李暢 李凌

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥,其分為深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)兩部分,是全球第三大常見的死亡原因[1]。有研究顯示腫瘤患者并發(fā)VTE的風(fēng)險比普通人群增加了9倍[2]。國際癌癥研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)在2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)表明,肺癌的發(fā)病率排名第二,病死率排名最高[3],VTE成為癌癥患者第二大致死原因[4],在過去的四十年里,我國進行了三次死因分布調(diào)查,結(jié)果顯示1973年至2016年,肺癌死亡率逐漸上升,在過去的20年里,肺癌已經(jīng)成為癌癥死亡的一大原因[5]。丹麥一項研究顯示[2]癌癥患者患VTE的風(fēng)險正在穩(wěn)步增加,比一般人群高九倍。因此,提高VTE規(guī)范預(yù)防率已被確定為2022年全國提高醫(yī)療質(zhì)量和安全的關(guān)鍵目標之一。降低VTE的發(fā)病率和死亡率,提高肺癌患者的長期生存率,已成為治療的最終目標。

一、肺癌相關(guān)危險因素

1 病理類型 肺癌的病理類型與VTE之間的相關(guān)性已被廣泛研究。與小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)相比,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有更高的VTE風(fēng)險,并且在NSCLC亞型中,腺癌[6-7]發(fā)生VTE的比例高于鱗癌等其他病理類型。在腺癌亞型中,不同組織亞型也表現(xiàn)出不同的VTE發(fā)生風(fēng)險,Zhang等人對952例肺腺癌手術(shù)切除病例進行回顧性分析,100例(10.4%)手術(shù)患者在隨訪期間發(fā)生VTE事件,微乳頭型腺癌發(fā)生VTE的概率為13.1%,與VTE發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān),此外,腺癌的切除程度及病理類型等都被推測是VTE發(fā)生的風(fēng)險因素[8],董紅紅等人對132例Ⅰa期非小細胞肺癌患者進行回顧性分析,Ⅰa期NSCLC患者術(shù)后VTE的發(fā)生率約為8.3%。術(shù)中切除的淋巴結(jié)可能是術(shù)后VTE的獨立危險因素[9],臨床應(yīng)早期監(jiān)測、定期超聲復(fù)查,注重高?；颊叩淖R別,必要時可盡早采取預(yù)防性抗凝措施。

2 腫瘤分期 晚期肺腺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險較高,此外,VTE事件的發(fā)生也可能增加肺癌患者疾病進展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險。多項研究提出晚期肺癌可獨立作為一項易發(fā)生VTE的影響因素,引起臨床醫(yī)生關(guān)注[7]。對于晚期轉(zhuǎn)移性癌癥患者,VTE和動脈血栓栓塞癥(arterial thromboembolism,ATE)的風(fēng)險較高,其中,ATE發(fā)生較早,預(yù)后較差[10],對于治療中后期的肺癌患者應(yīng)在復(fù)查時及時完善相關(guān)化驗檢查,注意可能發(fā)生血栓栓塞的轉(zhuǎn)移性癌癥患者,尤其是ATE。

二、患者相關(guān)因素

1 基因突變 近年來有研究[11]發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK)、C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶(C-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1)、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (mesenchymal epidermal transformation factor,MET)、鼠類肉瘤病毒癌基因 (kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)等會影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)ALK重排使非小細胞肺癌的VTE風(fēng)險增加了四倍,動脈血栓形成風(fēng)險增加了三倍[12],ALK突變與VTE風(fēng)險增加呈正相關(guān)[13]。一項研究[14]對13844例患者進行薈萃分析提出ALK突變與發(fā)生VTE的高比例和RR相關(guān),此研究結(jié)果與Roopkumar[15]等人研究類似,國內(nèi)一項研究在ALK重排陽性組織中,發(fā)現(xiàn)41.67%(n=10/24)具有高組織因子表達,猜測可能是由于腫瘤組織中組織因子(tissue factor,TF)的表達較高,表達的組織因子觸發(fā)下游的凝血級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生和凝塊的形成[11]。

有研究報道,在非小細胞肺癌患者中,ROS1突變比ALK突變患者患靜脈栓塞的風(fēng)險進一步增加[16],ROS1重排患者的VTE發(fā)生率比之前在非小細胞肺癌普通人群中觀察到的高3～5倍[17],需要進行更大規(guī)模的研究來證實我們的發(fā)現(xiàn),并確定是否應(yīng)將NSCLC的分子特征納入VTE診斷和預(yù)防的風(fēng)險分層工具和決策算法中。

EGFR基因突變是否會影響VTE的發(fā)生存在不同觀點。Wang等[18]研究提出EGFR基因突變是肺癌術(shù)后VTE的獨立危險因素,以肺泡為主的腺癌VTE發(fā)生率最高,然而,有些研究顯示[19]在中國非小細胞肺癌(NSCLC)患者中,表皮生長因子受體(EGFR)突變與VTE風(fēng)險呈負相關(guān)。同時部分學(xué)者[16]稱VTE風(fēng)險與EGFR、KRAS突變之間無顯著相關(guān)性,這與Liu等[13]研究一致。肺癌患者發(fā)生KRAS突變中的可誘導(dǎo)促血栓形成活性的組織因子高表達,以進一步促進血小板活化,進而增加血栓形成的風(fēng)險。Sussman等[20]通過對肺癌合并VTE患者手術(shù)切除的癌組織進行RNA檢測,結(jié)果顯示VTE患者癌組織中KRAS信號通路的基因上調(diào)會影響VTE的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述,這些差異表達的基因和相關(guān)途徑為癌癥相關(guān)的VTE提供了生物學(xué)見解,并可能為開發(fā)新的風(fēng)險分層方案、預(yù)防或治療策略提供見解,未來仍需要大量的、前瞻性、多中心樣本進一步探索明確肺癌相關(guān)VTE和基因突變之間的關(guān)系。

2 基因多態(tài)性 有研究表明PAI-1 4G/5G多態(tài)性可能是中國人群中癌癥患者VTE的一個增加的危險因素,純合子MTHFR C677T突變可能不是VTE的危險因素,但當(dāng)與PAI-1 4G/5G基因型結(jié)合時,它可能會增加VTE的風(fēng)險[21],為中國癌癥患者VTE的防治提供有價值的信息。目前,腫瘤患者外周置入中心導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成(PICC-RVT)的風(fēng)險因素得到普遍評價,但針對基因多態(tài)性作為肺癌患者PICC-RVT原因的報道很少。此外,也有研究未發(fā)現(xiàn)PAI-1 4G/5G基因變異對中國癌癥患者外周置入中心導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成有顯著影響,同時,此研究發(fā)現(xiàn)Caprini血栓評估模型較高、纖維蛋白原水平較高的患者和接受化療的患者患PICC-RVT的風(fēng)險增加[22],這項研究受到小樣本量的限制,影響研究結(jié)果的可推廣性,未來需要更大樣本量和前瞻性的設(shè)計來進一步研究證實這些發(fā)現(xiàn),并為臨床實踐提供信息,臨床工作人員應(yīng)仔細對外周中心靜脈導(dǎo)管患者進行風(fēng)險評估。

3 其他因素 肺癌患者自身常呈潛在的高凝血狀態(tài),VTE的風(fēng)險也常因患者個體化差異而改變。國內(nèi)多項研究分析結(jié)果顯示年齡[23]、女性[23]、BMI[24]、FEV1[18]、VTE病史[23]、合并糖尿病[25-26]、高血壓[27]、下肢靜脈曲張病史[28]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)[23]、較低的血紅蛋白水平[23]、高D-二聚體[27,29]也被確定為DVT的獨立危險因素,此外,也有研究顯示在COPD患者中,氣流限制并沒有增加患有PE的癌癥患者VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險,為此,筆者認為未來有必要進行前瞻性研究確認氣流限制是否影響癌癥患者VTE的復(fù)發(fā)。希臘一項回顧性分析顯示,在小細胞肺癌患者中,VTE的發(fā)生率為4.1%,性別、年齡、分期、是否存在轉(zhuǎn)移、治療、固定、抗凝、合并癥和實驗室值,與VTE的發(fā)展無關(guān)[24]。此外,國外研究顯示肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險時應(yīng)考慮種族的重要性,在癌癥患者中,黑人發(fā)生VTE的幾率是白人患者的2.77倍[30],這項研究對肺癌患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險的差異提供了重要的見解,并可能為未來的研究提供信息,可考慮為這一高危人群制定有針對性的預(yù)防和管理策略。

炎癥和免疫反應(yīng)是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要刺激因素,炎癥驅(qū)動的標志物在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[31]。GO等[32]研究分析顯示VTE診斷時的中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)可作為患者抗凝治療效果及預(yù)后的有用生物標志物,Hu等[33]提出系統(tǒng)免疫炎癥系數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)整合了中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數(shù)可以全面反映宿主全身炎癥程度及免疫狀態(tài),用于反映患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度。

細胞因子在啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,中性粒細胞可以誘導(dǎo)趨化因子和細胞因子產(chǎn)生,特別是促炎細胞因子,可以刺激TF的表達,促發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng),增加肺癌患者的VTE發(fā)生率。在肺癌患者中發(fā)現(xiàn)白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1β(IL-1β)與VTE風(fēng)險增加有關(guān),也與更差的預(yù)后相關(guān)[34],其中IL-10水平升高與生存率降低有顯著相關(guān)性(P=0.020)[35]。這些細胞因子反映了體內(nèi)發(fā)生的潛在炎癥和促凝過程,有助于識別VTE風(fēng)險較高的患者,通過監(jiān)測特定細胞因子的水平,醫(yī)療專業(yè)人員可以獲得有關(guān)癌癥患者炎癥和促凝血過程的寶貴信息,有助于VTE的早期檢測及風(fēng)險評估,指導(dǎo)治療策略以降低血栓事件的風(fēng)險。

三、抗腫瘤治療相關(guān)因素

1 手術(shù)方式 對于早期符合手術(shù)的患者,盡早手術(shù)可提高患者的治愈率。然而,開胸手術(shù)的肺癌患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險明顯增加,與微創(chuàng)切除術(shù)相比,開放切除術(shù)出院后VTE風(fēng)險增加三倍(0.8%vs0.6%,P<0.01)[36]。這可能與腫瘤浸潤和術(shù)中剝離引起廣泛血栓損害有關(guān),加之術(shù)后患者長時間靜臥,導(dǎo)致血流淤滯有關(guān),多項研究支持手術(shù)方式[25]、手術(shù)時間延長[25,36]、術(shù)后臥床時間>72h[25]、術(shù)前血小板水平[25]、術(shù)前D-二聚體水平[25,37]、術(shù)中切除程度[36]和微乳頭狀瘤特征的存在[8]、術(shù)前纖維蛋白原水平[37]等因素對肺癌術(shù)后靜脈血栓栓塞的影響有統(tǒng)計學(xué)意義,積極監(jiān)測新近診斷為癌癥的患者VTE的早期癥狀和體征,并在制動或手術(shù)期間進行預(yù)防,有助于預(yù)防VTE,并有助于早期發(fā)現(xiàn)和治療。此外,北京一項研究指出在Ⅰa期NSCLC患者中,術(shù)中切除的淋巴結(jié)數(shù)量是VTE發(fā)生相關(guān)的獨立危險因素(OR=1.306,95%CI:1.000～1.600,P<0.05)[9]。

2 化學(xué)治療 Hill等[38]提出治療類型可預(yù)測VTE的發(fā)生,研究顯示化療[26]是形成VTE的高危因素。其中,日本一項研究[39]顯示與接受卡鉑/奈達鉑化療的患者相比,接受順鉑化療的患者的VTE發(fā)生率更高,接受順鉑化療的患者VTE的調(diào)整比值比為1.35(95%CI:1.08～1.68),有研究[26,40]提出化療患者長期靜脈導(dǎo)管的使用可能會破壞內(nèi)皮表面,導(dǎo)致其釋放中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs),促進凝塊形成,同時順鉑的使用損害內(nèi)皮細胞導(dǎo)致凝血酶生成增加,降低蛋白C、蛋白S等內(nèi)源性抗凝因子活性,引起相對罕見但可能致命的急性主動脈血栓。為此,有文章建議化療前后定期檢測D-二聚體水平可能有助于早期發(fā)現(xiàn)急性主動脈血栓[41],早期及時評估VTE風(fēng)險并精準抗凝至關(guān)重要。

3 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是治療癌癥的一種新標準,免疫檢查點抑制劑以程序性細胞死亡受體1(PD-1)及其配體PD-L1為靶點,已成為許多癌癥治療方案的組成部分。國外一項回顧性、觀察性多中心研究評估NSCLC患者PD-L1表達與VTE之間的關(guān)系,在多變量分析中,研究發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性和多發(fā)性轉(zhuǎn)移與PE風(fēng)險增加有關(guān)(HR:8.39;95%Cl2.07～34.07;P=0.003),并提出了PD-L1表達作為一種預(yù)測生物標志物的潛在用途[42],可用于確定可能受益于血栓預(yù)防的患者,但其與VTE的關(guān)系尚不完全清楚。

Khorana[43]等人進一步評估了2299名晚期NSCLC患者接受一線ICIs為主、化療為主或ICIs+化療方案治療后VTE的發(fā)生率,接受ICIs方案的患者VTE發(fā)生率較低,基于ICIs發(fā)病率為13.5(95%CI:10.6～16.5),除此之外一項前瞻性研究顯示姑息性ICIs治療后NSCLC患者的累積VTE發(fā)生率顯著高于隨機臨床試驗和回顧性真實世界報告中的結(jié)果,并提出在ICIs治療期間VTE的發(fā)展會嚴重損害患者總生存期[44]。有研究發(fā)現(xiàn)[45],血栓栓塞史、肝轉(zhuǎn)移和外周置入中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheter,CVC)是ICIs治療癌癥患者期間靜脈血栓栓塞的獨立危險因素,CVCs會對血管內(nèi)皮層造成損傷,導(dǎo)致炎癥和凝血系統(tǒng)激活,異物的存在,例如導(dǎo)管本身,可以觸發(fā)血栓的形成。此外,導(dǎo)管的設(shè)計、材料和尺寸也會影響血栓形成的風(fēng)險。目前,關(guān)于ICIs治療是否增加VTE尚有爭議,未來仍有待進一步大樣本量、前瞻性研究進行探索,進一步建立ICIs特異性風(fēng)險模型,從而優(yōu)化VTE的預(yù)防和管理。

四、肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險預(yù)測模型

盡管癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險因素多種多樣,但單一的風(fēng)險因素并不能可靠地確定癌癥患者是否存在VTE的高風(fēng)險,VTE風(fēng)險評估模型主要包括Khorana血栓評估模型、Vienna血栓評估模型、PROTECHT血栓評估模型、COMPASS-CAT血栓評估模型及Padua血栓評估模型等。

Khorana血栓評估模型最初開發(fā)用于預(yù)測接受各種類型癌癥門診化療患者VTE的發(fā)生,主要包括肺癌原發(fā)部位、血小板計數(shù)、BMI、白細胞計數(shù)和血紅蛋白水平,模型為每個因素分配一個分值,根據(jù)累積評分將患者分為低、中和高風(fēng)險類別,但其局限性在于對肺癌的敏感性有限,風(fēng)險分層的臨界值和閾值因研究而異[46],并且尚未考慮肺癌特有的一些潛在風(fēng)險因素。通過添加D-二聚體和可溶性P-選擇素,于2010年引入Vienna血栓評估模型[47]。后來,通過添加治療相關(guān)因素,如吉西他濱或基于鉑類藥物的化療,形成了PROTECHT血栓評估模型[48]。COMPASS-CAT分數(shù)在癌癥非臥床患者的VTE危險評估中表現(xiàn)最佳,有研究提出將校準的自動凝血酶檢查儀評估的促凝磷脂依賴性凝血時間(procoagulant phospholipid-dependent clotting time,Procoag-PPL)和凝血酶生成平均速率(the mean rate index,MRI)與高風(fēng)險和中/低風(fēng)險COMPASS-CAT血栓評估模型相關(guān)聯(lián)可以進一步提高預(yù)測準確性[49]。

對于患有肺癌進行外科手術(shù)的患者,Caprini血栓評估模型有助于確定延長血栓預(yù)防治療的受益對象,北京一項新的研究在Caprini風(fēng)險評估模型的基礎(chǔ)上添加了D-二聚體和手術(shù)時間,與原始模型相比,改良Caprini RAM對術(shù)后VTE可能性升高的高?；颊叩念A(yù)測有所改善[50]。目前我國臨床上常用的風(fēng)險評估模型包括Padua血栓評估模型、Caprini血栓評估模型、Khorana血栓評估模型及以Khorana血栓評估模型為基礎(chǔ)的改良模型,不同的模型優(yōu)劣性不同,Padua血栓評估模型在肺癌患者中應(yīng)用較少,未來的研究應(yīng)側(cè)重于探索和驗證針對肺癌相關(guān)VTE風(fēng)險評估模型,確定肺癌相關(guān)的血栓預(yù)防模式,并應(yīng)用新開發(fā)的抗凝劑精準治療肺癌相關(guān)VTE。

五、預(yù)防及治療方法

對于住院的肺癌患者和接受手術(shù)的患者,建議進行血栓預(yù)防,但靜脈血栓栓塞一級預(yù)防在非臥床肺癌患者中的應(yīng)用仍存在爭議[51]。對于接受抗腫瘤化療的患者,抗凝治療的選擇尤其具有挑戰(zhàn)性,這些患者在治療過程中及以后都有發(fā)生VTE的風(fēng)險,實行抗凝治療也有高出血風(fēng)險,危及生命[52]。一項薈萃分析[7]顯示,患有血栓形成的肺癌患者總體生存率明顯較差,盡管抗凝治療可降低靜脈血栓栓塞和肺栓塞的發(fā)生率,但是抗凝治療導(dǎo)致該人群出血風(fēng)險增加,并沒有改善癌癥患者的預(yù)后,因此肺癌患者抗凝治療應(yīng)更加個性化,Khorana血栓評估模型是鑒別低血栓栓塞風(fēng)險癌癥患者的一種有價值的工具,但對高風(fēng)險人群的預(yù)測價值較差[53],Khorana血栓評估模型被認為是接受一線或輔助化療的肺腺癌患者死亡的獨立危險因素。此外,Khorana血栓評估模型在非小細胞肺癌中表現(xiàn)不佳,可能是因為其模型評估省略了腫瘤分子亞型[12]。

幾項研究報告了使用低分子肝素進行預(yù)防性抗凝治療在降低癌癥患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險和提高總體生存率方面的潛在益處,而出血風(fēng)險沒有顯著增加。低分子量肝素可降低VTE風(fēng)險,但目前的實踐指南不推薦常規(guī)使用,而直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant,DOACs)是癌癥患者LMWH的一種有趣替代藥物,作為主要血栓預(yù)防藥物的療效令人鼓舞[54],最近的研究證實了其對這些患者的療效和安全性[55],并且從法國一項研究[56]建立的經(jīng)濟模型可知在肺癌相關(guān)VTE管理中,DOACs作為低分子肝素的替代品,對降低成本具有顯著影響。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、國際血栓形成和止血學(xué)會(International Society for Thrombosis and Haemostasis,ISTH)等科學(xué)團體,以及最近的美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)和國際血栓形成與癌癥(International Thrombosis and Cancer,ITAC)都支持使用DOACs[54,57]。然而,在這種情況下使用DOACs應(yīng)仔細權(quán)衡出血風(fēng)險,因為在一般癌癥人群[58]和開始化療的患者[55]的研究中出現(xiàn)了出血風(fēng)險較高的證據(jù),也有研究[56]指出,DOACs也出現(xiàn)了如藥物相互作用和出血事件,這也大大降低了直接口服抗凝藥物的普遍適用性,臨床醫(yī)生在決定使用它們之前,應(yīng)仔細考慮對每個患者的益處和風(fēng)險。其次,不同研究方法的使用以及試驗中研究人群的異質(zhì)性限制了確定結(jié)果的提取,未來需要有更多的隨機對照試驗,使用風(fēng)險評估工具對特征明確的癌癥患者群體靜脈血栓栓塞風(fēng)險進行分層,為癌癥患者開發(fā)準確實用的風(fēng)險評估模型是一項尚未滿足的需求。

六、未來展望

肺癌被認為是最易血栓形成的癌癥類型之一。目前并不建議對所有活動性癌癥患者進行一級血栓預(yù)防。肺癌患者中VTE事件的發(fā)生具有顯著的異質(zhì)性,隨著死亡率和醫(yī)療成本的增加,許多患者因未及時診斷VTE而死亡,目前主要困難仍然是如何精準診斷肺癌患者的VTE。隨著近年來醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展,低劑量CT掃描和多普勒靜脈超聲等技術(shù)大大提高了靜脈血栓栓塞患者的診斷效率,目前,應(yīng)用于肺癌的標準化風(fēng)險評估模型仍在探索中,靜脈血栓栓塞是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥。隨著對癌癥相關(guān)VTE的內(nèi)在機制的進一步研究,挖掘出各種潛在的生物標志物,以期來改善風(fēng)險評估模型和臨床決策,進一步提高肺癌相關(guān)VTE的診治能力。