許文湘

(湘潭醫(yī)衛(wèi)職業(yè)技術(shù)學(xué)院,湖南 湘潭 411102)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)是指多種原因引起的甲狀腺激素(TH)分泌增多,進(jìn)而導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)呈現(xiàn)高代謝狀態(tài),患者可出現(xiàn)出汗、焦慮、心動(dòng)過(guò)速、體質(zhì)量降低等表現(xiàn)[1]。骨質(zhì)疏松則是指多種原因引起的骨密度降低、脆性增加,易發(fā)生骨折的慢性代謝性骨病,臨床上可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[2]。有研究[3]表明,甲亢可通過(guò)TH、促甲狀腺激素(TSH)、維生素D等獨(dú)立或者相互影響參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展,近年來(lái),隨著甲亢發(fā)病率的逐年增加,甲亢相關(guān)性骨質(zhì)疏松已逐漸成為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要來(lái)源,越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注,然而,甲亢性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,臨床治療方案有待進(jìn)一步完善。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外甲亢與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床甲亢相關(guān)性骨質(zhì)疏松治療提供新的思路。

1 甲亢概述

甲亢是臨床上常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病,由于TH分泌增多,患者可表現(xiàn)為代謝增強(qiáng),臨床上可有多種與高代謝相關(guān)的癥狀,如:患者出現(xiàn)進(jìn)食增多、多汗、體質(zhì)量下降、焦慮等,甲亢的病因通常包括甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)及Graves病[4]。甲亢患者可伴有多系統(tǒng)功能代謝的變化。RAZVI等[5]研究指出,在心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在豐富的TH受體,血液中微量TH的改變即可影響或者改變心血管正常生理功能,例如心臟收縮力、心律、血管緊張性等改變,甲亢患者通?？砂橛醒獕荷?、心肌收縮力增強(qiáng)、心跳加快。甲亢除了對(duì)生理性心血管功能產(chǎn)生影響外,還參與眾多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。盧振華等[6]指出甲亢性心臟病,如房顫、心力衰竭、心肌病等在甲亢并發(fā)癥中占較大比例,同時(shí)也是甲亢相關(guān)性死亡的主要原因。

在甲亢高代謝相關(guān)機(jī)制研究方面,VENEDIKTOVA等[7]將實(shí)驗(yàn)用大鼠隨機(jī)分為模型組和對(duì)照組,其中模型組通過(guò)體外建立大鼠甲亢模型,檢測(cè)四碘甲狀腺原氨酸(T4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平,表明模型組已建模成功,檢測(cè)模型組、對(duì)照組小鼠氧化呼吸鏈強(qiáng)度,發(fā)現(xiàn)氧化呼吸鏈酶如檸檬酸合成酶等均升高,表明甲亢的高代謝狀態(tài)與線粒體氧化呼吸鏈功能增強(qiáng)有關(guān)。甲亢的高代謝狀態(tài)在骨代謝方面,通常表現(xiàn)為分解代謝增強(qiáng)。阮彩舜等[8]通過(guò)檢測(cè)甲亢患者組、健康對(duì)照組血清中TH、TSH、鈣離子、磷離子等含量,甲亢患者組TH、鈣離子、磷離子含量均高于健康對(duì)照組,表明甲亢患者骨分解代謝增強(qiáng),易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。

2 骨質(zhì)疏松概述

骨質(zhì)疏松是多種原因引起的骨密度下降,骨結(jié)構(gòu)受到破壞,從而易發(fā)生骨折的骨代謝性疾病,臨床上可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松,如絕經(jīng)后女性、老年相關(guān)骨質(zhì)疏松;繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,如繼發(fā)于糖尿病、甲亢等[9]。流行病學(xué)研究表明,骨質(zhì)疏松易導(dǎo)致骨折,增加了患者的死亡率,已成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。在原發(fā)性骨質(zhì)疏松的病因中,30%為絕經(jīng)后女性,50%～80%為50歲以上中老年人[10]。目前一般認(rèn)為與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松關(guān)系密切的是糖尿病和甲亢。JACKULIAK等[11]研究表明,骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折已被確定的糖尿病患者的并發(fā)癥,同時(shí)指出,糖尿病患者因骨質(zhì)疏松出現(xiàn)骨折的概率是正常人的2～6倍。葉繼鋒等[12]分別檢測(cè)了糖尿病患者和健康對(duì)照組兩組人群中OSTA指數(shù)、骨密度(BMD)等與骨質(zhì)疏松相關(guān)指標(biāo)的變化,結(jié)果糖尿病組患者OSTA指數(shù)、BMD均低于健康對(duì)照組,提示糖尿病患者易合并骨質(zhì)疏松。WEN等[13]通過(guò)收集糖尿病組和非糖尿病組患者兩組人群,檢測(cè)兩組人群中骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、25-羥基維生素D、骨鈣素(BGP)、PINP、酸性磷酸酶5b、1型膠原膠鏈末端肽等反應(yīng)骨質(zhì)疏松相關(guān)指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病組上述指標(biāo)均呈現(xiàn)不同程度降低,其中BALP、BGP降低更為明顯,進(jìn)一步表明,糖尿病是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要原因。

目前研究證實(shí)甲亢是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的另一個(gè)重要原因。DELITALA等[14]研究指出,亞臨床甲亢或未經(jīng)治療甲亢可增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn),特別是對(duì)于絕經(jīng)后和老年人群。張弢等[15]收集并通過(guò)化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)甲亢患者和健康對(duì)照兩組人群中與骨代謝相關(guān)的指標(biāo)如BGP、骨特異性堿性磷酸酶(BAP),結(jié)果甲亢患者中上述指標(biāo)均降低,且股骨頸骨密度降低更明顯,表明甲亢患者骨分解代謝增強(qiáng),合成代謝減弱,易合并骨質(zhì)疏松,該研究進(jìn)一步指出甲亢患者血清中脂聯(lián)素、瘦素、BGP、BAP等指標(biāo)可作為甲亢相關(guān)性骨質(zhì)疏松早期診斷的重要指標(biāo)。KIM等[16]研究發(fā)現(xiàn),在TH相關(guān)基因敲除小鼠可通過(guò)腫瘤壞死因子增加成骨細(xì)胞數(shù)量,同時(shí)在對(duì)甲亢或者亞臨床甲亢患者進(jìn)行觀察時(shí)發(fā)現(xiàn),上述人群骨量總體上是呈現(xiàn)下降的,使用人重組TH進(jìn)行體外干預(yù)實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)干預(yù)組患者骨量呈現(xiàn)降低,表明TH可參與骨骼重塑。APOSTU等[17]對(duì)近年來(lái)有關(guān)甲亢與骨質(zhì)疏松和骨折的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述認(rèn)為,甲亢對(duì)骨代謝有重要影響,進(jìn)一步提出甲亢可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和脆性骨折,且有較高的病死率,用放射性碘治療甲亢可改善骨代謝,降低骨質(zhì)疏松和相關(guān)性骨折的發(fā)生率。

3 甲亢與骨質(zhì)疏松相關(guān)性

3.1 甲亢性骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制 甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制尚未完全闡釋,多數(shù)研究認(rèn)為與相關(guān)基因、信號(hào)通路改變有關(guān)。馬騰等[18]通過(guò)臨床試驗(yàn)結(jié)合生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),甲亢性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制與IL-6、TNF、ALB等基因表達(dá)異常密切相關(guān)。XU等[19]體外實(shí)驗(yàn)探討了TH受體與上游調(diào)控RNA(miRNA)相關(guān)性,熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MiR-577可以與TH受體基因相互靶向結(jié)合,逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶聯(lián)反應(yīng)檢測(cè)骨分化標(biāo)記物ALP、OPN、COL1、OSX、OCN等,結(jié)果顯示MiR-577可通過(guò)靶向結(jié)合TH受體靶基因,進(jìn)而抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨方向分化,進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明MiR-577過(guò)表達(dá)可加快骨丟失,促進(jìn)骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。另有研究從代謝角度闡釋甲亢性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制,BEI等[20]通過(guò)使用TH類似物誘導(dǎo)大鼠骨質(zhì)疏松模型的建立,采用質(zhì)譜儀檢測(cè)葡萄糖代謝物,檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型大鼠糖代謝中乙?；潭容^高,進(jìn)一步研究顯示,糖代謝率增高、乙?；訌?qiáng)是甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松發(fā)病的潛在機(jī)制。

在信號(hào)通路方面,LADEMANN等[21]采用T3處理原代小鼠,則表現(xiàn)出較強(qiáng)的成骨細(xì)胞分化潛能,進(jìn)一步研究表明可能與BMP/SMAD信號(hào)活化有關(guān),逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)通過(guò)在受體(LDN193189)、配體水平(noggin)上阻斷BMP信號(hào)則可以逆轉(zhuǎn)T3誘導(dǎo)的成骨分化,另發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)連續(xù)4周使用TH會(huì)造成嚴(yán)重的骨小梁丟失和骨轉(zhuǎn)化,然而使用ALK3-Fc BMP配體阻斷劑治療后則可逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松的進(jìn)展,提示BMP信號(hào)通路可能參與了甲亢相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。LADEMANN等[22]對(duì)近年來(lái)有關(guān)甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述研究中認(rèn)為,Wnt信號(hào)通路可通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和骨形成,抑制骨的吸收,進(jìn)而在正常生理性骨量及骨強(qiáng)度維持中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用,在甲亢誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松中,Wnt信號(hào)通路活性呈下調(diào),促進(jìn)了甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。W?LFEL等[23]通過(guò)藥物誘導(dǎo)建立雄性C57BL/6小鼠甲亢模型,檢測(cè)模型組小鼠骨細(xì)胞中抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組小鼠相較于健康小鼠,TRAP活性明顯上調(diào),使用左旋甲狀腺素之后,則可使骨微結(jié)構(gòu)發(fā)生逆轉(zhuǎn),表明TRAP參與了甲亢相關(guān)性骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展。

3.2 甲亢性骨質(zhì)疏松臨床研究現(xiàn)狀 甲亢患者血清中TH往往處于高水平狀態(tài),臨床上高水平TH可促進(jìn)骨分解代謝,骨吸收增加,易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨折。ALE等[24]招募了40位20～50歲的甲亢患者和40位健康對(duì)照,通過(guò)臨床收集與甲亢、骨質(zhì)疏松相關(guān)生物學(xué)指標(biāo),研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者總體骨密度、血清中游離的T3、堿性磷酸酶、BGP等指標(biāo)均呈不同程度升高。并且通過(guò)多元回歸顯示,BGP可以作為甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松相關(guān)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。提示甲亢是骨質(zhì)疏松的重要的基礎(chǔ)性疾病,也是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素,骨質(zhì)疏松相關(guān)臨床指標(biāo)的定期檢測(cè)可作為甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松的預(yù)防措施。NICOLAISEN等[25]通過(guò)高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描對(duì)甲亢患者診斷和經(jīng)治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常后骨密度、骨強(qiáng)度變化,選取61例甲亢患者,同時(shí)選取61例健康對(duì)照,檢測(cè)部位臨床指標(biāo)包括橈骨遠(yuǎn)端、脛骨的HR-pQCT、腰椎、髖關(guān)節(jié)的雙能X線(DXA)。結(jié)果顯示甲亢患者橈骨總面積高于健康對(duì)照組,但小梁面積、下皮層面積、總體積、骨密度、皮質(zhì)、皮質(zhì)厚度、骨強(qiáng)度等則較低,在接受抗甲亢逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)后,BMD和皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)等得到顯著的改善,進(jìn)一步提示TH水平對(duì)骨代謝具有重要影響。

另有相關(guān)研究對(duì)繼發(fā)于甲亢頭面部骨骼臨床參數(shù)進(jìn)行了研究,AYTEKIN等[26]分別對(duì)甲亢患者和另外在年齡、性別上等相匹配的健康組人群頭面部臨床骨質(zhì)參數(shù)進(jìn)行對(duì)比研究,其中對(duì)下頜骨下全景指數(shù)(PMI)、頜面指數(shù)(AI)、頜面指數(shù)(GI)和下頜骨皮質(zhì)指數(shù)(MCI)進(jìn)行評(píng)估對(duì)比,發(fā)現(xiàn)甲亢患者上述臨床指標(biāo)呈下降表現(xiàn)。

3.3 甲亢性骨質(zhì)疏松臨床診斷、治療及預(yù)后 對(duì)于甲亢相關(guān)的骨質(zhì)疏松臨床治療,目前多數(shù)研究認(rèn)為應(yīng)首先治療甲亢,進(jìn)而對(duì)骨質(zhì)疏松進(jìn)行對(duì)癥治療,在骨折預(yù)防上進(jìn)行特殊護(hù)理,避免骨折帶來(lái)的后果。ROZENBERG等[27]對(duì)50歲以下的骨質(zhì)疏松現(xiàn)有臨床預(yù)防治療進(jìn)行了綜述研究,認(rèn)為青春期特發(fā)性骨質(zhì)疏松較少見(jiàn),多是有成骨細(xì)胞功能下降誘導(dǎo),青年人骨質(zhì)疏松的診斷治療則有一定難度,骨密度低不一定出現(xiàn)骨折,因此治療程度難以把握,對(duì)于中老年骨質(zhì)疏松則強(qiáng)調(diào)應(yīng)補(bǔ)充充足的鈣、維生素D及保持健康的生活方式。在沒(méi)有骨折的情況下,保守治療通常是足夠的,但在極少數(shù)情況下,如化療誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥,可以使用抗骨吸收藥物,該研究同時(shí)還指出骨質(zhì)疏松癥在年輕男性中通常是繼發(fā)性的,甲亢是一個(gè)主要原因,應(yīng)首先治療原發(fā)性疾病及控制甲亢,采用藥物治療將TH水平維持在正常范圍是治療甲亢性骨折的關(guān)鍵。另外,王寧[28]通過(guò)將60例甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,分別給予不同藥物治療,結(jié)果瑞舒伐他汀和阿侖膦酸鈉聯(lián)合治療能明顯提高甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松的骨密度。有研究[29]指出,采用骨化三醇治療方案,對(duì)甲亢性骨質(zhì)疏松患者能夠改善其改善骨代謝指標(biāo),有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。KU等[30]指出亞臨床甲亢增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn),人們?cè)絹?lái)越關(guān)注分化型甲狀腺癌(DTC)患者全甲狀腺切除術(shù)后TSH抑制治療的長(zhǎng)期骨骼安全性。隨后通過(guò)對(duì)739例患者和1 085例健康對(duì)照組進(jìn)行定量分析,分析指標(biāo)包括腰椎(LS)、股骨頸(FN)和全髖關(guān)節(jié)(TH)BMD的數(shù)據(jù)等,結(jié)果經(jīng)過(guò)TSH抑制治療后LS BMD顯著降低,與對(duì)照組相比,TSH抑制治療與任何部位的BMD之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性,提示接受TSH抑制治療有降低骨密度的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)骨骼的安全性有一定影響。此外,方莉[31]研究同樣指出,通過(guò)控制TH可以改善甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松骨密度。在甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松診斷方面,YAN等[32]以一例甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松患者為例進(jìn)行研究,該例患者被診斷為甲亢伴骨質(zhì)疏松癥,血清鈣明顯升高,甲狀旁腺激素水平降低,雙能線吸收儀和胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)顯示嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥和胸腺明顯增大,該患者通過(guò)使用甲巰咪唑成功控制甲亢后,高鈣癥得到糾正,骨密度得到改善,胸腺也明顯縮小,該研究指出該例患者是罕見(jiàn)的高鈣血癥伴嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥和由甲亢引起的胸腺腫大的病例,該病例研究結(jié)果認(rèn)為,在臨床實(shí)踐中,當(dāng)Graves病患者出現(xiàn)高鈣血癥時(shí),應(yīng)考慮胸腺和骨密度檢查。另外,甲亢患者的骨代謝指標(biāo)及TH水平對(duì)甲亢性骨質(zhì)疏松診斷預(yù)測(cè)有一定幫助,如:馬興坡等[33]研究指出對(duì)25-(OH)-D、β-CTX、N-MID水平進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)有利于甲亢性骨質(zhì)疏松癥預(yù)測(cè)及診斷。SOYDAL等[34]研究指出,內(nèi)源性甲亢加速骨轉(zhuǎn)換,縮短正常骨重塑周期,導(dǎo)致骨密度降低,隨后對(duì)低或中危組DTC患者,并一直接受LT4抑制治療,身體狀況適合后進(jìn)行股骨和腰椎骨密度研究,研究人員為每位參與者創(chuàng)建并填寫了一份研究表格,其中包括有關(guān)骨質(zhì)疏松癥可能危險(xiǎn)因素的患者信息,如性別、年齡、絕經(jīng)狀況、吸煙、骨質(zhì)疏松癥家族史、術(shù)前TH狀況、術(shù)后甲狀旁腺功能減退史、平均血清TSH水平和TSH抑制持續(xù)時(shí)間,結(jié)果在采用TSH抑制劑治療后,易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。

4 展望

甲亢作為近年來(lái)發(fā)病率逐年增加的內(nèi)分泌疾病,作為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松越來(lái)越受到人們的關(guān)注,目前在甲亢性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制、早期診斷、治療及預(yù)后判斷研究仍然較少,未來(lái)需要針對(duì)甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松發(fā)病、治療等進(jìn)行深入研究,本研究對(duì)近年來(lái)有關(guān)甲亢、骨質(zhì)疏松及甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松相關(guān)研究進(jìn)行了概述,以期為今后甲亢相關(guān)骨質(zhì)疏松的臨床診斷、治療提供一定的理論參考。