劉凱文，張軍林

1. 武漢生物工程學(xué)院應(yīng)用生物技術(shù)研究中心，湖北 武漢 430415 2. 湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院，湖北 武漢 430068

腎源性水腫是由各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病導(dǎo)致低蛋白血癥、水鈉潴留，引起頭面部、四肢等組織的疏松部位出現(xiàn)不同程度的水腫，嚴(yán)重影響患者生活及健康[1-2]。臨床上通常采用利尿劑、激素等藥物治療，但無法改善低蛋白血癥，容易產(chǎn)生電解質(zhì)紊亂及血糖、血壓升高等問題[3]。中醫(yī)運(yùn)用利水藥治療腎源性水腫，能夠調(diào)節(jié)臟腑功能，通調(diào)水道，達(dá)到消除水腫的目的，具有良好療效及治療優(yōu)勢(shì)。筆者系統(tǒng)總結(jié)了近年來有關(guān)利水中藥治療腎源性水腫的研究內(nèi)容，以期為中醫(yī)藥治療腎源性水腫提供更多參考。

1 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)將腎源性水腫歸屬于水氣病范疇，認(rèn)為其與肺、脾、腎三臟功能關(guān)系密切。《景岳全書》提到：“凡水腫等證乃肺脾腎三臟相干之病，其本在腎，標(biāo)在肺，制在脾?！碑?dāng)肺的宣發(fā)肅降功能失常，則水液不能正常運(yùn)行，停留體內(nèi)形成水腫；脾失運(yùn)化，則水濕停滯，泛于肌膚，形成水腫；腎主水，司開闔，當(dāng)腎陽不足，氣化失司，關(guān)門不利，闔多開少，則水液潴留，形成水腫。臨床上認(rèn)為腎源性水腫多為本虛標(biāo)實(shí)之證，以脾腎虛為本，水液內(nèi)停為標(biāo)，故治療應(yīng)以利水為重點(diǎn)，通過合理用藥，以補(bǔ)虛為輔，調(diào)整機(jī)體陰陽平衡，使水液代謝恢復(fù)平衡。

2 利水中藥

針對(duì)腎源性水腫以脾腎虛為本、水液內(nèi)停為標(biāo)的病機(jī)，臨床上以利水為治療重點(diǎn)，多采用茯苓、豬苓、澤瀉等利水藥治療。前人通過數(shù)據(jù)挖掘分析臨床治療腎源性水腫的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)使用頻率排前五的中藥依次為茯苓、白術(shù)、澤瀉、陳皮、豬苓，其中茯苓、豬苓、澤瀉都具有利水功效，且均歸腎經(jīng)；白術(shù)雖不歸腎經(jīng)，但其也具有利水功效[4]。該研究結(jié)果進(jìn)一步突出了以利水法治療腎源性水腫的重要性。

2.1 復(fù)方臨床上通過采用利水方治療腎源性水腫，均取得較好療效。王晶晶等[5]采用溫陽化氣、健脾利水的五苓散加減聯(lián)合西藥治療腎病綜合征水腫，能夠通過抑制過度炎癥反應(yīng)和腎纖維化來改善患者水腫，保護(hù)腎功能，提高臨床療效。加味五苓散聯(lián)合西藥治療脾腎陽虛型腎病綜合征水腫，能夠通過降低西藥利尿治療過程中腎小管的損傷程度，改善電解質(zhì)紊亂，臨床療效顯著，安全性較高[6]。藥理研究發(fā)現(xiàn)五苓散能通過下調(diào)腎臟水通道蛋白2（AQP2）的表達(dá)，抑制水的重吸收，減輕腎臟病理損傷來減輕大鼠腎陽虛水腫狀態(tài)[7]；五苓散灌胃能夠增加大鼠尿量、腎小球?yàn)V過率及Na+、K+、Cl-排泄量，降低尿滲透壓與血漿腎素的活性和醛固酮濃度，其利尿機(jī)制與抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)[8]。遠(yuǎn)方教授[9]臨床上善于采用行氣化濕、利水消腫的茯苓導(dǎo)水湯來治療腎性水腫，根據(jù)其形成的原因和預(yù)后轉(zhuǎn)歸加減，均取得較好療效，能有效促進(jìn)水腫的消散。仝小林教授[10]臨床上發(fā)現(xiàn)用豬苓湯治療水腫，在危重癥時(shí)用大劑量豬苓、茯苓、澤瀉利水消腫，療效顯著?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)豬苓湯能夠下調(diào)阿霉素腎病大鼠血清精氨酸加壓素（AVP）及腎臟γ亞型上皮鈉通道（γ-ENaC）蛋白的表達(dá)來增加大鼠尿量，改善大鼠水腫癥狀[11]。中醫(yī)認(rèn)為腎病綜合征水腫大多屬于“陰水”，臨床以陽虛/腎陽虛衰證患者多見，多采用溫腎助陽、化氣行水法治療。臨床上發(fā)現(xiàn)真武湯及其加減方治療陽虛/腎陽虧虛型腎性水腫療效顯著，能夠有效降低患者24 h 尿微量白蛋白（ALB）水平[12-13]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)真武湯的利尿作用可能與抑制白細(xì)胞介素（IL）-17 介導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡、降低白細(xì)胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGFβ1）的水平有關(guān)[14-15]。此外，林小常等[16]針對(duì)腎陽虛型患者采用溫陽利水方治療，發(fā)現(xiàn)溫陽利水方能夠緩解患者水腫癥狀，改善其腎功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)，加快患者康復(fù)，臨床療效顯著。

2.2 單味藥

2.2.1 茯苓茯苓屬于多孔菌科臥孔菌屬真菌，味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，有滲水利濕、健脾補(bǔ)中、養(yǎng)心安神的功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將茯苓歸為上品藥，有“利小便，淡滲利水道”的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)茯苓的水提取物、醇提取物均具有改善水腫的作用，如5 倍茯苓水煎液可以通過降低大鼠尿蛋白、肌酐、尿素氮濃度，升高大鼠血清蛋白濃度來提高大鼠腎功能，恢復(fù)腎臟對(duì)肌酐及尿素氮的濾過能力，改善大鼠腎陰虛水腫[17]；茯苓菌核水提物可以通過抑制腎臟AQP2 和上皮鈉通道（ENaC）的表達(dá)進(jìn)行體液調(diào)節(jié)，改善大鼠水腫[18]；茯苓乙醇提物中的2 種羊毛甾烷三萜類成分[去氫齒孔酸乙酯、3β-乙酰氧基烷-7，9（11），24-三烯-21-油酸]均對(duì)腎小管上皮細(xì)胞死亡具有抑制作用，其中去氫齒孔酸乙脂改善腎臟失調(diào)的機(jī)制與抗凋亡有關(guān)[19]。

現(xiàn)代化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)茯苓含有多種成分，包含茯苓多糖、麥角甾醇、硬烷、三萜類、膽堿等，其中活性成分主要集中在茯苓多糖和萜類物質(zhì)方面[20]。藥理研究發(fā)現(xiàn)茯苓的有效成分茯苓酸能通過抑制SLT-Ⅱe 誘導(dǎo)腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）及血栓素A2（TXA2）的過量分泌緩解腸道微循環(huán)障礙，阻止血小板聚集，避免微血栓形成，達(dá)到治療水腫的目的[21]。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，茯苓皮乙醇提取物不僅可以增加大鼠尿量及Na+排泄，同時(shí)對(duì)茯苓皮乙醇提取物繼續(xù)按極性不同分離為石油醚、乙酸乙酯、正丁醇溶解物及乙醇提取物的剩余部分，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯和正丁醇部分均具有顯著的利尿作用，其有效成分是羊毛甾烷四環(huán)三萜類物質(zhì)[22-23]。

2.2.2 澤瀉澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖，澤瀉味甘、淡，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，有利水滲濕、泄熱、化濁降脂的功效。前人研究發(fā)現(xiàn)澤瀉及炮制品鹽澤瀉均能夠通過下調(diào)水通道蛋白1（AQP1）、AQP2 的表達(dá)和糾正下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸紊亂來減少大鼠腎臟組織炎癥細(xì)胞浸潤，改善大鼠腎陰虛水腫[24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)澤瀉乙醇提取物在低劑量（2.5、5.0、10.0 mg/kg）時(shí)具有利尿作用，在高劑量（20.0、40.0、80.0 mg/kg）時(shí)反會(huì)減少尿量；澤瀉水提物也有利尿作用，能夠在體外抑制血管緊張素Ⅱ和AVP 與其受體結(jié)合[25-26]。

研究發(fā)現(xiàn)澤瀉醇提取物和澤瀉乙酸乙酯提取物在低劑量時(shí)對(duì)大鼠具有利尿作用，高劑量時(shí)則抗利尿，其中三萜類物質(zhì)可以顯著增加鹽水負(fù)荷大鼠的尿量，有利于Na+、K+、Cl-的排泄[27-28]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)澤瀉的利尿化學(xué)成分主要為萜類成分，可以增加腎源性水腫大鼠尿量、電解質(zhì)排泄、AQP2 的表達(dá)[29]；澤瀉總?cè)祁愄崛∥锟赏ㄟ^增加Na+、K+、Cl-遷移，促進(jìn)大鼠尿量上升[30]。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)澤瀉中的三萜類物質(zhì)還能抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白（βcatenin）信號(hào)通路發(fā)揮抗腎纖維化作用[31]。

2.2.3 豬苓豬苓是多孔菌科真菌豬苓的干燥菌核，有利水滲濕的功效，《本草綱目》中記載：“豬苓淡滲，氣升而又能降，故能開腠理，利小便?！迸R床上常用于小便不利、水腫、泄瀉等病的治療。藥理研究發(fā)現(xiàn)豬苓對(duì)于生理鹽水負(fù)荷大鼠有顯著的利尿效果，能夠增加K+、Cl-排出[32]。豬苓的水提取物及菌絲提取物均被證實(shí)具有良好的利尿效果，如豬苓水提取物能通過下調(diào)腎臟髓質(zhì)抗利尿激素V2 型受體（V2R）、腎髓質(zhì)AQP2 的表達(dá)來增加大鼠尿量及促進(jìn)尿液中Na+、K+、Cl-排出[33]；高劑量的豬苓菌絲提取物可通過增加運(yùn)動(dòng)性水腫兔子尿量及尿液中Na+與NH4+的排出量來降低其水腫程度[34]。

豬苓的化學(xué)成分復(fù)雜，其主要藥效成分為多糖類和甾體類等物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)豬苓中甾體類化合物（麥角甾酮、過氧麥角甾酮、麥角甾-7，22-二烯-3-酮等）和豬苓多糖（PPS1、PPS2、PPS3、GUMP-1-1、GUMP-1-2 等）均可通過利尿、腎臟保護(hù)、抗炎、抗菌及免疫調(diào)節(jié)等藥理作用發(fā)揮利水滲濕作用[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)豬苓中的麥角甾酮的利尿作用機(jī)制與抑制腎小管的重吸收、拮抗醛固酮系統(tǒng)有關(guān)[37]。有學(xué)者對(duì)比了豬苓中麥角甾醇4，6，8（14），22-四烯-3-酮、麥角甾醇和d-甘露醇的利尿效果，發(fā)現(xiàn)麥角甾4，6，8（14），22-四烯-3-酮的利尿效果最好[38-39]。

2.2.4 白術(shù)白術(shù)為菊科植物白術(shù)的干燥根莖，有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎等作用?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》稱“白術(shù)，性溫而燥，氣不香竄，味苦微甘微辛，善健脾胃，消痰水，止泄瀉”。藥理研究發(fā)現(xiàn)低劑量白術(shù)能顯著減少腎陽虛水腫大鼠尿液中尿蛋白含量，其機(jī)制與加強(qiáng)水液排出、改善腎小球上皮細(xì)胞代謝及形態(tài)、減少蛋白排出、升高體內(nèi)白蛋白含量、緩解阿霉素引起的低蛋白血癥有關(guān)[40]。藥理研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)灌胃給藥，可顯著改善阿霉素腎病大鼠24 h 尿蛋白、血清肌酐、尿素氮、甘油三酯、總膽固醇、血清ALB 水平，且白術(shù)的利尿效果與每日劑量呈現(xiàn)正相關(guān)[41-42]。白術(shù)6 倍劑量可使水負(fù)荷大鼠Na+、K+、Cl-排出量增加，但白術(shù)中的揮發(fā)油具有抗利尿效果，這可能是導(dǎo)致白術(shù)在高劑量時(shí)對(duì)水負(fù)荷小鼠產(chǎn)生了一定的抗利尿效果的原因[43-44]。白術(shù)多糖為白術(shù)有效成分，研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)多糖可以降低腎病大鼠IL-6、腫瘤壞死因子-α 水平，并提高超氧化物歧化酶（SOD）水平，修復(fù)腎臟組織損傷[41]。

3 小結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為腎源性水腫與肺、脾、腎三臟相關(guān)，治療應(yīng)以利水為重點(diǎn)，通過合理用藥，以補(bǔ)虛為輔，調(diào)整機(jī)體陰陽平衡，使水液代謝恢復(fù)平衡。臨床上發(fā)現(xiàn)五苓散、豬苓湯、真武湯及加減等利水方治療腎源性水腫均能夠取得較好療效，其內(nèi)在保護(hù)機(jī)制與改善腎功能、增加離子排出、減輕炎癥反應(yīng)、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等途徑有關(guān)。茯苓、豬苓、澤瀉、白術(shù)為代表的利水中藥可以通過增加Na+、K+、Cl-等電解質(zhì)排出、升高水通道蛋白表達(dá)直接減少水鈉潴留來減輕水腫，能通過降低炎癥因子水平，減少腎臟組織炎癥浸潤、抗腎纖維化來改善腎臟損傷。