王毓琪（天津市東麗區(qū)軍糧城醫(yī)院,天津 300300）

從定義上說(shuō)，藥物相互作用是一種現(xiàn)象，是指當(dāng)一個(gè)用藥個(gè)體在同一時(shí)期使用至少兩種藥物的時(shí)候，其中一種藥物的應(yīng)用導(dǎo)致另一種或另一些藥物的藥效降低或者提高，這種情況的發(fā)生可能相繼出現(xiàn)，也可能同時(shí)出現(xiàn)，并且排除用藥方式的影響。而本文主要研究的是患者攝入的食物及其成分對(duì)抗感染藥物可能引起的相互作用所造成的影響。

1 抗感染藥物的定義

自古以來(lái)人類(lèi)就在與致病微生物做著曠日持久的斗爭(zhēng)，長(zhǎng)期以來(lái)較量的結(jié)果表明：病毒、細(xì)菌和真菌是最常見(jiàn)的三大類(lèi)病原微生物，所導(dǎo)致的感染性疾病也排名前三[1]。對(duì)此，抗感染藥物應(yīng)時(shí)而生。抗感染藥物一般情況下是指具有抗菌作用的藥物，具有殺菌和抑制細(xì)菌活性能力的抗生素以及化學(xué)合成的相關(guān)藥物的總稱(chēng)。

2 全球抗感染藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

2.1 抗生素 在最近的幾年里，抗感染藥物的市場(chǎng)發(fā)展主要有以下趨勢(shì)：①抗病毒藥物的未來(lái)可期，銷(xiāo)售量得到大幅提升；②針對(duì)耐藥菌株的抗生素的市場(chǎng)也值得憧憬；③抗真菌藥物的研發(fā)和銷(xiāo)售受阻情況減少，銷(xiāo)路良好；④部分新興的抗感染藥物出現(xiàn)在大眾的視野中，為該領(lǐng)域的市場(chǎng)帶來(lái)新的生機(jī)，注入新的血液，對(duì)當(dāng)前的耐藥性致病原形成沖擊。因此可以得知，面對(duì)嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥形勢(shì)，新型抗菌藥物的研究與開(kāi)發(fā)在相關(guān)激勵(lì)政策的引導(dǎo)下開(kāi)始顯現(xiàn)出增加的趨勢(shì)[2]。

2.2 抗病毒藥物 在對(duì)全球抗感染藥物市場(chǎng)當(dāng)前的現(xiàn)狀分析中可以得知，全球抗感染藥物銷(xiāo)售額占藥品總銷(xiāo)售額15%左右，占全球藥品銷(xiāo)售額第二位。其中，抗生素的市場(chǎng)份額最大；抗病毒藥第二位；抗真菌藥第三位；之后則為疫苗和抗原生動(dòng)物藥等[3]。以時(shí)下影響惡劣的COVID-19疫情舉例，其對(duì)各國(guó)人民的工作、生產(chǎn)生活和經(jīng)濟(jì)社會(huì)的持續(xù)運(yùn)作產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面效應(yīng)。相比國(guó)外的做法，我國(guó)將中醫(yī)藥與西醫(yī)藥相結(jié)合的療法頗具特色，受到全球許多國(guó)家的贊同和認(rèn)可。近30年間，抗菌用藥領(lǐng)域逐漸地獲得了一定的成功，讓許多患者的生活和治療現(xiàn)狀得到改善。在近30年批準(zhǔn)的抗感染藥品中，艾滋病相關(guān)藥品的總量是最多的。這個(gè)數(shù)據(jù)表明人類(lèi)應(yīng)對(duì)艾滋病的方式和手段更多了，但也側(cè)面反映了艾滋病在全球流行的情況，不容樂(lè)觀(guān)。

3 食物-抗感染藥物相互作用機(jī)制

在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，抗感染藥物在使用過(guò)程中可能存在與患者所攝入的食物發(fā)生相互作用的可能，而這種相互作用，從兩個(gè)角度來(lái)討論，即藥效學(xué)的角度和藥動(dòng)學(xué)的角度。通常地講，二者的區(qū)別主要如下：該方面在藥效學(xué)里設(shè)計(jì)的內(nèi)容相對(duì)片面、粗淺、好把控，如雙硫侖樣反應(yīng)；藥動(dòng)學(xué)相對(duì)而言更為關(guān)鍵，主要是指攝入的食物對(duì)抗感染藥物的吸收和分布的影響，會(huì)在不同程度上降低人體對(duì)藥物的利用度，雖然數(shù)據(jù)表明大部分抗感染藥物的吸收并不會(huì)為食物所阻遏，但食物仍然可能會(huì)影響部分抗感染藥物的吸收，就算不會(huì)對(duì)其生物利用度造成負(fù)面效應(yīng)，也可能會(huì)降低血藥濃度的峰值狀態(tài)，使得達(dá)峰時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，導(dǎo)致療效降低。臨床使用抗感染藥物時(shí)若缺乏合理性，則會(huì)促進(jìn)耐藥菌生成，影響患者的生命健康，因此需要給予高度關(guān)注[4]。

3.1 藥效學(xué) 據(jù)了解，飲食中的Histamine、Tyramine、Trp與MAOI，胃腸道內(nèi)的Histamine主要經(jīng)MAO和DAO代謝，Histamine擁有擴(kuò)張血管和增加血管壁通透性的作用，使血漿入路組織；酪胺主要通過(guò)MAO代謝，所以，當(dāng)患者攝入了含大量酪胺的食物，并且在同一時(shí)期使用了單胺氧化酶抑制劑時(shí)，處于人體系統(tǒng)中的酪胺會(huì)因?yàn)榇x速度的減慢而出現(xiàn)堆積現(xiàn)象。即使酪胺覆蓋了NE，而釋放的NE仍然不會(huì)被MAO破壞（在NE貯存部位）。所以可能會(huì)因此而出現(xiàn)血壓突然上升的現(xiàn)象，并有可能影響患者的生命安全。以生活中常見(jiàn)的食品舉例：奶酪的組成成分里面就含有一定數(shù)量的組胺和大量的酪胺，而紅酒的酪胺含量也非常高。不僅如此，正在發(fā)酵或者經(jīng)受腐敗的食品中這一含量的比例還會(huì)更高。近年來(lái)，通過(guò)不斷的發(fā)展，抗感染類(lèi)藥物國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)從品種數(shù)量到質(zhì)量上對(duì)藥品質(zhì)量監(jiān)管發(fā)揮了更有力的保障和支撐作用，但仍面臨一些困難和挑戰(zhàn)，需進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究[5]。

抗感染藥物如異煙肼、呋喃唑酮和利奈唑胺都是單胺氧化酶抑制劑，異煙肼通過(guò)抑制MAO和DAO可以與富含酪胺和組胺的食物產(chǎn)生明顯的相互作用。

Disulfiram-like reaction（雙硫侖樣反應(yīng)），某些抗感染藥物具有雙硫侖樣結(jié)構(gòu)，如果患者在服用了這些藥物時(shí)攝入了含有乙醇的制品，則會(huì)導(dǎo)致人體自身的代謝系統(tǒng)出現(xiàn)一系列異常，甚至還會(huì)因此造成一系列的生理中毒反應(yīng)。通常出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)的病人一般都是在使用了有雙硫侖樣結(jié)構(gòu)的藥物之后，又大量飲酒，并且還很可能在這一時(shí)間里攝入了頭孢類(lèi)、甲硝唑、替硝唑或者是降糖類(lèi)藥物，往往患者會(huì)出現(xiàn)頭暈（痛）、惡心、胸悶、氣促等，還可能會(huì)有一定概率引發(fā)面色潮紅的癥狀[6]。部分患者的血壓在一段時(shí)間內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)突發(fā)性地下降現(xiàn)象，呼吸受阻，甚至出現(xiàn)假死、死亡的情況。因此在飲酒期間盡量不要服用雙硫侖樣結(jié)構(gòu)的藥物，如頭孢菌素、硝基咪唑類(lèi)藥物。在應(yīng)用藥物的周期里盡量不要喝酒，不要攝入含乙醇的食物等。

臨床上有一定概率造成雙硫侖樣反應(yīng)的藥物有很多，由于人體內(nèi)含有四氮唑基團(tuán)，能夠?qū)σ胰┟摎涿傅幕钚灾行漠a(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，讓乙醛喪失持續(xù)發(fā)生氧化反應(yīng)的能力，進(jìn)而造成乙醛的大量堆積而引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)。頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢呋辛、頭孢克肟等雖然不含四氮唑環(huán)，但是也有報(bào)告稱(chēng)它們?nèi)匀挥锌赡軐?dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生。

此外，有部分病人使用頭孢唑啉的時(shí)候，用乙醇消毒殺菌的衛(wèi)生棉球來(lái)消毒過(guò)后也造成了雙硫侖樣反應(yīng)。所以，由此可以得知相關(guān)患者不能在用藥后的一至兩周內(nèi)接觸酒精，對(duì)此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該予以警示，告知患者不能攝入含酒精的刺激性飲料，也應(yīng)盡量避免使用乙醇對(duì)皮膚傷口消毒，也不能用酒精來(lái)對(duì)皮膚表面降溫，總之需要減少接觸乙醇或含酒精類(lèi)物質(zhì)。這一點(diǎn)對(duì)年長(zhǎng)的患者和患有心腦血管疾病的患者尤為重要。同時(shí)在實(shí)際操作中應(yīng)當(dāng)注意抗病毒藥與其他藥物（如精神科常用藥）兩者之間會(huì)產(chǎn)生的相互作用[7]。

抗感染藥物影響了食物的營(yíng)養(yǎng)或保健功能，酸奶以及其他腸道益生菌制劑應(yīng)用越來(lái)越普遍，成為健康飲食的重要組成部分，除了具有保健功能外，臨床也用來(lái)治療菌群失調(diào)導(dǎo)致的腹瀉和消化不良等疾病。有研究顯示[8]，某些抗感染藥物，特別是廣譜抗生素對(duì)腸道益生菌的活性具有顯著的不良影響，如：Bifid Lriple Viable對(duì)一般的抗生素表現(xiàn)得比較敏感，對(duì)CI、Ofloxacin、Furantoin、Tetracycline等敏感，所以Bifid Lriple Viable不適合與一般的抗感染藥物進(jìn)行配伍。

3.2 藥動(dòng)學(xué) 食物對(duì)藥物吸收的影響主要涉及以下內(nèi)容：①高脂肪飲食能夠促進(jìn)膽汁分泌。②低蛋白血癥有可能會(huì)造成血漿與蛋白質(zhì)相結(jié)合的速率降低，而高蛋白利用率的藥品在這時(shí)候由于血漿里游離型的藥物濃度的上升，作用得到明顯加強(qiáng)。③在服用利奈唑胺、呋喃唑酮、isoniazid等MAO類(lèi)藥物時(shí)，食用富含Tyramine的食物，如奶酪、巧克力等時(shí)，會(huì)發(fā)生頭痛等一系列表征性很強(qiáng)的癥狀，很容易讓人識(shí)別，危機(jī)時(shí)還可能會(huì)造成人的血壓猛然增加的情況，甚至還會(huì)引發(fā)腦血管破裂，這個(gè)反應(yīng)通常命名為T(mén)yramine反應(yīng)[9]。④人的機(jī)體代謝反應(yīng)可能受到某些食物成分的影響，直接致使胃液酸堿度（影響酮康唑的吸收：影響腸溶片或者其他pH敏感的緩釋制劑的溶出、崩解）、尿液酸堿度、肝臟對(duì)于膽汁的分泌（影響頭孢曲松的排泄）和腸胃蠕動(dòng)（影響緩釋制劑的生物利用度）等層面進(jìn)一步阻遏藥物的吸收和人體生理機(jī)能。⑤除此之外，食物還可以通過(guò)影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)而影響人體吸收藥物，以及藥物在人體內(nèi)的分布。現(xiàn)在酚酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、二苯乙烯類(lèi)和木脂素等對(duì)于人體較為有益的成分常見(jiàn)于各種各樣的保健品中。研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸對(duì)藥物在體內(nèi)經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽轉(zhuǎn)運(yùn)可以起到抑制的作用，相信在未來(lái)該種類(lèi)型的功能食品還能激發(fā)研究者更大的開(kāi)發(fā)熱情。

食物很少會(huì)對(duì)藥物的分布造成負(fù)面影響，若是這種情況發(fā)生，基本上是由于食物組合缺乏蛋白或者因?yàn)樯攀巢痪舛鴮?dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏。理論上講食物可以通過(guò)影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物的組合分布產(chǎn)生一定的影響，但其臨床意義尚需進(jìn)一步考察。

4 現(xiàn)階段如何正確合理地使用抗感染藥物

4.1 應(yīng)用抗感染藥物的注意事項(xiàng) 在抗感染藥物應(yīng)用過(guò)程中，需要強(qiáng)化管理門(mén)診、聯(lián)合用藥、靜脈輸液、病程、用藥時(shí)間，特別是聯(lián)合用藥方面，應(yīng)當(dāng)有效預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，提高用藥安全性與患者安全[10]。因此，要做到以下幾點(diǎn)：①不能將抗感染藥物大面積地用于預(yù)防感染，在不確定致病原的情況下不合理地使用抗感染藥物，結(jié)果會(huì)適得其反，不僅會(huì)導(dǎo)致資源浪費(fèi)，還可能會(huì)造成大量的耐藥菌因此而產(chǎn)生。②不能草率地將抗感染藥物作為試探性的診斷治療措施，應(yīng)當(dāng)積極尋找致病原本身并對(duì)癥下藥。③應(yīng)當(dāng)確立合理化的抗菌藥物使用條例，牢牢把控用藥劑量與方式方法，若沒(méi)有對(duì)致病原檢查的相關(guān)數(shù)據(jù)為依據(jù)選擇抗感染藥物，可能會(huì)出現(xiàn)用藥無(wú)效的情況。同時(shí)還應(yīng)當(dāng)控制劑量，不合理的劑量容易造成未知的副作用發(fā)生，還可能會(huì)導(dǎo)致致病原微生物產(chǎn)生耐藥性。④堅(jiān)持持續(xù)觀(guān)察的原則，如果發(fā)現(xiàn)在用藥過(guò)程中出現(xiàn)抗感染藥物不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)給予應(yīng)對(duì)的措施，防止造成不良后果。⑤不能盲目選擇價(jià)格貴、新上市的抗感染藥物，而應(yīng)當(dāng)檢查病原體，根據(jù)實(shí)際需求來(lái)挑選藥物，減少病原體大量產(chǎn)生耐藥性的可能。⑥堅(jiān)持無(wú)菌操作和外科引流，不能只過(guò)度重視抗感染藥物的作用。⑦要依據(jù)對(duì)致病原檢查的相關(guān)數(shù)據(jù)合理地使用抗菌藥，如果用藥后發(fā)現(xiàn)該病原體表現(xiàn)為耐藥性，則應(yīng)當(dāng)不再應(yīng)用。⑧盡量減少聯(lián)合用藥的情況，只要不是絕對(duì)需要的情況，建議禁止聯(lián)合使用抗菌藥。⑨不能只追求治療速度，還要注意患者的費(fèi)用問(wèn)題。⑩不能忽視患者自身的特殊情況，如敏感原等，避免導(dǎo)致用藥引發(fā)的毒副作用。

4.2 抗感染藥物的管理要求、管理應(yīng)用的準(zhǔn)則及建議

4.2.1 抗感染藥物的管理要求 醫(yī)院最好能夠?qū)υ擃I(lǐng)域藥物的使用率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并且嚴(yán)格地對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行控制并盡量降低，而抗感染藥領(lǐng)域的高級(jí)專(zhuān)家應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)好全院抗感染藥物應(yīng)用的領(lǐng)導(dǎo)工作。醫(yī)藥護(hù)是上報(bào)ADR工作的主要人群，及早發(fā)現(xiàn)上報(bào)記錄ADR的發(fā)生特征、臨床癥狀可以為臨床正確、及時(shí)處理抗感染藥物ADR提供真實(shí)而科學(xué)的參考依據(jù)，促進(jìn)臨床安全用藥[11]。無(wú)論是檢驗(yàn)科還是藥劑科，為了確保醫(yī)師及時(shí)了解致病原進(jìn)而合理用藥，都必須及時(shí)向醫(yī)院公布主要的致病原，這需要嚴(yán)格執(zhí)行。此外，還要經(jīng)常向臨床醫(yī)務(wù)人員提供使用藥物的最新更新的信息，避免滯后，以期減少臨床醫(yī)師使用抗感染藥物的失誤。醫(yī)護(hù)人員必須于使用藥物之前做好留樣做標(biāo)工作，并及時(shí)送檢。然后以致病原檢查作為依據(jù)選用抗感染藥，護(hù)士應(yīng)當(dāng)熟知抗感染藥物可能與食物發(fā)生的負(fù)面化學(xué)反應(yīng)所導(dǎo)致的相互作用效應(yīng)，根據(jù)用藥的藥理作用、配伍的一些相關(guān)注意事項(xiàng)和精確計(jì)算劑量，遵行有關(guān)規(guī)定和臨床醫(yī)師的囑托，并需要保持對(duì)患者用藥后可能出現(xiàn)的反應(yīng)進(jìn)行觀(guān)察。配合醫(yī)護(hù)人員做好留樣工作并及時(shí)送檢。爭(zhēng)取能夠減少抗感染藥物非規(guī)范化應(yīng)用，以及盡可能防止耐藥菌株產(chǎn)生。

4.2.2 抗感染藥物合理應(yīng)用的準(zhǔn)則 醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)充分掌握抗感染藥物的使用情況，持續(xù)檢查藥物是否有效果，是否有引起病人的攝入食物與抗感染藥物導(dǎo)致的相互作用。對(duì)相關(guān)患者的用藥方案進(jìn)行獨(dú)立化定制，對(duì)用藥的劑量大小、療程、用藥的間隔時(shí)間和方式方法進(jìn)行特別關(guān)照[12]。并且持續(xù)保持對(duì)可能存在菌群失調(diào)情況的病人進(jìn)行觀(guān)察，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況合理地對(duì)使用抗感染藥物的行為進(jìn)行改變。然后還要重視病人在藥物上的支出，盡可能地減少花費(fèi)。臨床治療中應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況，嚴(yán)格把握用藥指征，選擇合適的藥物進(jìn)行治療，藥師應(yīng)充分發(fā)揮其專(zhuān)業(yè)技能，加強(qiáng)與醫(yī)務(wù)人員合作，為患者安全用藥保駕護(hù)航。

4.2.3 對(duì)抗感染藥物合理應(yīng)用的意見(jiàn) 積極地應(yīng)用信息技術(shù)能夠快速地助力抗感染藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展，讓醫(yī)院抗感染藥物的整體能力和醫(yī)療水平大幅度提高，使抗感染藥的使用更加有序化、標(biāo)準(zhǔn)化和便捷化[13]。本著對(duì)癥用藥的原則，對(duì)已經(jīng)確認(rèn)致病原是病毒的，除非有特殊需要，一般不使用抗菌藥物，若是無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)確認(rèn)患者發(fā)熱感染的致病原，并且沒(méi)有明顯地由感染引起的表面特征的患者，也不建議直接應(yīng)用不確定藥性的抗菌藥物。如果患者被感染的情況非常嚴(yán)重，在經(jīng)過(guò)允許下，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇盡可能合適的抗感染藥物，并應(yīng)當(dāng)明確圍手術(shù)期使用的相關(guān)藥物，尤其是抗感染藥物的應(yīng)用療程[14]。并且在應(yīng)用抗菌藥之前及時(shí)留樣制標(biāo)。對(duì)于用藥于敏感皮膚部位和部分黏膜處的抗感染藥物應(yīng)更加嚴(yán)控。堅(jiān)持實(shí)行系統(tǒng)化的治療方案，倡導(dǎo)患者應(yīng)通過(guò)鍛煉身體、調(diào)節(jié)飲食等方法強(qiáng)化自身的機(jī)體免疫力，使之避免對(duì)抗菌藥產(chǎn)生太大的受限性。頭孢菌素類(lèi)抗感染藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床需強(qiáng)制性開(kāi)展藥敏試驗(yàn)，加強(qiáng)藥師的業(yè)務(wù)能力，積極落實(shí)不良反應(yīng)上報(bào)制度，采取多手段聯(lián)合降低頭孢菌素抗感染藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，維持臨床療效和用藥質(zhì)量。

綜上所述，抗感染藥物作為抗擊致病原對(duì)人體感染的一線(xiàn)用藥，時(shí)刻保持應(yīng)對(duì)致病原微生物的耐藥性并做出有效舉措是非常必要的。而全球范圍內(nèi)新型抗感染藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)鏈和市場(chǎng)總體呈現(xiàn)樂(lè)觀(guān)的上升趨勢(shì)，這表明在抗感染醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和臨床實(shí)踐中，將可以在很大程度上提升患者的安全度。同時(shí)由于食物與抗感染藥物的相互作用，需要注意一些使用上的禁忌。建立成熟的用藥管理體系，合理地運(yùn)營(yíng)和管理抗感染藥物的使用，規(guī)范患者的行為，為患者的安全與健康提供保障。