梁向娟,彭嘉敏,吳穎升,黃晶晶

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)(廣西 南寧 530023) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(廣西 南寧 530023)

肝癌是臨床常見病,多發(fā)病,惡性程度高,潛伏期長,起病隱匿,易轉(zhuǎn)移,死亡率高。我國每年肝癌的新發(fā)病例36.6萬余例,死亡病例更是高達32.1萬例[1],發(fā)病總?cè)藬?shù)占全世界50%左右,其發(fā)展趨勢嚴峻。據(jù)數(shù)據(jù)顯示[2]廣西肝癌發(fā)病率高達48.15%。近年來,盡管采用各種先進的治療手段,但總體生存率仍未得到明顯改善。據(jù)統(tǒng)計[3]近幾年來壯醫(yī)藥在臨床上治癌總體有效率為88%,其中肝癌有效率高達85%。因此探索多途徑、多靶點的治療方式對肝癌的治療十分必要。

古代中醫(yī)并無“肝癌”這一病名,多將其稱為“癥瘕”“積聚”“肥氣”“鼓脹”等[4]。在壯醫(yī)理論中,可將肝癌歸入“肝癭”“水蠱”“蠱癥”的范疇,但其發(fā)病機制尚未完全闡明。肝癌的主要病機為正虛邪實,正虛以肝、脾、腎三臟為主,邪實以濕、毒、瘀三種毒邪為主?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對“癌毒”的認識,認為“癌毒”是導(dǎo)致肝癌進展的根本因素。民族醫(yī)藥在惡性腫瘤的防治中具有獨特的優(yōu)勢,壯醫(yī)毒論是壯醫(yī)理論體系的重要組成部分,其中“毒病”是其最具特色的內(nèi)容,從毒論治“毒病”取得顯著療效[5]。壯醫(yī)認為[6]毒虛生百病,體虛使毒邪入侵,人的正氣無法與之抗衡,而使氣機受阻,造成谷道,水道,氣道不通,三氣不能協(xié)調(diào)一致,邪氣積聚而成癌腫。解毒主要通過藥物的作用來達到治療目的,氣機暢通則毒易祛除[7]。壯醫(yī)藥是壯族人民智慧的結(jié)晶,具有鮮明的民族性、傳統(tǒng)性和地域性特點。

蘇漢良[3]研究表明很多壯藥都有很好的抗腫瘤效果,能夠有效地抑制腫瘤細胞的增殖、遷移,增強免疫力,提高腫瘤的治療效果。對于術(shù)后患者的恢復(fù)有很大的幫助,緩解患者的疼痛,延長壽命。因此,本文通過總結(jié)壯醫(yī)藥的作用機制及外治療效,以期為治療肝癌的現(xiàn)代研究提供一個新思路和新途徑。

1 抑制腫瘤細胞增殖,誘導(dǎo)其凋亡

腫瘤發(fā)展的內(nèi)在原因是腫瘤細胞失控的異常增殖[8]。研究表明壯藥能逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥細胞株,通過各信號通路,抑制肝癌細胞的增殖。溪黃草黃酮具有抑制人肝癌細胞株(HepG2)增殖、遷移和侵襲的作用[9]。王佐等[10]認為溪黃草中的冬凌草甲素具有抗癌活性,其抗癌功能主要通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)通路、抑制蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路進行信號傳導(dǎo)而實現(xiàn)。歐春麗[11]指出壯藥棵矮瓤提取物在一定濃度梯度下對肝癌細胞的增殖有一定程度的抑制作用,并呈現(xiàn)濃度依賴性。巖黃連為常用壯藥,其性苦寒,具有調(diào)龍路火路、調(diào)谷道、清熱毒、除濕毒、散淤腫等作用,可用于治療肝硬化、肝癌等疾病[12]。已有研究證明[13]巖黃連中的有效成分小檗堿通過NF-kBp65信號通路來抑制肝癌細胞的增殖,從而起到抗肝癌作用。Dai等[14]前期研究表明,小檗堿與HMQ1611結(jié)合后,可有效抑制肝癌細胞的生長、轉(zhuǎn)移。鞠佳霓等[15]指出巖黃連水提物能抑制肝癌HepG2細胞增殖、遷移能力,其作用機制可能與上調(diào)NF-kBp65表達有關(guān)。巫鑫等[16]認為半邊旗中的成分對肝癌細胞HepG2具有顯著的細胞毒性,有效誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡。

許多壯藥及其復(fù)方制劑不僅能夠殺滅腫瘤細胞,還有提高人體抗腫瘤的能力。壯藥復(fù)方鐵草膠囊具有消腫散結(jié)、驅(qū)邪扶正之功,對腫瘤生長有明顯抑制作用,能明顯抑制肝癌H22細胞的生長,起到治療肝癌的作用[17-18]?，F(xiàn)代治療肝癌手段,雖然能暫時殺滅腫瘤細胞,但卻有一些毒副作用,前期研究發(fā)現(xiàn),白花香蓮解毒顆粒與肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)結(jié)合對原發(fā)性肝癌的治療,確實有協(xié)同減毒的效果,并能改善肝功能,抑制腫瘤的生長[19]。竇錫彬等[20]指出壯藥白蓮Ⅰ號方具有明顯的抗腫瘤作用,通過激活細胞因子,調(diào)節(jié)機體的免疫功能,抑制腫瘤細胞生長。由此可推測,壯醫(yī)藥可能是通過不同的信號途徑,發(fā)揮抗肝癌作用,抑制癌細胞生長,誘導(dǎo)癌細胞凋亡的作用。

2 抗炎、抗病毒從而抑制腫瘤生長

壯藥具有抗病毒和調(diào)節(jié)機體活動等作用。某些中草藥或通過抑制乙型肝炎病毒cccDNA的復(fù)制,或作用于乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)錄過程中的啟動子及其與啟動子結(jié)合的肝細胞核因子,或通過相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,或作用于熱休克蛋白,從而產(chǎn)生抑制乙型肝炎病毒的作用[21]。

鞠正光等[22]提出三葉青的作用機理是:抑制病毒的吸附和復(fù)制,增強機體的免疫力,抑制炎癥因子的分泌,調(diào)控炎癥蛋白的表達,抑制炎癥信號通路的活化。王瑩等[23]指出三葉青提取物可以通過增加NK細胞在慢性乙肝患者中的增殖和功能變化,增加細胞表面免疫因子的表達,使其殺傷能力得到加強,從而達到抗HBV的目的。唐愛存等[24]指出壯藥葫蘆茶苷具有很好的保肝作用,其機制可能與其抗氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化作用以及下調(diào)Caspase-3和Caspase-8的活性有關(guān)。研究表明[25]大劑量使用葫蘆茶提取物能抑制肝癌HepG2細胞增殖。在實驗研究中,彭政[26]發(fā)現(xiàn)黃根中的成分可以通過對HepG2細胞的抑制,減少HBV-E抗原的分泌,抑制HBx蛋白的表達起到抗乙肝病毒的作用。廖丹等[27]鑒于壯藥汗衣臺抗HBV作用存在劑量依賴性,且其復(fù)方藥效類似于干擾素,故推測:在直接抗HBV的同時,汗衣臺藥效類似干擾素的免疫調(diào)控作用。目前臨床上壯藥治療肝癌應(yīng)用廣泛,其毒副作用小,療效顯著,可有效減輕患者癥狀,改善肝功能,但其作用機制尚不明確。

3 改善腸道菌群,進而改善腫瘤微環(huán)境

機體的健康有賴于平衡穩(wěn)定的腸道菌群,改善腸道菌群的失調(diào)狀態(tài),可以降低腫瘤的發(fā)生率和抑制其惡化。腸道微環(huán)境是影響機體免疫功能和癌癥發(fā)生的關(guān)鍵因素。菌群在消化道腫瘤中的作用不僅體現(xiàn)在腸道,也體現(xiàn)在肝臟等非腸道菌群“定居”的臟器中[28]。腸道微生物可通過腸-肝軸等多種信號通路,突破腸粘膜屏障,引發(fā)肝內(nèi)炎癥[29]。李存雅等[30]認為中藥既能扶正祛邪,又能通過調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝物,修復(fù)腸道微環(huán)境,以及調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和免疫因子表達,發(fā)揮免疫應(yīng)答,進而改善肝臟再生微環(huán)境以抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。

李曉雯等[31]認為部分壯藥可通過間接影響腸道微生物,發(fā)揮療效,符合傳統(tǒng)中醫(yī)(含壯醫(yī))通過調(diào)整機體內(nèi)環(huán)境平衡實現(xiàn)治病的理論。殷琳等指出[32]中藥可以通過調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)下的腸道菌群,增加有益菌,減少潛在致病菌,達到防治疾病的目的。另外,中藥還可以通過對特定菌群的代謝過程進行影響,改變腸道菌群的代謝物,進而加強或削弱代謝物介導(dǎo)的生理和病理過程,如提高短鏈脂肪酸的含量,調(diào)節(jié)機體的免疫功能,發(fā)揮抗炎、抗癌等作用。Zhen等[33]臨床研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方芍藥軟肝方對巴恩斯氏菌、普雷沃菌等病原菌有明顯的促進作用,既能增強機體的免疫功能,又能對早期肝癌有明顯的抑制作用。張其等[34]在前期工作中發(fā)現(xiàn),中藥多糖和糖苷類組分可在腸道微生物中經(jīng)糖酵解生成具有較強抗癌作用的乙酸、丙酸和丁酸及其鹽類物質(zhì)。許多中藥通過對菌群失調(diào)進行糾正,從而產(chǎn)生抗腫瘤、增強免疫等強大的功效。Wang等[35]指出茯苓中提取的茯苓多糖(CMP)使腸道菌群中乳酸菌、擬桿菌等菌群明顯增多,并可通過促進菌群生成,減輕腫瘤轉(zhuǎn)化。因此可知,壯藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),可對疾病的發(fā)生發(fā)展起到有效的調(diào)控作用。

4 透皮吸收使藥物濃度增加,直達病灶

中醫(yī)外治有著悠久的歷史。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中:“有諸內(nèi)必形于諸外”?！独礤壩摹分兄赋鰞?nèi)外治殊途同歸[36]。何世陽等[37]指出胡凱文教授提倡對肝臟的生理和病理特征進行全面和深入的了解,尤其是要強調(diào),雖然肝位于下焦,但是它是氣的樞紐,它的功能是無所不在的,如果氣的功能受到損害,就會衍生出氣滯、血瘀、濕滯、毒結(jié)等病理因素,如此循環(huán)往復(fù),就會形成肝癌。在此基礎(chǔ)上,針對肝癌的治療應(yīng)以肝為先,以氣為先,了解了這一點,方能把握到肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵要素。溫海成等[38]指出壯醫(yī)外治解毒法是通過壯藥外洗、藥線點灸、刮痧、針刺等,對體表龍路、火路的刺激,疏通龍路、火路之瘀滯,一方面直接祛毒外出,另一方面調(diào)整臟腑功能,使天地人三氣恢復(fù)正常,從而達到治病目的。

4.1壯藥外敷芳香類藥物具有抗癌、止痛、抗炎等作用[39]。其止痛機制是:藥物能透過皮膚進入腫瘤表面的血管,對局部的微循環(huán)進行改善,將腫瘤周圍及瘤體內(nèi)的纖維蛋白凝集溶解或破壞,使刺激的信息被削弱,從而達到緩解疼痛的效果[40]。藥物外敷治療肝癌的作用機制可能與“三微”調(diào)平衡、經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)等因素相關(guān)。王毛生等[41]在研究中證實同時采用壯醫(yī)的內(nèi)服、外敷、食療和水療四種療法相結(jié)合,能夠有效地治療肝癌。壯藥外敷有消腫止痛、軟堅散結(jié)之功效。中醫(yī)辨證施治,要使人與藥物,內(nèi)外因相結(jié)合,相互促進。

4.2壯藥配合熱療向彩瓊等[42]指出外治“熱著易效”,吳師機認為,外治用藥須“氣味俱厚者方能得力”,藥物組方去平淡無力味,易他方厚味之品。熱療與吳師機外治用中藥相論,同為性溫熱,峻烈,有異曲同工之妙。雖皮膚隔而毛竅通,不見臟腑恰直達臟腑也。

豐小敏等[43]在研究中指出雷公藤內(nèi)酯醇聯(lián)合熱療可顯著抑制肝癌的生長,其機制為在肝癌微環(huán)境中,肝癌細胞的自噬被抑制,從而導(dǎo)致了肝癌細胞的代謝異常,從而導(dǎo)致了肝癌細胞的死亡,進一步促進凋亡。熱療法可以使腫瘤細胞的滲透性增加,從而使細胞中的化療藥物濃度增加,增強其毒性,與此同時,還可以提高化療藥物的細胞毒性,對DNA和蛋白質(zhì)合成造成干擾,破壞細胞膜的功能,進而提高其滲透性,最終導(dǎo)致細胞凋亡[44]。

5 總結(jié)

當前壯醫(yī)藥對肝癌的治療無論從理論的系統(tǒng)性總結(jié),還是臨床診療經(jīng)驗的總結(jié),以及對其具體應(yīng)用,都是值得探討的,還有很多問題需要解決。①目前尚無系統(tǒng)性的壯醫(yī)藥治療癌癥的相關(guān)文獻資料及實踐經(jīng)驗,缺少系統(tǒng)性的理論研究。②目前壯藥抗癌的選題設(shè)計不完善,樣本數(shù)量偏小、代表性不足,研究結(jié)果未得到國內(nèi)外學(xué)者的認同。③壯藥的活性物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。近年來,中藥抗癌活性組分及新藥開發(fā)方興未艾。引用先進技術(shù),在豐富的壯藥資源中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性物質(zhì),是研發(fā)抗腫瘤新藥的最好方法[45]。

綜上所述,未來需要更深入挖掘壯醫(yī)藥治療肝癌的手段,積極引入現(xiàn)代科技,繼承、發(fā)揚、創(chuàng)新壯醫(yī)藥,既能推動壯醫(yī)藥理論與實踐的發(fā)展,又能引發(fā)更多的科學(xué)與醫(yī)藥創(chuàng)新,讓壯醫(yī)藥更好地服務(wù)于人類。