杜漠，趙梅梅，楊莎，仝紅娟

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046；2.咸陽市分子影像與藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽 712046）

氧橋環(huán)化合物存在于許多天然產(chǎn)物和藥物分子中，例如來源于南非土壤中的普拉特鏈霉素（Strcptomyccs placnsis）[1]以及經(jīng)過生物代謝得到的抗生素platensimycin[2]均具有優(yōu)異的廣譜抗菌活性；來源于東非下珠屬engleri 植物葉代謝產(chǎn)物Englerin A對(duì)腎癌細(xì)胞具有極強(qiáng)的抑制活性[3]；來源于海洋海綿中的天然產(chǎn)物Cortistatin A 具有抗腫瘤作用[4]；來源于窩柄黃乳菇的Furanether A 和B 均具有強(qiáng)烈的拒食作用[5]；來源于鼠尾草屬的二萜類化合物Abrotanone 對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)效的細(xì)胞毒性[6]；來源于海洋真菌的trichodermatide A 具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性[7]；來源于天然藥物胡韭子的活性成分Psoracorylifol B和C 可有效的抑制幽門螺桿菌[8]；氧橋環(huán)化合物升麻醇（Cimigenol）具有良好的抗腫瘤活性[9]。此外，氧橋環(huán)化合物Cyclodidemniserinol 的硫酸鹽有特殊的抗HIV 活性[10]，Siladenoserinol A 的季銨鹽具有抗腫瘤活性等[11]。因此，氧橋環(huán)類化合物以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)在新藥技術(shù)開發(fā)中占有重要地位，已引起越來越多藥物化學(xué)家的關(guān)注，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎的氧橋環(huán)化合物并用于活性篩選具有重要的研究意義。

為了研究7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氫-9,10-環(huán)氧蒽-2-甲酸甲酯（1）在制備含氧橋環(huán)活性化合物方面的應(yīng)用，本研究以1,2,4-三溴苯（2）和2,5-二甲基呋喃（3）為原料，經(jīng)過3 步反應(yīng)合成得到氧橋環(huán)化合物1，該研究為新型氧橋環(huán)化合物的設(shè)計(jì)合成提供了一種可進(jìn)一步衍生化的母核結(jié)構(gòu)。

圖1 7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氫-9,10-環(huán)氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route for methyl 7-bromo-9,10-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-epoxyanthracene-2-carboxylate（1）

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

1,2,4-三溴苯、2,5-二甲基呋喃，純度均為99%，上海阿拉丁生物科技有限公司；正丁基鋰（2.5mol·L-1的正己烷溶液）、四丁基氟化銨（TBAF，1.0mol·L-1的四氫呋喃溶液），泰坦科技股份有限公司；3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）按照文獻(xiàn)方法合成（純度96%）[12]；[5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（]苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽（7）按照文獻(xiàn)方法合成（純度95%）[13]；柱層析硅膠（青島海洋化工廠）。

AV300 型核磁共振儀（CDCl3或DMSO-d6 為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)，德國布魯克公司）；UGS 型質(zhì)譜儀（ESI 源，美國沃特斯公司）；RE-52AA 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-Ш 型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（4）的合成 N2保護(hù)下，將3.1g（10.0mmol）1,2,4-三溴苯和4.8g（50.0mmol）2,5-二甲基呋喃溶于甲苯（50mL）中，體系降溫至-30℃，緩慢滴加4.8mL（2.5M,12.0mmol）n-BuLi，隨即保持在-30℃下反應(yīng)40min后滴加飽和NH4Cl 溶液（10mL）淬滅反應(yīng)，然后濃縮并通過柱層析純化（洗脫劑:V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1），得到黃色固體1.9g（收率75.1%）。1H NMR（300MHz,CDCl3）:δ 7.52（s,1H）,7.08～7.02（m,2H）,5.73（s,6H）。ESI-MS,m/z:251.2[M+1]+。

1.2.2 5-溴-1,3-二甲基異苯并呋喃（6）的合成 N2保護(hù)下，將1.0g（4.0mmol）6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（4）溶解于二氯甲烷（20mL）中，0℃下緩慢滴加11.3g（4.8mmol）3,6-二 (吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）的二氯甲烷溶液（10mL），加完后體系升溫回流反應(yīng)1.5h，TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，無需純化處理直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.3 7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氫-9,10-環(huán)氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成 N2保護(hù)，0℃條件下，將1.2.2 反應(yīng)體系中加入2.2g（4.0mmol）[5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（]苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽（7）、二氯甲烷（20mL），再緩慢滴加4.8mL（4.8mmol）四丁基氟化銨，然后在0℃下反應(yīng)30min 后，再加入二氯甲烷（30mL）進(jìn)行稀釋，再用飽和NaCl 溶液（3×30mL）洗滌，有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮，并通過柱層析純化（洗脫劑:V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1），得到灰白色固體1.1g（收率74.8%）。1H NMR（300MHz,DMSO-d6）:δ 8.16（s,1H）,7.82～7.77（m,2H）,7.58（d,J=6.0Hz,1H）,7.47～7.42（m,2H）,2.12（s,3H）,2.08（s,3H）。ESIMS,m/z: 359.1[M+1]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物4 的合成

2.1.1 物料比對(duì)化合物4 收率的影響 在n-BuLi的作用下，化合物2 與化合物3 發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)合成化合物4。在反應(yīng)過程中，首先是在正丁基鋰作用下，化合物2 原位形成苯炔中間體，然后再與化合物3 發(fā)生Diels-Alder 反應(yīng)得到化合物4。所以，反應(yīng)中1,2,4-三溴苯（2）與2,5-二甲基呋喃（3）的物料摩爾比對(duì)化合物4 收率的影響非常重要。按照1.2.1 節(jié)反應(yīng)條件，考察物料比即n(3)∶n(2)對(duì)化合物4收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 物料比對(duì)化合物4 收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of compound 4

由表1 可見，當(dāng)n(3)∶n(2)=2∶1 時(shí)，化合物4 收率只有26.4 %，增加化合物3 的量，化合物4 收率開始升高，當(dāng)物料摩爾比n(3)∶n(2)=5∶1 時(shí)，化合物4 收率達(dá)到最高，為75.1%，而繼續(xù)增加化合物3 的用量，收率沒有明顯變化。因此，選擇n(3)∶n(2)=5∶1 為最佳物料摩爾比。

2.1.2 正丁基鋰用量對(duì)化合物4 收率的影響 1,2,4-三溴苯（2）在n-BuLi 作用下，脫除Br 原子形成苯炔中間體，理論上僅需要一個(gè)當(dāng)量的n-BuLi，但反應(yīng)中會(huì)有少量的n-BuLi 損耗，所以需要n-BuLi 過量，而n-BuLi 過量會(huì)有其他脫鹵副產(chǎn)物生成，故反應(yīng)中n-BuLi 的用量對(duì)化合物4 的收率具有關(guān)鍵的作用，按照1.2.1 節(jié)反應(yīng)條件，考察n-BuLi 的用量，即n(n-BuLi)∶n(2)對(duì)化合物4 的收率的影響，結(jié)果見表2。

表2 n-BuLi 用量對(duì)化合物4 收率的影響Tab.2 Effect of the dosage of n-BuLi on the yield of compound 4

由表2 可見，當(dāng)n-BuLi 用量為n(n-BuLi)∶n(2)=1.0∶1時(shí)，化合物4 收率僅為51.2 %，當(dāng)n(n-BuLi)∶n(2)=1.2∶1時(shí)，化合物4 收率最高達(dá)到75.1 %，繼續(xù)增加n-BuLi 的用量，產(chǎn)物收率降低，可能是副產(chǎn)物增多。因此，確定n-BuLi 的最佳用量為n(n-BuLi)∶n(2)=1.2∶1。

2.1.3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)化合物4 收率的影響 苯炔活性非常高，在較高溫度時(shí)會(huì)產(chǎn)生偶聯(lián)的副產(chǎn)物，通過實(shí)驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)苯炔的制備過程適宜在-30℃下進(jìn)行。而苯炔中間體與化合物3 的反應(yīng)確定在室溫條件下（由-30℃自然升至室溫）進(jìn)行。按照1.2.1節(jié)反應(yīng)條件，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物4 收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物4 收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield of compound 4

由表3 可見，當(dāng)反應(yīng)20min 時(shí)，收率為61.0%，延長反應(yīng)時(shí)間至40min，收率提高到75.1%，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，收率沒有明顯提高。因此，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為40min。

2.2 化合物6 與產(chǎn)物1 的合成

在0℃下，6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氫-1,4-環(huán)氧萘（4）與3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）反應(yīng)合成5-溴-1,3-二甲基異苯并呋喃（6），該反應(yīng)過程屬于逆Diels-Alder 反應(yīng)，需要注意的是，中間體6在空氣中穩(wěn)定性較差，所以為了避免造成損失，反應(yīng)無需柱層析純化，直接將反應(yīng)液用于下一步反應(yīng)。如果需要短時(shí)間保存，應(yīng)該置于N2保護(hù)的密閉容器內(nèi)，并在冰箱中低溫保存。

在四丁基氟化銨（TBAF）作用下，5-溴-1,3-二甲基異苯并呋喃（6）與[5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（]苯基）碘三氟甲烷磺酸鹽（7）反應(yīng)制備7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氫-9,10-環(huán)氧蒽-2-甲酸甲酯（1），該反應(yīng)過程實(shí)際上是在TBAF 作用下，化合物7 原位形成苯炔中間體，該苯炔中間體再與5-溴-1,3-二甲基異苯并呋喃（6）發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，所以該反應(yīng)過程也需要注意控制反應(yīng)溫度在0℃。

3 結(jié)論

本研究報(bào)道7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氫-9,10-環(huán)氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成。以1,2,4-三溴苯（2）和2,5-二甲基呋喃（3）為原料，經(jīng)過Diels-Alder、逆Diels-Alder 以及再次Diels-Alder 反應(yīng)過程，3 步反應(yīng)得到標(biāo)題化合物7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氫-9,10-環(huán)氧蒽-2-甲酸甲酯（1），并對(duì)每一步反應(yīng)過程進(jìn)行優(yōu)化與討論。該研究合成了一種結(jié)構(gòu)新穎的氧橋環(huán)化合物，可作為活性分子母核進(jìn)一步研究，另外，該研究提供了構(gòu)建氧橋環(huán)化合物的可行方法，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。