范良勤 張鴻 田鵬 蒙玲 尚彪

咳嗽變異性哮喘以咳嗽為主要臨床表現(xiàn),無(wú)明顯的喘息、胸悶、氣急等典型癥狀的特殊類型哮喘,雖然此類患者無(wú)哮喘的典型癥狀,但其仍有持續(xù)氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性[1-2]?？人宰儺愋韵舻貌坏郊皶r(shí)有效的治療可反復(fù)發(fā)作,最終發(fā)展為典型哮喘[3]。若能早期識(shí)別咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn),將有助于臨床制訂針對(duì)性干預(yù)措施以阻斷此過(guò)程[4]。兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘主要涉及由宿主、環(huán)境、遺傳等多方面,目前尚無(wú)明確的指標(biāo)用以預(yù)測(cè)此風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)去雖有研究對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘影響因素進(jìn)行分析,但未以此建立預(yù)測(cè)模型,難以對(duì)患兒進(jìn)行個(gè)性化預(yù)測(cè)[5-6]。本研究旨在通過(guò)建立列線圖預(yù)測(cè)模型以期為兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供新思路。

資料與方法

一、一般資料

選擇2020年1月至2022年12月我院接診的306例咳嗽變異性哮喘患兒進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[7]中咳嗽變異性哮喘的相關(guān)診斷。(2)年齡在14歲以下。(3)患兒監(jiān)護(hù)人已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因感染、鼻后滴漏癥、胃食管反流等原因所引起的慢性咳嗽患者。(2)合并有先天性呼吸系統(tǒng)疾病者。(3)合并有心、肝、腎等重要臟器疾病者?；純阂?∶3比例分為模型組214例及驗(yàn)證組92例。模型組男103例,女111例;年齡4～14歲,平均(8.19±2.06)歲;BMI指數(shù)(18.28～24.02)kg/m2,平均(20.18±4.75)kg/m2;病程3～13個(gè)月,平均(5.18±1.33)個(gè)月。驗(yàn)證組男54例,女38例;年齡4～14歲,平均(8.13±1.97)歲;BMI指數(shù)(18.14～24.35)kg/m2,平均(20.05±4.48)kg/m2;病程3～14個(gè)月,平均(5.25±1.53)個(gè)月。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(20191208)。

二、方法

(1)可能影響兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘相關(guān)因素的收集,在參考相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上收集以下資料:①患兒個(gè)體相關(guān)因素:性別、年齡、BMI指數(shù)、病程、病情嚴(yán)重程度、特應(yīng)性疾病史、哮喘家族史、治療依從性。②環(huán)境相關(guān)因素:家庭1年內(nèi)裝修、家中使用地毯、飼養(yǎng)寵物、家中種養(yǎng)花草、居室酶斑、毛絨玩具接觸。③檢測(cè)指標(biāo):肺功能指標(biāo):在清除鼻咽分泌物后,采用北京麥邦肺功能儀MSA99型肺功能儀檢測(cè)用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣流速峰值(PEF)、呼出 50% 肺活量時(shí)呼氣流速(FEF50%)、最大中期呼氣流速(MMEF),呼出氣一氧化碳(FeNO)。以痰誘導(dǎo)法檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)。其中特應(yīng)性疾病史指有過(guò)敏性鼻炎、濕疹、過(guò)敏性結(jié)膜炎等疾病病史。病情嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn):非每日持續(xù)性咳嗽,無(wú)明顯活動(dòng)受限為病情較輕;每日持續(xù)性咳嗽,伴活動(dòng)受限為病情重。治療依從性采用Morisky服藥依從性量表進(jìn)行評(píng)估,該表總分8分,8分為高依從性,<8分為低依從性。(2)患兒均隨訪1年,隨訪結(jié)束后根據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[7]中典型哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估,根據(jù)有無(wú)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖瓕⒒純悍譃閮山M,比較兩組個(gè)體因素、環(huán)境相關(guān)因素及檢測(cè)指標(biāo),以LASSO回歸篩選出潛在變量后采用Logistic回歸篩選出影響兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的獨(dú)立性影響因素,依此建立列線圖模型并進(jìn)行驗(yàn)證。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組個(gè)體因素、環(huán)境相關(guān)因素及檢測(cè)指標(biāo)比較

模型組214例咳嗽變異性哮喘患兒中38例(17.76%)轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖?轉(zhuǎn)變組與未轉(zhuǎn)變組患兒病程、病情嚴(yán)重程度、特應(yīng)性疾病史、哮喘家族史、治療依從性、家中使用地毯、家中種養(yǎng)花草、居室酶斑、FVC、FEF50%、MMEF、FeNO及EOS比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組個(gè)體因素、環(huán)境相關(guān)因素及檢測(cè)指標(biāo)比較

二、兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的潛在因素篩選

以兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為有無(wú)典型哮喘作為因變量,將(表1)中各指標(biāo)作為自變量,通過(guò)LASSO回歸模型的十折交叉驗(yàn)證確定最佳懲罰項(xiàng)系數(shù)λ,分別于λ與λ+SE畫(huà)線,于λ+SE處最終篩選出8個(gè)LASSO回歸系數(shù)非0的影響因素為潛在因素,分別為特應(yīng)性疾病史、哮喘家族史、治療依從性、家中種養(yǎng)花草、FVC、MMEF、FeNO及EOS(見(jiàn)圖1,2)。

圖1 LASSO回歸的系數(shù)路徑,不同顏色線條表示表1中的21個(gè)變量,每個(gè)變量1條線

圖2 LASSO回歸交叉驗(yàn)證結(jié)果,2條垂直線分別為λ與λ+SE,圖中可見(jiàn)在λ+SE處最終篩選出8個(gè)指標(biāo)

三、兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的多因素分析

以LASSO回歸篩選變量為自變量,兒童咳嗽變異性哮喘是否轉(zhuǎn)為典型哮喘為因變量行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示:特應(yīng)性疾病史、哮喘家族史、治療依從性、家中種養(yǎng)花草、MMEF、FeNO及EOS為兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的獨(dú)立性影響因素(見(jiàn)表2)。

表2 兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的多因素分析

四、兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

根據(jù)多因素分析結(jié)果以R語(yǔ)言建立兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘預(yù)測(cè)列線圖模型(見(jiàn)圖3)。ROC分析結(jié)果顯示,模型組列線圖模型預(yù)測(cè)兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的AUC為0.929[95%CI(0.886～0.972)];驗(yàn)證組AUC為0.914[95%CI(0.864～0.964)](見(jiàn)圖4)。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次,并以驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證,校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示:模型組與驗(yàn)證組預(yù)測(cè)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線基本擬合,提示模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高(見(jiàn)圖5,6)。

圖3 兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘預(yù)測(cè)列線圖模型

圖4 ROC分析結(jié)果

圖5 模型組校準(zhǔn)曲線

圖6 驗(yàn)證組校準(zhǔn)曲線

五、列線圖模型的臨床有效性分析

模型組決策曲線分析結(jié)果顯示:當(dāng)該列線圖模型預(yù)測(cè)兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的概率閾值為0.15～1.00時(shí),患者的凈受益率大于0(見(jiàn)圖7)。

圖7 決策曲線

討 論

自從上世紀(jì)70年代美國(guó)學(xué)者Glauser首次報(bào)道咳嗽變異性哮喘以來(lái),大量的學(xué)者對(duì)該病進(jìn)行了研究,目前咳嗽變異性哮喘已成為兒童慢性咳嗽的首要因素[8]。因咳嗽變異性哮喘僅以咳嗽為唯一癥狀,臨床上極易出現(xiàn)誤診及漏診?？人宰儺愋韵c典型哮喘的病理改變相似,兩者主要區(qū)別點(diǎn)為慢性炎癥受累部位和深淺程度,上述區(qū)別導(dǎo)致咳嗽變異性哮喘若不得到及時(shí)有效的治療,隨著病情進(jìn)展可加重氣道損傷而出現(xiàn)不可逆的阻塞,進(jìn)一步發(fā)展為典型哮喘[9-10]?？人宰儺愋韵虻湫拖陌l(fā)展過(guò)程復(fù)雜,受多方面因素的共同作用,目前臨床上尚無(wú)特異性指標(biāo)預(yù)測(cè)咳嗽變異性哮喘向典型哮喘轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究旨在通過(guò)在篩選兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘影響因素基礎(chǔ)上,將各影響因素進(jìn)行有機(jī)整合,建立列線圖預(yù)測(cè)模型,以期為此類患兒的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供參考。

過(guò)去影響因素多采取單因素分析基礎(chǔ)上行多因素Logistic回歸篩選的方法,該方法存在一定的不足,容易將存在多重共線性的因素納入模型,為使變量篩選更具代表性,本研究選擇LASSO回歸進(jìn)行變量篩選,相比于其他特征選擇方法,LASSO回歸可有效減少模型的復(fù)雜度,使用的正則化方法(L1正則化)可以將某些自變量的系數(shù)收縮到0,從而達(dá)到特征選擇的目的[12]。同時(shí)LASSO回歸還可提高模型的解釋性,使篩選變量與目標(biāo)變量的關(guān)系更加緊密,提高模型的解釋性;并可處理高維數(shù)據(jù),使自變量數(shù)量遠(yuǎn)大于樣本數(shù)量,也能夠進(jìn)行特征選擇和回歸分析[13]。

本研究在LASSO回歸基礎(chǔ)上行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示:特應(yīng)性疾病史、哮喘家族史、治療依從性、家中種養(yǎng)花草、MMEF、FeNO及EOS為兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的獨(dú)立性影響因素。①關(guān)于特應(yīng)性體質(zhì)對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的影響已被多項(xiàng)研究所證實(shí),究其原因可能與特應(yīng)性體質(zhì)患兒機(jī)體接觸變應(yīng)原后,可產(chǎn)生大量特異性IgE有關(guān),IgE可與肥大細(xì)胞表皮的IgE受體結(jié)合并停留于呼吸道黏膜,當(dāng)機(jī)體再次接觸變應(yīng)原后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng),加重對(duì)呼吸道上皮損傷并增加氣道神經(jīng)末梢敏感性,最終引起喘息癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖璠14]。另外有研究發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性體質(zhì)還與氣道高反應(yīng)性有關(guān),這也可能是導(dǎo)致咳嗽變異性哮喘更易轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖脑蛑籟15]。②大部分學(xué)者認(rèn)為遺傳因素在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中有重要的作用,本研究也發(fā)現(xiàn)遺傳為兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的影響因素之一[8]。目前關(guān)于咳嗽的遺傳機(jī)制進(jìn)行了大量的研究,但其遺傳機(jī)制尚未完全被闡釋,有研究者從遺傳基因水平研究發(fā)現(xiàn)5q31-33區(qū)域的基因可通過(guò)對(duì)IgE調(diào)節(jié)及促進(jìn)細(xì)胞因子、白三烯C4分泌及促進(jìn)巨噬細(xì)胞趨化、細(xì)胞生長(zhǎng)等作用而在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[16]。③治療依從性對(duì)于咳嗽變異性哮喘向典型哮喘的轉(zhuǎn)變也有重要的影響,因兩種疾病病理改變相似,因此咳嗽變異性哮喘的治療與典型哮喘治療相似,目前主要采用吸入支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的方案,必要時(shí)還可加以白三烯調(diào)節(jié)劑口服,上述療法可通過(guò)消除氣道慢性炎癥而防止咳嗽變異性哮喘發(fā)展為典型哮喘,但若患兒依從性較差,不能規(guī)范用藥將導(dǎo)致氣道慢性炎癥差長(zhǎng)期存在,增加患兒向典型哮喘轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)[17]。④家庭環(huán)境對(duì)于哮喘的發(fā)生也有重要的影響,本研究發(fā)現(xiàn)家中種養(yǎng)花草為咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)變?yōu)橄奈ｋU(xiǎn)因素,可能與種養(yǎng)花草可致空氣中存在大量的花粉、真菌孢子等過(guò)敏原,長(zhǎng)期接觸加重氣道慢性炎癥反應(yīng)而致咳嗽變異性哮喘患兒病情發(fā)展有關(guān)[18]。⑤除上述因素外,本研究還納入檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)MMEF、FeNO及EOS對(duì)兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘有重要的影響。MMEF常用作判斷氣道阻塞情況,咳嗽變異性哮喘患者當(dāng)病情持續(xù)加重可致支氣管水腫,并引起EOS、肥大細(xì)胞分泌出大量炎性物質(zhì)阻塞氣道;同時(shí)還可致氣道高反應(yīng)性而使呼吸道受刺激變窄,使MMEF水平下降[19]。NO為一種生物調(diào)節(jié)因子,當(dāng)其水平較低時(shí)可擴(kuò)張氣道,舒張支氣管平滑肌,但當(dāng)其水平上升則可引起氣道黏膜水腫而出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性,因此臨床上常用FeNO用于評(píng)估患者氣道狀態(tài)。咳嗽變異性哮喘患兒FeNO水平越高,意味著氣道高反應(yīng)性越嚴(yán)重,轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖娘L(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[20]。

綜上所述,兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘受患兒特應(yīng)性疾病史、哮喘家族史、治療依從性等因素的影響,本研究建立列線圖模型可用于預(yù)測(cè)兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘風(fēng)險(xiǎn)具有較高的準(zhǔn)確度與區(qū)分度。