韓茜 羅群

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一類累及肺間質(zhì)和肺泡毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)異常的肺病的總稱。ILD存在很多病因,發(fā)病機制、病理、臨床和預(yù)后各有不同,在疾病過程中會出現(xiàn)肺纖維化的情況,這些疾病被歸類為纖維化性間質(zhì)性肺疾病(纖維化性ILD)[1]。尼達(dá)尼布作為抗纖維化藥物,已被獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(systemic sclerosis-associated ILD,SSc-ILD)及具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病[2]。最后一項適應(yīng)證在臨床上也稱為進展性纖維化性ILD(progressive fibrosing ILD,PF-ILD)或進展性肺纖維化(progressive pulmonary fibrosis,PPF)。目前,已有多項臨床研究證明了尼達(dá)尼布在IPF、SSc-ILD和PF-ILD患者中的療效安全性,本文旨在全面總結(jié)近年來尼達(dá)尼布治療纖維化性ILD的研究進展,為臨床實踐提供參考。

一、尼達(dá)尼布的作用機制

尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,具有抗纖維化和抗炎活性,可抑制多種受體酪氨酸激酶,包括血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)及血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor,VEGFR);這三種受體與IPF的發(fā)病機制密切相關(guān),尼達(dá)尼布可競爭性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)結(jié)合位點,阻滯胞內(nèi)信號傳導(dǎo),抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化[3]。臨床前研究顯示,在IPF,SSc-ILD和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD的動物模型中,尼達(dá)尼布具有抗纖維化和抗炎作用[4]。

二、尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)特征

當(dāng)健康受試者進食后服用尼達(dá)尼布,口服給藥后藥物大約在2～4小時達(dá)到最大血漿濃度。與空腹條件下相比,進食后服用尼達(dá)尼布,藥物暴露量可增加近20%。一劑尼達(dá)尼布(100 mg)的絕對生物利用度為4.69%。在人血漿中,血清白蛋白是尼達(dá)尼布主要進行結(jié)合的蛋白(體外蛋白結(jié)合率為97.8%)。尼達(dá)尼布主要通過酯酶水解進行代謝,通過細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)酶進行代謝的可能性低,因此,尼達(dá)尼布與CYP酶底物、CYP酶誘導(dǎo)劑或抑制劑進行藥物相互作用的可能性也低。尼達(dá)尼布在體內(nèi)的半衰期為10～15小時,93.4%通過糞便/膽汁進行排泄。臨床研究結(jié)果表明,尼達(dá)尼布在IPF、SSc-ILD患者中的藥代動力學(xué)特征與在健康受試者中的相似[2,4]。

三、尼達(dá)尼布治療纖維化性間質(zhì)性肺疾病的臨床療效

1 特發(fā)性肺纖維化(IPF) IPF是最常見的纖維化性間質(zhì)性肺疾病,通常高發(fā)于老年人,表現(xiàn)為進展性的肺功能減退。IPF病因尚不完全清楚,目前認(rèn)為與肺泡上皮細(xì)胞損傷修復(fù)異常、成纖維細(xì)胞異常激活有關(guān)[5]。多項全球臨床研究證實了尼達(dá)尼布能夠延緩IPF患者肺功能下降,降低急性加重的發(fā)生風(fēng)險,并可改善癥狀及提高生活質(zhì)量。

TOMORROW是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究,共納入IPF患者432例。結(jié)果表明,與安慰劑相比,52周時,尼達(dá)尼布150 mg bid顯著延緩了IPF患者的用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的年下降率(-0.19 升/年vs-0.06升/年;P=0.01)。同時,尼達(dá)尼布也顯著降低了IPF患者急性加重風(fēng)險,改善了IPF患者的生活質(zhì)量[圣喬治呼吸問卷評分(St George′s respiratory questionnaire,SGRQ)][6](表1)。INPULSIS-1和INPULSIS-2是兩項研究設(shè)計一致的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究,INPULSIS-1和INPULSIS-2研究分別納入了515例和551例IPF患者。與安慰劑相比,52周時,尼達(dá)尼布150mg bid延緩了IPF患者FVC的年下降率;在INPULSIS-1中,尼達(dá)尼布組和安慰劑組的FVC年下降率差異為125.3 mL/年(95%CI77.7～172.8;P<0.001),在INPULSIS-2中,兩組的FVC年下降率差異為93.7 mL/年(95%CI44.8～142.7;P<0.001)(表1)[5]。此外,TOMORROW和INPULSIS研究的匯總分析顯示,尼達(dá)尼布可降低研究者評估的急性加重風(fēng)險[7]。

表1 尼達(dá)尼布在治療IPF、SSc-ILD和PF-ILD中的有效性及安全性

INPULSIS也進行了一系列亞組分析,無論是根據(jù)基線肺功能(FVC%>90%及FVC%≤90%)還是人種分組(包括中國亞組分析),均顯示出一致的延緩肺功能的效果[8-10]。因此,肺功能正常和肺功能損傷的IPF患者均可獲益于尼達(dá)尼布[10]。另外,尼達(dá)尼布在52周期間可顯著改善肺損傷較嚴(yán)重的患者[FVC≤80%和肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity of lung for carbon monoxide,DLCO)≤40%]的部分患者報告結(jié)局(patient reported outcome,PRO),包括SGRQ總分、SGRQ活動評分和加州大學(xué)圣地亞哥分校氣短問卷[11]。

尼達(dá)尼布在IPF患者中的長期有效性在INPULSIS的開放標(biāo)簽、延展性研究INPULSIS-ON也得到了證實。192周內(nèi)尼達(dá)尼布的有效性,耐受性和安全性與INPULSIS研究中觀察到的一致[12]。INPULSIS-ON的亞洲亞組分析結(jié)果也顯示尼達(dá)尼布對肺功能下降的減緩作用及安全性與整體人群相似[13]。

2 系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(SSc-ILD) SSc是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病,特征為免疫失調(diào)、微血管損傷、皮膚及內(nèi)臟器官纖維化。ILD是SSc的常見的臨床合并癥,也是導(dǎo)致SSc患者死亡的重要原因之一[14]。

SENSCIS是一項為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究,共納入了580例SSc-ILD患者。研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,尼達(dá)尼布150mg bid顯著延緩了SSc-ILD患者的FVC年下降率(組間差異:41.0 mL/年;95%CI2.9～79.0;P=0.04)(表1)。在SENSCIS研究的亞洲人群中,兩試驗組的FVC年下降率的組間差異的趨勢與整體人群一致[15]。

除了對SENSCIS研究的不同人群進行亞組分析外,研究者進行的其他亞組分析也一致顯示尼達(dá)尼布延緩肺功能下降的效果。SENSCIS研究基于基線體重指數(shù)、不同皮膚纖維化程度及首次出現(xiàn)非雷諾癥狀的時間的三項亞組分析,其研究結(jié)果均表明,尼達(dá)尼布較安慰劑顯著減緩SSc-ILD患者的FVC年下降率[16-18]。在另一項亞組分析中,對于在基線時接受過或未接受過嗎替麥考酚酯的SSc-ILD患者,尼達(dá)尼布對這兩個亞組患者的FVC年下降率的影響無異質(zhì)性[19]。

尼達(dá)尼布在SSc-ILD患者中的長期作用也得到了驗證,SENSCIS研究的開放標(biāo)簽、延續(xù)性研究SENSCIS-ON研究顯示,持續(xù)接受尼達(dá)尼布治療(在SENSCIS研究中接受尼達(dá)尼布治療并在SENSCIS-ON中繼續(xù)接受尼達(dá)尼布治療)和初始接受尼達(dá)尼布治療(在SENSCIS研究中接受安慰劑治療并在SENSCIS-ON中開始接受尼達(dá)尼布治療)的患者的FVC第52周自基線改變的平均值分別為-58.3(15.5)mL和-44.0(16.2)mL,改變值與SENSCIS研究中尼達(dá)尼布組的相似[-54.6 (13.9) mL][14,20]。

3 具有進行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病 除IPF患者外,其他纖維化性ILD患者在病程中也可能會表現(xiàn)出類似于IPF的進行性病程:癥狀惡化、肺功能下降,導(dǎo)致肺纖維化加重、早期死亡?！癙F-ILD”即為除IPF以外的一大類纖維化性肺疾病,病因各異,但都表現(xiàn)出進行性肺纖維化、癥狀惡化、肺功能下降等臨床特征[21]。目前,最新的ATS/ERS/JRS/ALAT國際診療指南于2022年5月發(fā)表[22],其中引入了新名詞—進展性肺纖維化(progressive pulmonary fibrosis,PPF),定義為“對于具有肺纖維化影像學(xué)證據(jù)且除IPF以外的已知或未知病因的ILD患者,在過去一年內(nèi)出現(xiàn)≥2項如下表現(xiàn):(1)呼吸道癥狀加重。(2)肺功能下降:FVC絕對預(yù)計值下降≥5%和或DLCO(經(jīng)血色素校正后)占預(yù)計值%下降≥10%。(3)疾病進展的影像學(xué)證據(jù)?！痹撝改辖o出了基于循證證據(jù)的PPF的治療推薦,在PPF患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、呈現(xiàn)進行性表型的肺纖維化時,有條件推薦使用尼達(dá)尼布[22]。

INBUILD是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究,共納入了663例PF-ILD患者。在52周期間,與安慰劑相比,尼達(dá)尼布150mg bid顯著改善了PF-ILD患者的FVC年下降率(組間差異:107.0 mL/年;95%CI65.4～148.5;P<0.001)。根據(jù)高分辨率CT (high resolution CT,HRCT)是否表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)進行分層,無論是對于有UIP型或其他纖維化特征的PF-ILD患者,與安慰劑相比,尼達(dá)尼布均顯著改善了FVC年下降率[21](表1)。

在INBUILD研究的日本亞組人群中,尼達(dá)尼布與安慰劑組FVC年下降率組間差異的趨勢與整體人群一致(92.05 mL/年;95%CI-10.69～194.80)[23]。此外,研究者對基線時不同ILD診斷的患者進行了亞組分析,相比于安慰劑,尼達(dá)尼布對過敏性肺炎(73.1 mL/年;95%CI-8.6～154.8),自身免疫疾病相關(guān)ILD(104.0 mL/年;95%CI21.1～186.9),特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(141.6 mL/年;95%CI46.0～237.2),不可分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(68.3 mL/年;95%CI-31.4～168.1)及其他ILD(197.1 mL/年;95%CI77.6～316.7)五種ILD診斷的患者的FVC年下降率的影響無異質(zhì)性。因此,無論PF-ILD患者處于何種ILD診斷狀態(tài),尼達(dá)尼布可減緩其肺功能的下降[24]。

四、尼達(dá)尼布的安全性

在以上臨床研究中,接受尼達(dá)尼布治療的IPF、SSc-ILD和PF-ILD患者報道的不良事件相似,患者均顯示胃腸道不良反應(yīng)為最常見的不良事件,其中腹瀉的發(fā)生率最高,但嚴(yán)重程度為輕度或中度且可控(表1)。此外,INPULSIS、SENSCIS和INBUILD研究進行的亞組分析也顯示,尼達(dá)尼布在亞洲人群中的安全性與整體研究人群的安全性一致[8,9,15,25]。尼達(dá)尼布在IPF、SSc-ILD患者中的開放標(biāo)簽長期研究(INPULSIS-ON,SENSCIC-ON)結(jié)果表明,尼達(dá)尼布的長期治療安全性是可控的[12,20]。

五、尼達(dá)尼布相關(guān)的真實世界研究

1 尼達(dá)尼布的有效性 尼達(dá)尼布對IPF患者的療效和安全性在真實世界中也得到了驗證,多項真實數(shù)據(jù)顯示尼達(dá)尼布在IPF患者中可延緩肺功能下降,并有利于疾病穩(wěn)定。一項英國的回顧觀察性研究納入了187例接受過尼達(dá)尼布治療的患者,其結(jié)果顯示,與治療前相比,IPF患者在接受尼達(dá)尼布治療后,更多的患者保持疾病穩(wěn)定狀態(tài)或肺功能得到提高。此外,接受尼達(dá)尼布治療后FVC下降>5%的患者比例顯著減少[26]。

此外,有真實世界研究證實了尼達(dá)尼布延長IPF患者生存期的效果。一項基于歐洲EMPIRE數(shù)據(jù)庫(European MultiPartner IPF registry)中患者數(shù)據(jù)的回顧性研究,探討了真實世界中抗纖維化藥物對IPF患者的長期療效,結(jié)果顯示,接受尼達(dá)尼布治療的IPF患者的中位生存期為56.3個月,1年生存率為91%以及5年生存率為43%[27];該研究還發(fā)現(xiàn),相較使用吡非尼酮的患者,接受尼達(dá)尼布治療的患者中位生存期顯著延長1.5年(56.3個月vs38.7月,P=0.003)[27]。一項集合五所研究所數(shù)據(jù)的日本研究顯示,與嚴(yán)重程度重的(FVC%<50% 或 DLCO<30%)IPF患者相比,中度IPF患者(FVC%≥50% 及DLCO≥30%)在接受尼達(dá)尼布治療12個月后FVC得到顯著改善,并且急性加重的風(fēng)險率較低,總生存時間較長[28]。日本的一項上市后監(jiān)測研究觀察了尼達(dá)尼布在IPF患者中長期應(yīng)用的安全性和有效性,其結(jié)果顯示,能接受尼達(dá)尼布治療長于12個月的患者比不能接受尼達(dá)尼布治療長于12個月的患者有更好的臨床結(jié)局,體現(xiàn)在中位生存時長、FVC年下降率和FVC占預(yù)計值百分比降低[29](表2)。

表2 IPF、SSc-ILD和PF-ILD相關(guān)的真實世界研究

目前,尼達(dá)尼布在SSc-ILD患者中開展的真實世界研究較少。最近,一項在意大利開展的多中心、回顧性研究,描述了在SSc-ILD患者中使用尼達(dá)尼布的有效性。該研究納入了69名SSc-ILD患者,其初步研究結(jié)果表明,在真實世界中,尼達(dá)尼布與免疫抑制劑聯(lián)合使用能夠穩(wěn)定SSc-ILD患者的肺功能[30]。

另有兩項基于歐洲PF-ILD患者的研究驗證了抗纖維化治療的有效性。該研究是一項意大利的回顧性分析研究,包含了2014年至2021年使用尼達(dá)尼布治療的30名PF-ILD患者,在整個觀察期間收集肺功能和生存數(shù)據(jù),以評估死亡率和疾病進展結(jié)局;結(jié)果顯示,與治療前相比,尼達(dá)尼布顯著改善了PF-ILD患者的FVC下降率[31](表2)。

2 尼達(dá)尼布的安全性 三項關(guān)于尼達(dá)尼布在真實世界中IPF患者中的使用報告了腹瀉為最常見的不良事件[26,28,29]。一項真實世界研究關(guān)于使用尼達(dá)尼布的SSc-ILD患者也觀察到了相似的安全性[30]。

以上研究結(jié)果表明,尼達(dá)尼布在IPF、SSc-ILD及PF-ILD患者中的真實世界研究結(jié)果與臨床研究結(jié)論一致。

六、總結(jié)與展望

綜上所述,尼達(dá)尼布可有效延緩IPF、SSc-ILD及PF-ILD患者肺功能的下降、降低急性加重風(fēng)險、延長生存期及提高患者生活質(zhì)量,且安全性和耐受性良好。

在國外,研究者探索了尼達(dá)尼布在兒童和青少年纖維化性ILD患者中的應(yīng)用。InPedILD是一項在兒童和青少年中開展的臨床Ⅲ期研究,該研究的24周時的結(jié)果顯示,尼達(dá)尼布在患有纖維化性 ILD 的兒童和青少年中具有可接受的安全性和耐受性,與成人患者相比,沒有觀察到新的安全性信號。該研究還探索了尼達(dá)尼布對于患兒FVC的影響,結(jié)果顯示,尼達(dá)尼布治療組FVC占預(yù)計值%較基線的變化比安慰劑組在數(shù)值上略高。該研究為纖維化性 ILD 兒童和青少年患者使用尼達(dá)尼布提供了科學(xué)依據(jù)[32]。此外,由于近年來新型冠狀病毒(簡稱“新冠”)在全球范圍內(nèi)的大流行,研究者越來越關(guān)注新冠患者發(fā)生ILD以及新冠對既往ILD的影響。尼達(dá)尼布疊加標(biāo)準(zhǔn)治療能夠進一步改善患者的血氧含量、促進影像學(xué)的吸收以及縮短重癥患者的插管天數(shù)[33-35]。由于目前的大部分相關(guān)研究局限在小樣本的觀察性研究,其結(jié)果應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解讀;未來期待更多、更大規(guī)模的研究,探索尼達(dá)尼布在新冠患者中的應(yīng)用情況。

在臨床實踐中,纖維化性ILD缺乏特異性癥狀,醫(yī)療工作者對該疾病認(rèn)知程度存在差異,故在早期識別和診斷上仍存在巨大挑戰(zhàn)。有研究者提出可從醫(yī)生培訓(xùn)、創(chuàng)新診斷技術(shù)及患者疾病教育方面提高早期診斷的準(zhǔn)確率[36]。此外,通過提高對HRCT的利用,研究生物標(biāo)志物對于疾病診斷、識別疾病進展高風(fēng)險患者、監(jiān)測疾病進展和死亡風(fēng)險、評估患者對治療藥物反應(yīng)程度的作用,來提升對纖維化性ILD的精準(zhǔn)識別[37]。同時,PPF患者何時啟動抗纖維化治療也是一個難點。

近年來,抗纖維化藥物相關(guān)的治療臨床研究持續(xù)取得新的進展,最近一項在IPF患者中開展的Ⅱ期臨床研究(NCT04419506),證實了一種磷酸二酯酶4B靶點的選擇性抑制劑(PDE4Bi)在12周內(nèi)能夠預(yù)防IPF患者肺功能下降[38],該藥物的三期研究(NCT05321069,NCT05321082)也正在進行當(dāng)中。此外,在IPF患者中開展Ⅲ期臨床研究的還有結(jié)締組織生長因子單抗(pamrevlumab)。未來期待更多臨床及真實世界研究進一步證明抗纖維化在治療纖維化性ILD中的重要性。