血管生成治療提供了一種全新的可能性。LIN 等［5］對非臨床試驗環(huán)境中的阿帕替尼治療進行了進一步分析，他們納入了52 例經過治療的MBC 患者，并研究了其療效和安全性。其中，45 例患者的PFS、OS 和臨床反應被納入分析，mPFS 分別為4.9 個月和mOS 為10.3 個月。研究結果再次證實了阿帕替尼在非臨床試驗環(huán)境中對接受過治療的MBC 患者具有良好的療效和可控的毒性反應。此外，這項研究還首次發(fā)現(xiàn)即使接受過貝伐珠單抗治療也不影響阿帕替尼的療效。律慧敏等［6］對接受阿帕替尼治療的多藥耐藥MBC 患者進行了回顧性分析，結果顯示，該治療方案的ORR 為41.7%，DCR 為83.3%，PFS 為4.7 個月，OS 為8.0 個月。進一步研究表明，將阿帕替尼作為單藥治療應用于多藥耐藥MBC 患者，可以獲得近期的良好療效和可控的毒性反應。FAN等［7］進行了關于阿帕替尼治療MBC 的臨床試驗，研究顯示，該治療方案的患者平均PFS 為3.8 個月，OS 為10.6 個月，ORR 為17.5%。研究還發(fā)現(xiàn)，p-VEGFR2 的高表達和高血壓可能與臨床獲益率有關，推測其可能成為阿帕替尼治療MBC 的潛在療效和預后預測標志物。

1.2 阿帕替尼聯(lián)合治療ZHU 等［8］首次評估了阿帕替尼聯(lián)合化療藥物對之前接受過蒽環(huán)類或紫杉烷治療的MBC 患者的療效和安全性。該研究納入了85 例患者進行阿帕替尼聯(lián)合化療藥物治療，結果顯示mPFS為4.4個月，mOS為11.3個月。在82例符合療效分析條件的患者中，ORR為23.2%，CBR 為47.6%。這一結果表明，阿帕替尼聯(lián)合化療對MBC患者是有效的。隨后，他們進一步探討了阿帕替尼聯(lián)合口服長春瑞濱對HER2 陰性MBC 患者的療效［9］，在40 例患者中，mPFS 為5.2 個月，mOS為17.4 個月。另外，HU 等［10］進行了一項Ⅱ期臨床研究，納入31 例化療失敗的HER-2 陰性MBC 患者，所有患者接受阿帕替尼和聯(lián)合口服依托泊苷治療，所有患者的mPFS 分別為6.9 個月，mOS 為20.4個月。ORR為35.5%，DCR為87.1%。研究還表明，高血壓和蛋白尿患者的mPFS 較沒有這些癥狀的患者更長。WANG 等［11］在探討阿帕替尼在轉移性乳腺癌多線治療后的應用中得到相似結果，以上研究均表明阿帕替尼聯(lián)合治療對多線治療無效的晚期MBC 患者表現(xiàn)出良好的療效和可控制的毒性。

1.2.1 阿帕替尼在TNBC 中的應用阿帕替尼在 TNBC 中的療效已經在一些臨床研究中進行初步探討。LI 等［12］比較了阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱治療晚期TNBC 的療效。研究結果顯示，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱組的mPFS（5.5 個月）顯著優(yōu)于卡培他濱組（3.5 個月）（P= 0.001），HR=0.258 3；同時，ORR 和DCR 也優(yōu)于卡培他濱組。經過本次研究的證實，阿帕替尼和卡培他濱的結合應用，對于晚期TNBC 患者來說，具有顯著的改善，其療效優(yōu)于僅僅使用一種藥物的情況。隨后，一個前瞻性臨床研究納入了150 例晚期TNBC 患者［13］，將患者平均分為常規(guī)化療組和阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療組。結果表明，阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療可以延長晚期TNBC 患者的PFS，并且觀察到阿帕替尼可以降低腫瘤中Ki67 和β-cantein 的表達。另外一項Ⅱ期臨床試驗［14］驗證了在一線/二線治療失敗的晚期TNBC 患者中，與單藥長春瑞濱相比，長春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼在PFS 上展示出良好的臨床獲益。FAN 等［7］進行了涉及97 例轉移性TNBC患者的多中心、回顧性隊列研究，調查了三線阿帕替尼加單藥化療和單藥化療的臨床試驗。結果表明，在轉移性TNBC 患者中，三線阿帕替尼聯(lián)合化療可能獲得更明顯的治療反應、更長的PFS 和OS，并且不會增加安全性問題。

1.2.2 阿帕替尼聯(lián)合免疫治療的應用臨床前研究顯示，抗血管生成療法可以通過增加腫瘤微環(huán)境中PD-L1 的表達和CD8+T 細胞的浸潤，提高抗PD-1/PD-L1 治療的敏感性［14］。一項開放性Ⅱ期臨床試驗結果顯示［15］，無論治療線和PD-L1 狀態(tài)如何，在晚期TNBC 中，卡瑞利單抗聯(lián)合阿帕替尼具有良好的耐受性，并顯示出良好的ORR 和PFS。另一項納入128 例HER-2 陰性MBC 患者的多中心回顧性研究中［16］，所有患者均接受了250 mg 阿帕替尼聯(lián)合標準化療或免疫治療方案，觀察到的mPFS 為4.7 個月，mOS 為15.3 個月。在觀察療效與治療方案的關系時，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合免疫治療組的PFS 最高，分別為11.8 個月（聯(lián)合免疫治療）vs. 7.1個月（聯(lián)合紫杉醇和鉑）vs. 5.7個月（聯(lián)合紫杉醇）vs. 4.6 個月（聯(lián)合培美曲塞）vs. 4.4 個月（聯(lián)合表柔比星）vs. 3.2 個月（聯(lián)合長春瑞濱）vs.2.8 個月（聯(lián)合吉西他濱）vs. 2.5 個月（聯(lián)合卡培他濱），P＜ 0.001。亞組研究結果再次驗證了低劑量阿帕替尼聯(lián)合免疫治療的顯著效果，并且觀察到乳腺癌易感基因（BRCA）突變預測對阿帕替尼有更好的療效反應。近期的病例報道表明［17］，阿帕替尼可能逆轉HER2 陽性乳腺癌患者對HER2 靶向治療的耐藥。阿帕替尼聯(lián)合免疫治療或抗HER2 靶向治療的進一步臨床研究有望為患者帶來更好的生存獲益和生活質量。

1.3 安羅替尼（Anlotinib）HU 等［18］的一項Ⅱ期臨床試驗首次探討了安羅替尼對治療失敗的HER2 陰性MBC 的安全性、療效和生物標志物。該研究納入了26 例患者，mPFS 為5.22 個月，有14 例患者存活超過10 個月，DCR 為80.8%。研究顯示，安羅替尼可能對轉移后接受過至少一種治療方案的HER2 陰性乳腺癌患者具有潛在療效，同時發(fā)現(xiàn)ctDNA 變異等位基因部分的動態(tài)變化可以預測腫瘤反應。QIAN 等［19］和SHAO 等［20］的研究進一步驗證了安羅替尼對晚期MBC 的治療效果。在治療MBC 的56 例患者中，總體mPFS 時間為5.7 個月，在二線、三線和其他治療中，分別為11.7 個月、8.7 個月和4.7 個月。安羅替尼單藥或聯(lián)合治療作為HER2 陰性MBC 患者的三線及以上方案治療時，所有47 例患者的mPFS 和OS 分別為5.0 個月和21.0 個月，總體ORR 和DCR 分別為21.3%和74.5%。研究還發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合治療的患者的PFS 優(yōu)于單藥治療的患者，而且HR 陽性患者的PFS 和OS 優(yōu)于HR 陰性患者。以上研究表明，安羅替尼在晚期乳腺癌中的療效可能與不同的分子分型及給藥時機存在一定關系，需要進一步驗證。盡管如此，關于安羅替尼在治療晚期復發(fā)性TNBC 的研究［21-23］的結果均顯示該藥物具有確切的療效和良好的耐受性。

1.4 索拉非尼（Sorafenib）已成為第一個獲得臨床認可的多靶點藥物，可以有效控制患者的病情。自上市以來，已經進行了多項研究評估其在乳腺癌治療中的療效和安全性，但研究結果并不一致。SOLTI-0701 試驗［24］研究了索拉非尼聯(lián)合卡培他濱對局部晚期或轉移性HER2 陰性乳腺癌患者的療效，結果顯示在一線或二線卡培他濱基礎上加用索拉非尼可以顯著改善mPFS（6.4 個月vs. 4.1 個月；HR= 0.58；P= 0.001）和TTP（6.8 個月vs. 4.1 個月；HR= 0.56；P= 0.001），但OS 沒有明顯改善。根據(jù)SOLTI-0701 研究結果，設計了RESILIENCE 試驗［25］，然而研究結果并不如預期，索拉非尼聯(lián)合卡培他濱未能改善HER2陰性MBC患者的PFS或OS。而且，有關索拉非尼聯(lián)合紫杉烷類化療藥物治療HER2 陰性MBC 患者的二線或三線治療的Ⅱ期臨床研究［26］發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼的效果（mPFS 5.6 個月）不如紫杉醇單獨治療（mPFS 6.6 個月），與單藥治療相比，聯(lián)合療法不僅沒有臨床獲益，還有更差的安全性和毒性，與GRADISHAR等［27］的研究結果一致。同時，MADONNA 研究［28］，這項針對HER2 陰性MBC 患者的一線治療的多中心Ⅱ期臨床研究，在分析多西他賽聯(lián)合索拉非尼的效果時也取得了類似的結果。因此，索拉非尼聯(lián)合紫杉烷類化療藥物在HER2 陰性MBC 患者的一線或多線治療中未達到明顯的臨床獲益，或許需要明確腫瘤特征選擇特定的乳腺癌人群。近期，旨在探究索拉非尼聯(lián)合全腦放療治療腦轉移乳腺癌患者的I 期臨床試驗結果顯示［29］，中位中樞神經系統(tǒng)PFS 為12.8 個月，總有效率為71%，或許索拉非尼聯(lián)合放療這一新的診療思路值得進一步探究。

1.5 舒尼替尼（Sunitinib）早在10 多年前，就有文獻報道了舒尼替尼在乳腺癌中的療效。雖然在治療乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中，舒尼替尼在小分子TKI 中顯示出良好的療效，特別是在Her-2 陰性的乳腺癌治療方面有一定的成效，但該藥物在大樣本的Ⅲ期臨床研究中試驗結果卻不理想。例如，舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱/紫杉醇或多西他賽治療乳腺癌的研究結果顯示，其聯(lián)合組的PFS 及OS均未獲益，甚至mPFS 明顯低于單純化療組，同時不良反應發(fā)生率也明顯增高［30-32］。CURIGLIANO等［33］也發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼與標準單藥化療方案相比，并沒有改善晚期TNBC 患者的療效。因此，舒尼替尼在治療MBC 中基本以失敗告終。近年來，一項關于舒尼替尼聯(lián)合化療新輔助治療局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌患者的臨床研究［34］結果顯示，66 例患者的總體pCR 率為27%，TNBC 為27%，激素受體陽性疾病為28%。雖然該方案未達到預期的pCR 終點，但該聯(lián)合方案具有一定的安全性且耐受性好，且ER+患者的應答率達到64%。表明在新輔助化療中加入舒尼替尼可能對ER+患者有益。另外，為了觀察舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效，張婷等［35］發(fā)起一項臨床研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者ORR（55.56%）和DCR（84.44%）明顯高于對照組的ORR（31.11%）及DCR（55.56%），表明舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱對三陰性乳腺癌具有顯著療效，還發(fā)現(xiàn)舒尼替尼能夠抑制血管生成因子合成，調節(jié)機體凋亡因子平衡，從而促進腫瘤細胞凋亡。

2 其他VEGFR-TKIs

培唑帕尼（Pazopanib）是一種多靶點小分子TKI。臨床研究發(fā)現(xiàn)其在除腎癌之外的某些腫瘤中存在超說明書用藥并取得良好療效。但是已有的乳腺癌研究［36-37］中，培唑帕尼無論單藥還是聯(lián)合靶向在乳腺癌中均未取得確切的療效

阿昔替尼（Axitinib）具有抗血管生成和抗腫瘤雙重特性的強效TKI。一項Ⅱ期臨床研究［38］顯示，在MBC 一線治療中，多西他賽聯(lián)合阿昔替尼組和聯(lián)合安慰劑組的mTTP 差異無統(tǒng)計學意義，但是可能對既往接受過輔助化療的患者更有效。同時該類患者的ORR 也顯著改善，提示阿昔替尼可能逆轉化療耐藥。然而，聯(lián)合組的毒性也明顯增加，因此應考慮使用阿昔替尼替代方案或與其他毒性較小的化療藥物聯(lián)合使用。另外，邵志敏教授團隊發(fā)起的FUTURE-C-plus 研究［39］旨在評估法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇（nab-P）一線治療免疫調節(jié)型晚期TNBC 的臨床試驗正在開展中，且初步展現(xiàn)了頗具前景的療效和安全性，期待法米替尼為晚期乳腺癌患者帶來更大希望。

3 VEGFR-TKIs 相關不良反應

多數(shù)小分子抗血管生成藥物常見不良反應包括高血壓、手足綜合征、骨髓抑制、蛋白尿、乏力、皮疹、出血及相關肝腎毒性等，但多數(shù)都可通過藥物劑量的調整或對癥處理進行控制。LIN 等［5］曾報道了阿帕替尼單藥出現(xiàn)2 例3 ～ 4 級呼吸困難，這是之前未曾記錄過的，給予臨床醫(yī)師警示，尤其是在肺部或心臟合并癥患者中。培唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼等在聯(lián)合治療時大大增加了不良事件的發(fā)生率，例如嚴重高血壓和心血管事件，甚至出現(xiàn)因治療相關毒性反應而死亡的病例［40］。因此，在使用這類藥物時，臨床工作者應權衡利弊，選取更優(yōu)的劑量或聯(lián)合方案以達到療效最佳、毒性最低。

4 VEGFR-TKIs 在乳腺癌中療效受限的可能因素

4.1 VEGFR-TKIs 的耐藥性與其他抗腫瘤藥物一樣，VEGFR-TKIs 的耐藥性仍不可避免，是抗血管生成治療失敗的主要原因。大量研究表明［41］，對VEGFR 抑制劑的耐藥機制分為以下幾部分：（1）激活替代性促血管生成信號通路；（2）局部和遠端基質細胞的生物學功能和特征的變化；（3）腫瘤血管化的替代模式（例如缺氧）。其次，由于VEGFR 和其他受體的激酶結構域相似，這些抑制劑對PDGFR、c-KIT 和FLT3 等其他靶標表現(xiàn)出交叉抑制活性，導致可能的脫靶效應。

4.2 缺乏明確的預測性生物標記物由于缺乏有效的預測藥物和不良反應的生物標志物，臨床治療的獲益可能會受限。目前，液體活檢預測指標，包括循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)游離DNA 等，或是一種更可接受和可行的方法，用于調查癌癥患者生物標記物水平與抗血管生成藥物反應之間的臨床相關性。但由于在血清或血漿檢測到的生物標記物水平可能會隨著腫瘤進展和治療周期的變化而變化，導致在預測抗血管生成療效方面可能不太可靠。研究者正在探索檢測生物標記物的新技術（包括診斷成像評估、免疫組織化學分析），但因技術不成熟或有創(chuàng)操作可能給患者帶來不同程度的風險，從而使其在臨床應用中受到限制，因此該領域仍有很大的探索空間［42］。

5 總結與展望

綜上所述，阿帕替尼、安羅替尼在晚期乳腺癌后線治療中取得理想療效，且安全性較高，但仍需擴大樣本量進行Ⅲ期臨床隨機對照研究進一步確定療效及毒性。其次，臨床研究中大多數(shù)有效的VEGFR-TKI 類藥物都是多靶點的，這些藥物因選擇性差、潛在毒性或代謝穩(wěn)定性低而受到一定程度的限制，嚴重影響了其臨床應用。因此，迫切需要開發(fā)高選擇性的VEGFR 抑制劑。值得注意的是［43］，隨著人工智能技術的先進發(fā)展，結構生物學領域得到無數(shù)的技術突破，這些發(fā)現(xiàn)通過基于結構的藥物發(fā)現(xiàn)提供了對結構修飾的見解，并為雙靶點抑制劑的鑒定提供了結構基礎。因此，有必要進行更多的實驗室研究和精心設計的臨床研究，以改進現(xiàn)有的藥物、方法和藥物組合，取得更顯著的療效。

【Author contributions】CHE Yadan searched literature and wrote the article. LI Lixia revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.