涂友慧 胡先緯 尤青海

肺動脈高壓是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)進(jìn)展過程中的重要病理生理特征,其形成機(jī)制與肺血管床減少、慢性缺氧及慢性氣道炎癥所致肺動脈收縮和血管重塑有關(guān)[1-2]。研究顯示肺動脈高壓在COPD患者中的發(fā)生率主要取決于疾病的嚴(yán)重程度,多數(shù)患者表現(xiàn)為中度增高,約1%～4%患者有嚴(yán)重肺動脈壓力增高[3-5]。雖然COPD患者肺動脈壓力增高趨勢較慢[6],但肺動脈壓力是影響COPD患者死亡率的重要負(fù)性調(diào)控因素。既往研究表明平均肺動脈壓力大于25 mmHg的COPD患者5年生存率僅36%[7-9]。早期識別及診治肺動脈高壓對改善COPD患者疾病預(yù)后具有重要意義。本研究通過回顧性分析合并肺動脈高壓的AECOPD患者的相關(guān)臨床特征,探索AECOPD合并肺動脈高壓的高危臨床因素。

資料與方法

一、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性連續(xù)納入安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年6月至2022年5月于呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院的AECOPD患者。研究方案經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(PJ2023-05-41)。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡大于等于18歲。既往診斷慢阻肺明確(慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)及慢阻肺急性加重標(biāo)準(zhǔn)均符合2018年慢阻肺全球防治倡議)。臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病等其他慢性肺部疾病。合并肺動脈栓塞相關(guān)的肺動脈高壓。既往診斷由其他疾病(肺血管畸形、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等)所致的肺動脈高壓。長期服用可導(dǎo)致肺動脈壓力增高或降低的藥物。

二、信息收集

通過使用東華電子病歷系統(tǒng)收集AECOPD患者的臨床基本信息及相關(guān)檢驗檢查數(shù)據(jù),基本信息包括性別、年齡、身高、體重、吸煙指數(shù)、動脈血氣分析、血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血指標(biāo)、C-反應(yīng)蛋白、腦鈉肽、超聲心動圖、肺功能參數(shù)、胸部CT等。參考2015年歐洲心臟協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會的肺動脈高壓診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)。超聲心動圖檢測三尖瓣返流估測的右心室壓力(right ventricular systolic pressure,RVSP)大于等于40 mmHg考慮合并肺動脈高壓[10]。符合入院標(biāo)準(zhǔn)的AECOPD患者,根據(jù)其是否合并肺動脈高壓,分為AECOPD合并肺動脈高壓組和AECOPD不伴有肺動脈高壓組。

三、統(tǒng)計分析

采用SPSS 26.0軟件處理兩組間的相關(guān)臨床數(shù)據(jù),非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)描述,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;分類資料比較采用卡方檢驗。單因素有意義的進(jìn)一步采用多元Logistic回歸進(jìn)一步分析比較。采用Spearman比較有意義的臨床高危因素與右心室壓力的相關(guān)性分析。以P值<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料比較

389例AECOPD患者參與評選,根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn),其中臨床數(shù)據(jù)(缺乏肺功能/心臟彩超/心肌酶譜/血氣分析等數(shù)據(jù))不完整者228例,合并支氣管擴(kuò)張者32例,合并間質(zhì)性肺疾病者26例,服用安立生坦者(降低肺動脈壓力)3例,最終納入研究病例100例,其中男性91例,女性9例,100例入選患者中位年齡71.49歲。依據(jù)超聲心動圖RVSP超過40 mmHg考慮為合并肺動脈高壓并進(jìn)行分組,其中AECOPD合并肺動脈高壓組54例,AECOPD不伴有肺動脈高壓組(AECOPD組)46例。利用PASS 15軟件計算,輸入兩組實際樣本量(54vs46),考慮本研究擬觀測的眾多變量組間差異,根據(jù)各指標(biāo)變化值的實際臨床意義,設(shè)置效應(yīng)大小(difference in means)為0.6 to 2 by 0.1,要達(dá)到0.05的檢驗水準(zhǔn),統(tǒng)計效能均可達(dá)0.84以上,基本滿足本研究樣本量需求。兩組患者間一般臨床資料(見表1)。

表1 兩組間臨床基本特征的組間比較[M(P25,P75)]

表2 兩組間治療藥物、血實驗室數(shù)據(jù)比較[M(P25,P75)]

二、臨床資料比較

AECOPD合并肺動脈高壓組年齡顯著高于AE-COPD組(73.5歲vs70歲,P=0.030)。AECOPD合并肺動脈高壓組患者入院時呼吸頻率、PaCO2、剩余堿及球蛋白顯著高于AECOPD組;AECOPD合并肺動脈高壓組患者氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、血淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著低于AECOPD組(P均<0.05)。兩組患者的病程、吸煙史、BMI、心率、性別、CRP、凝血指標(biāo)、平均住院時間、合并癥、靜脈使用激素情況、抗生素使用情況(單用或聯(lián)合用藥)、支氣管舒張劑的使用、呼吸支持(包括有創(chuàng)和無創(chuàng)機(jī)械通氣)、住院費用均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異,具體結(jié)果(見表1,2)。同時,比較兩組患者的肺功能參數(shù)(FEV1% pred,FEV1/FVC,PEF,MEF75%,MEF50%,MEF25%)、心臟彩超指標(biāo)(AO,LA,IVSD,LVD,SV,EF,FS,LVPWD) 和胸部CT軸向肺動脈主干內(nèi)徑/升主動脈內(nèi)徑比值,均未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。AECOPD合并肺動脈高壓組患者心臟彩超右心室壓力顯著高于AECOPD組(P<0.05),具體結(jié)果(見表3)。

表3 兩組間心臟彩超、肺功能及胸部CT參數(shù)比較[M(P25,P75)]

三、Logistic回歸分析及相關(guān)性分析

通過組間比較提示年齡、入院時呼吸頻率、高PaCO2、高剩余堿、低氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、高球蛋白和低淋巴細(xì)胞計數(shù)在兩組間具有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步采用多元Logistic回歸分析提示年齡及高PaCO2為AECOPD合并肺動脈高壓的高危因素(如表4)。

表4 AECOPD患者合并肺動脈高壓的臨床高危因素的Logistic回歸分析

為進(jìn)一步分析AECOPD肺動脈壓力與臨床高危因素間的相關(guān)性,采用Spearman相關(guān)性分析比較有意義的臨床高危因素與右心室壓力的相關(guān)性。結(jié)果顯示PaCO2、入院時呼吸頻率、剩余堿與右心室壓力呈顯著正相關(guān)(P值<0.05),而氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、淋巴細(xì)胞與右心室壓力呈顯著負(fù)相關(guān)(P值<0.05),具體(見表5)。

表5 AECOPD患者合并肺動脈高壓的臨床高危因素與右心室壓力的相關(guān)性分析

討 論

本研究通過回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)AECOPD合并肺動脈高壓組患者入院時呼吸頻率、PaCO2、剩余堿及球蛋白顯著高于不伴有肺動脈高壓組,而氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、血淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著低于不伴有肺動脈高壓組。采用多元Logistic回歸分析提示高齡及高PaCO2是AECOPD患者合并肺動脈高壓的獨立臨床高危因素。

COPD是肺部疾病低氧所致肺動脈高壓最常見的病因之一[11],研究顯示COPD相關(guān)肺動脈高壓的患病率在20%～91%[12-13],而有關(guān)AECOPD合并肺動脈高壓的患病率鮮有報道,本研究中AECOPD合并肺動脈高壓患病率為54%,顯著高于代靈靈等人報道的住院AECOPD患者肺動脈高壓患病率為21.5%[14],分析原因可能與兩者納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)以及人群分布特征不同等有關(guān)。年齡是AECOPD患者合并肺動脈高壓的易感因素,這可能與在生理狀態(tài)下,肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺血管平滑肌隨年齡的增加出現(xiàn)功能紊亂有關(guān)[15]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的炎癥及免疫細(xì)胞,氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥反應(yīng)是慢阻肺的特征性改變,也是參與COPD發(fā)生發(fā)展的重要發(fā)病機(jī)制之一[16]。本研究中AECOPD合并肺動脈高壓組患者的血淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著低于不伴有肺動脈高壓組,這與既往研究結(jié)果相一致[14]。分析可能與AECOPD患者機(jī)體炎癥細(xì)胞活化并消耗,激活下游的細(xì)胞炎癥因子分泌及基質(zhì)金屬蛋白酶的合成,促進(jìn)肺血管收縮及重塑有關(guān)[17]。球蛋白是一種具有免疫功能的血清蛋白,常在機(jī)體遭遇外來刺激時由肝臟代償性分泌產(chǎn)生。本研究中發(fā)現(xiàn)AECOPD合并肺動脈高壓組血球蛋白顯著高于不伴有肺動脈高壓組,這在既往相關(guān)研究中鮮有報道,分析原因可能與肺動脈高壓時繼發(fā)的右心功能不全、肝淤血、肝臟代償性分泌球蛋白增加有關(guān),具體有待于進(jìn)一步的臨床及分子研究報道。

肺通氣功能障礙是COPD早期病理生理改變,在疾病后期由于肺泡和毛細(xì)血管喪失、彌散面積減少,繼發(fā)出現(xiàn)肺換氣功能障礙,從而出現(xiàn)缺氧和CO2潴留,患者可出現(xiàn)不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD合并肺動脈高壓組PaCO2、剩余堿顯著高于無肺動脈高壓組,而氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)顯著減低,且相關(guān)性研究分析發(fā)現(xiàn)PaCO2、剩余堿與右心室壓力顯著正相關(guān),氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)與右心室壓力顯著負(fù)相關(guān),與Liu等[20]研究發(fā)現(xiàn)高碳酸血癥及低氧血癥是導(dǎo)致慢性肺部疾病患者平均肺動脈壓力增高的獨立因素基本一致。分析與急性加重期COPD患者體內(nèi)低氧血癥及高碳酸血癥進(jìn)一步加重,繼發(fā)導(dǎo)致肺血管收縮和重塑、血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌功能障礙,增加肺動脈壓力及右心負(fù)荷密切相關(guān)[2]。由此我們推測降低或消除高PaCO2可能是降低AECOPD患者合并肺動脈高壓的一種臨床治療策略。

綜上所述,本研究通過回顧性分析比較AECOPD伴和不伴有肺動脈高壓患者的臨床特征,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高齡及高PaCO2可能是AECOPD合并肺動脈高壓的臨床高危因素。為臨床上醫(yī)務(wù)工作者早期發(fā)現(xiàn)并治療AECOPD患者合并肺動脈高壓提供一定的臨床依據(jù)及治療策略。然而,本研究為單中心回顧性研究,研究結(jié)論可能存在一定偏倚及局限性,有待于進(jìn)一步的多中心及前瞻性臨床研究支持及驗證。