馬冬梅, 韓 曉, 凌 志, 董小武, 嚴(yán)雪冰, 陳 勇, 路國(guó)濤, 殷旭東

(1. 大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院, 遼寧 大連, 116044; 2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000; 3. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 胰腺中心, 江蘇 揚(yáng)州, 225000; 4. 江蘇省揚(yáng)州市胰腺病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

胰腺癌為消化系統(tǒng)常見且致命的惡性腫瘤之一，是癌癥死亡的第7大原因，每年有超過466 000例胰腺癌患者死亡，且發(fā)達(dá)國(guó)家的胰腺癌發(fā)病率相較發(fā)展中國(guó)家高4～5倍[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì), 1990—2019年，中國(guó)的胰腺癌標(biāo)化發(fā)病率由3.17/100 000增長(zhǎng)至 5.78/100 000(增長(zhǎng)率為82.33%), 標(biāo)化病死率由3.34/100 000增長(zhǎng)至5.99/100 000(增長(zhǎng)率為 79.34%)[2]。胰腺癌的發(fā)生具有隱匿性，早期通常無相關(guān)臨床癥狀，當(dāng)出現(xiàn)胰腺癌癥狀時(shí)，大多數(shù)患者已出現(xiàn)局部擴(kuò)散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。胰腺癌的致死率極高，患者總體5年生存率約為6%[4]。因此，了解胰腺癌的危險(xiǎn)因素并有效預(yù)防對(duì)于降低胰腺癌發(fā)病率具有重要的臨床意義。本研究基于英國(guó)生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)(UKB)約50萬人群隊(duì)列的臨床資料進(jìn)行分析，以期發(fā)現(xiàn)胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于UKB(申請(qǐng)?zhí)?9476), 該數(shù)據(jù)庫(kù)建立于2006年，2006—2010年共招募了50多萬名研究對(duì)象，年齡40～69歲，居住地位于評(píng)估中心25英里范圍內(nèi)，并在英國(guó)國(guó)家健康服務(wù)中心進(jìn)行注冊(cè)和簽署知情同意書[5-6]。倫理審查: UKB作為研究組織庫(kù)(RTB), 已獲得英國(guó)西北多中心研究倫理委員會(huì)(MREC)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、種族、Townsend剝奪指數(shù)、吸煙史、飲酒史資料缺失者; ② 無隨訪信息者; ③ 糖尿病、高血壓病、胰腺炎發(fā)生于胰腺癌之后者; ④ 參加評(píng)估前有胰腺癌病史者。研究對(duì)象篩選步驟和結(jié)果見圖1。

圖1 研究對(duì)象篩選步驟和結(jié)果

1.2 研究方法

1.2.1 研究變量: 本研究的變量主要包括年齡、性別、種族、Townsend剝奪指數(shù)、教育程度(完成全日制教育年齡)、BMI、吸煙史和飲酒史等一般情況，高血壓病、糖尿病、急性胰腺炎、慢性胰腺炎等既往病史，間接膽紅素(IBIL)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。

1.2.2 胰腺癌診斷依據(jù): 根據(jù)國(guó)家癌癥登記處、住院患者記錄，確定首次記錄為胰腺癌的病例。采用第9次修訂版國(guó)際疾病分類編碼(ICD-9)和第10次修訂版國(guó)際疾病分類編碼(ICD-10)診斷胰腺癌病例(編碼分別為157和C25)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 基線資料分析和胰腺癌危險(xiǎn)因素的單因素分析

本研究包括1 538例胰腺癌患者和匹配的15 380例無胰腺癌患者，分別納入胰腺癌組和對(duì)照組。胰腺癌組BMI、吸煙史及高血壓病、糖尿病、胰腺炎患病率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組在年齡、性別、種族、教育程度(完成全日制教育年齡)、飲酒史方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組TBIL、GGT、HDL、ALT、LDL、TG、Cr、CRP、HbA1c、FPG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組IBIL、ALB、AST、TC、UA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示, Townsend剝奪指數(shù)、BMI、吸煙史、高血壓病病史、糖尿病病史(1型和2型糖尿病)、急性胰腺炎病史和慢性胰腺炎病史均與胰腺癌發(fā)生存在關(guān)聯(lián)(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)中的TBIL、ALT、GGT、HDL、LDL、TC、TG、CRP、FPG、HbA1c水平均與胰腺癌發(fā)生存在關(guān)聯(lián)(P<0.05), 而年齡、性別、種族、教育程度、飲酒史和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)IBIL、ALB、AST、Cr、UA水平均與胰腺癌發(fā)生無關(guān)(P>0.05), 見表1。

表1 2組基線資料比較和胰腺癌危險(xiǎn)因素的單因素分析[n(%)][M(P25, P75)]

2.2 胰腺癌危險(xiǎn)因素的多因素分析

以胰腺癌為因變量，以單因素分析中與胰腺癌發(fā)病相關(guān)的因素為自變量，代入二元Logistic回歸分析模型，進(jìn)行多因素分析。結(jié)果表明, Townsend剝奪指數(shù)高(OR=1.020, 95%CI: 1.001～1.040)、吸煙史(OR=1.182, 95%CI: 1.048～1.333)、1型糖尿病病史(OR=1.890, 95%CI: 1.228～2.910)、2型糖尿病病史(OR=2.109, 95%CI: 1.794～2.481)、急性胰腺炎病史(OR=5.266, 95%CI: 3.679～7.538)、慢性胰腺炎病史(OR=17.345, 95%CI: 8.820～34.111)、兼有急性胰腺炎與慢性胰腺炎病史(OR=4.787, 95%CI: 1.989～11.522)是胰腺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 胰腺癌危險(xiǎn)因素的多因素二元Logistic回歸分析

多變量模型中輸入變量: Townsend剝奪指數(shù)、BMI、吸煙史、高血壓病病史、糖尿病病史、胰腺炎病史，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)TBIL、ALT、GGT、TC、TG、HDL、LDL、CRP、FPG、HbA1c。

經(jīng)多因素調(diào)整后，有吸煙史、1型糖尿病病史、2型糖尿病病史、急性胰腺炎病史、慢性胰腺炎病史和兼有急性胰腺炎與慢性胰腺炎病史的PAR分別為8.40%、19.86%、12.37%、6.50%、7.30%和7.13%, 見表3。

表3 胰腺癌危險(xiǎn)因素的PAR分析

3 討 論

多種因素與胰腺癌的發(fā)生相關(guān)，其中遺傳易感性、身體條件、生活習(xí)慣等都可能促使胰腺癌的發(fā)生[8]。既往關(guān)于胰腺癌危險(xiǎn)因素的大樣本研究較少，本研究從UKB的50萬前瞻性隊(duì)列中選取研究對(duì)象(按照胰腺癌患者的年齡和性別1∶10匹配無胰腺癌對(duì)照者)，減少了研究變量以外的其他因素對(duì)研究結(jié)果可能造成的影響，使得研究結(jié)論更具可靠性。本研究發(fā)現(xiàn), Townsend剝奪指數(shù)與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(P<0.05), 且Townsend剝奪指數(shù)每增加1個(gè)數(shù)值，胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.02倍。Townsend剝奪指數(shù)代表個(gè)人的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)地位，其值越大代表個(gè)人的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)地位越低[9]。既往研究[10-11]顯示, Townsend剝奪指數(shù)與胰腺癌患者的可切除手術(shù)率和生存率等相關(guān), Townsend剝奪指數(shù)越高的區(qū)域，可切除手術(shù)率越低，生存率越低，這可能與患者社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位不同導(dǎo)致生存環(huán)境、自身?xiàng)l件等存在差異相關(guān)。

BMI是胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的劑量依賴性危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究[12]顯示, BMI增加與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(OR=1.34, 95%CI: 1.09～1.65)。ZOHAR L等[13]研究發(fā)現(xiàn)，青少年時(shí)期肥胖或超重的男性和女性，成年后患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，多因素調(diào)整后的PAR為10.9%(95%CI: 6.1%～15.6%)。本研究中，調(diào)整多因素后, BMI與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性，考慮是因?yàn)橛衅渌祀s因素的影響以及本研究納入的是基線BMI，不能更好地表現(xiàn)出與胰腺癌的關(guān)系。

相關(guān)研究[14-15]顯示，吸煙是胰腺癌發(fā)病最重要的可改變危險(xiǎn)因素。本研究表明，胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加與吸煙相關(guān)(OR=1.182, 95%CI: 1.048～1.333), 且大約8.40%的胰腺癌發(fā)病可歸因于吸煙。KOYANAGI Y N等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與不吸煙者相比，男性吸煙者(HR=1.59, 95%CI: 1.32～1.91)和女性吸煙者(HR=1.81, 95%CI: 1.43～2.30)的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)均增加。研究[17]表明，暴露于香煙煙霧可促進(jìn)Y-box結(jié)合蛋白1(YBX1)過表達(dá)，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞中Chromobox蛋白同源物3(CBX3)上調(diào), CBX3可能通過抑制SMAD特異性E3泛素蛋白連接酶2(SMURF2)表達(dá)并促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)傳導(dǎo)激活而使胰腺癌進(jìn)展。此外，香煙煙霧誘導(dǎo)的微小RNA-25-3p(miR-25-3p)通過N6-甲基腺苷(m6A)改良促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展[18]。

飲酒可能是胰腺癌的危險(xiǎn)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]結(jié)果顯示，乙醇不僅能夠?qū)⒄Ｒ认賹?dǎo)管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌癥干細(xì)胞(CSCs), 還可以通過產(chǎn)生CSCs而促進(jìn)KC(Pdx1-Cre and LSL-KrasG12D)小鼠胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展。WANG Y T等[20]研究發(fā)現(xiàn)，重度酒精攝入會(huì)增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.43, 95%CI: 1.17～1.74)。但本研究結(jié)果顯示，飲酒與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，與另外2項(xiàng)病例對(duì)照研究[21-22]結(jié)果一致。為了進(jìn)一步明確飲酒與胰腺癌的關(guān)系，研究者今后仍需開展更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步論證。

糖尿病可能是胰腺癌的發(fā)病原因，也可能是并發(fā)癥[23]。本研究結(jié)果顯示，胰腺癌前患有1型糖尿病和2型糖尿病與胰腺癌發(fā)病顯著相關(guān)(P<0.05), 且19.86%、12.37%的胰腺癌發(fā)病分別歸因于1型糖尿病、2型糖尿病。ZHANG J J等[24]對(duì)26項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高3.69倍，且糖尿病診斷的前2年內(nèi)發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)最高。另一項(xiàng)前瞻性研究[25]發(fā)現(xiàn)，11年隨訪期間，患病女性和男性的PAR分別為13.3%和14.1%。糖尿病與胰腺癌具有關(guān)聯(lián)可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖基化終產(chǎn)物(AGE)水平升高、胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)等相關(guān)[26]。

急性胰腺炎被認(rèn)為是胰腺癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)匹配隊(duì)列研究[27]發(fā)現(xiàn)，隨訪期間，急性胰腺炎患者的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升，且隨訪超過5年后仍居高不下(HR=2.02, 95%CI: 1.57～2.61)。本研究多因素分析亦提示，急性胰腺炎是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.266, 95%CI: 3.679～7.538), 且急性胰腺炎的PAR為6.50%。然而RIJKERS A P等[28]對(duì)731例首次發(fā)作急性胰腺炎的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)55個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn), 7%的患者發(fā)展為慢性胰腺炎，且該人群每1 000人的年發(fā)生胰腺癌的概率為9.0(95%CI: 2.3～35.7), 而未發(fā)生慢性胰腺炎的患者每1 000人的年發(fā)生胰腺癌的概率為1.1(95%CI: 0.3～3.3), 表明胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)主要存在于進(jìn)展為慢性胰腺炎的患者。

慢性胰腺炎是一種進(jìn)行性纖維炎癥性疾病，而炎癥、纖維化伴EMT和K-ras基因突變是胰腺癌發(fā)生的關(guān)鍵因素[29]。本研究多因素Logistic分析顯示，調(diào)整混雜因素后，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)相較無慢性胰腺炎患者高17.345倍。HAN M J等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，慢性胰腺炎患者發(fā)生所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是胰腺癌(HR=3.9, 95%CI: 2.7～5.5)。一項(xiàng)薈萃分析[31]發(fā)現(xiàn)，確診慢性胰腺炎5年后，患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)上升近8倍，但隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，這種相關(guān)性會(huì)逐漸減弱。然而，慢性胰腺炎的臨床癥狀與胰腺癌相似，常表現(xiàn)為腹痛、黃疸和體質(zhì)量下降，臨床檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果亦可能重疊，容易出現(xiàn)誤診可能，故準(zhǔn)確鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌有助于降低誤診可能導(dǎo)致的胰腺癌發(fā)病率增高。

本研究存在潛在局限性: 研究數(shù)據(jù)來源于UKB, 研究對(duì)象主要為白種人，暫未在其他種族人群中驗(yàn)證; UKB中參與者的胰腺癌發(fā)病率低，本研究結(jié)果可能與其他研究結(jié)果有沖突; 研究對(duì)象隨訪期間的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查指標(biāo)數(shù)據(jù)部分缺失，對(duì)研究結(jié)果準(zhǔn)確性有一定影響; 由于部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，本研究對(duì)吸煙量和吸煙年限、飲酒量和飲酒年限等未能進(jìn)一步深入研究。

綜上所述, Townsend剝奪指數(shù)高、吸煙史、1型糖尿病和2型糖尿病病史、急性胰腺炎病史、慢性胰腺炎病史是胰腺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究危險(xiǎn)因素有助于識(shí)別胰腺癌高危人群，從而盡早進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)，這對(duì)于預(yù)防胰腺癌發(fā)生、降低病死率和改善患者預(yù)后意義重大。