阮怡佳, 侯明君, 梁云生

南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院,廣東 廣州 510091

特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種慢性復發(fā)性炎癥性皮膚病,常合并過敏性鼻炎、哮喘等過敏性疾病[1],其發(fā)病機制除了與遺傳背景和環(huán)境因素、皮膚屏障的破壞、免疫紊亂相關,皮膚和腸道微生態(tài)的變化也被認為是其發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。然而微生態(tài)改變與AD發(fā)生發(fā)展的因果關系尚未明確,微生態(tài)變化與皮膚屏障受損功能受損、免疫紊亂等其他致病因素之間同樣存在相互作用。本文擬從機體微生態(tài)的變化與AD之間的關系展開綜述,以期為AD的治療提供新思路。

1 皮膚微生態(tài)

皮膚作為人體最大的器官,是直接感受外界刺激并適時產(chǎn)生應答的第一道防線。完整的皮膚屏障由“磚墻”角質(zhì)形成細胞和“水泥”細胞間脂質(zhì)和保濕因子共同組成。皮膚微生態(tài)是指皮膚表面的微生物如細菌、真菌、病毒、螨蟲、節(jié)肢動物,與人體皮膚表面的組織、細胞及各種分泌物、微環(huán)境等共同組成的生態(tài)系統(tǒng)[2]。皮膚微環(huán)境則包括了機體和微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物以及外界環(huán)境物質(zhì),并具有相對穩(wěn)定的理化性質(zhì)如溫度、濕度、pH值和脂質(zhì)含量等[3]。皮膚微環(huán)境在一定程度上決定了局部微生物的種類,如皮脂溢出部位的丙酸桿菌占有優(yōu)勢生態(tài)位,而皮膚潮濕部位則是棒狀桿菌和葡萄球菌占有優(yōu)勢生態(tài)位[2]。皮膚微生態(tài)的動態(tài)平衡由微生物的自我調(diào)節(jié)、共生或競爭以及微生物-宿主之間相互作用來共同維護。

1.1 皮膚菌群與AD

AD患者常伴有皮膚微環(huán)境紊亂。中間絲聚合蛋白基因(FLG基因)缺陷作為AD患者的最強遺傳危險因素,常因絲聚蛋白分解障礙,導致天然保濕因子缺乏,從而不能維持皮膚pH 4-6的正常值[4],影響了正常皮膚的微生態(tài)。AD患者的皮膚微生態(tài)的改變與AD發(fā)病之間的先后順序一直存在爭議[5],此前有一項前瞻性出生隊列研究發(fā)現(xiàn),嬰兒期發(fā)病的AD患兒在臨床癥狀出現(xiàn)的2個月前,金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,S.aureus)就已經(jīng)成為其皮膚優(yōu)勢菌[6]。最近一項研究表明, AD患兒的皮膚菌群紊亂先于皮損出現(xiàn)[7],這提示早期對皮膚菌群加以干預有望避免AD的發(fā)生。

1.1.1 皮膚致病菌 AD患者皮膚菌群失衡表現(xiàn)為菌群多樣性的下降,以葡萄球菌屬豐度相對增加和其他菌屬(鏈球菌屬、棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬和變形桿菌屬等)豐度下降為特點[8]。S.aureus作為AD患者的主要致病菌,其攜帶率可達30%～100%,而正常人的S.aureus攜帶率僅為20%[8]。一項薈萃分析表示,AD患者皮損區(qū)的S.aureus的定植率為70%,而非皮損區(qū)僅有39%,且與皮損嚴重程度呈正相關[9]。AD患者的皮膚多偏堿性,S.aureus在堿性的條件下更利于在皮膚上生長[10]。在皮膚屏障破壞和機體炎癥紊亂的背景下,AD患者皮損處的IL-4、IL-5、IL-13等2型炎癥因子過度釋放,促進纖連蛋白和纖維蛋白原的表達,從而加強了致病菌S.aureus在皮膚的黏附[5]。反之,廣泛定植的S.aureus也可通過多種機制促進AD的發(fā)展:S.aureus可分泌α-毒素作用于角質(zhì)形成細胞表面,直接破壞了皮膚屏障;還可分泌δ-毒素直接激活大量T細胞,并致敏肥大細胞脫顆粒,啟動皮膚過敏反應[4];同時,S.aureus促進半胱氨酸蛋白酶staphopain和金屬蛋白酶aureolysin的表達,分解人抗菌肽[11],并刺激機體分泌內(nèi)源性蛋白酶KLK破壞角質(zhì)形成細胞,促進IL-5、IL-33的分泌從而加重2型炎癥;其表達的酚可溶性調(diào)節(jié)肽PSM還能刺激角質(zhì)形成細胞生成IL-1α、IL-36α以促進Th17驅(qū)動的炎癥反應[12-13],并且通過形成生物膜增加耐藥性。

1.1.2 皮膚共生菌 皮膚共生菌在維持皮膚免疫穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用,特別是其在生命初期可促進皮膚建立免疫耐受、識別異己。皮膚正常菌群參與機體免疫耐受的建立,在新生兒出生后特定的窗口期,高度激活的Treg細胞遷移至新生兒皮膚。研究也發(fā)現(xiàn),定植在新生兒毛囊峽部的共生菌可以促進CCL20 表達,后者通過與Treg細胞上的CCR6結合,促進Treg細胞在新生兒皮膚的累積,建立起早期Treg細胞的生態(tài)位[14]。若此時選擇性抑制這種Treg細胞,則會阻止機體對共生菌建立適應性免疫反應,破壞皮膚穩(wěn)態(tài)的形成[15]。

具有保護性作用的共生菌群相對減少是AD患者皮損加重的另一大因素。一些保護性菌株如凝固酶陰性的葡萄球菌(coagulase-negativeStaphylococci, CoNS)中表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis,S.epidermidis)等,可以自身分泌抗菌肽(antimicrobial peptide, AMP)或刺激人體角質(zhì)形成細胞分泌cathelicidin(LL-37)和β-防御素殺滅皮膚致病菌,亦或是通過抑制群體感應系統(tǒng)阻止其他細菌的生長[16-19]。而AD患者體內(nèi)高度釋放的IL-4、IL-13、IL-31、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)等2型炎癥因子會抑制人β-防御素2基因和β-防御素3基因的表達[20],從而削弱機體的保護作用。有意思的是,將源于正常人皮膚的S.epidermidis在小鼠身上過度繁殖,因缺乏其他CoNS的群體感應系統(tǒng)的抑制而顯示出類似于S.aureus的致病性,即通過分泌半胱氨酸蛋白酶EcpA,降解DSG-1和抗菌肽LL-37破壞皮膚屏障[21],引發(fā)皮膚炎癥反應,這提示微生物對機體的影響可能會隨微生態(tài)的變化而發(fā)生改變。

1.2 皮膚菌群代謝產(chǎn)物與AD

皮膚菌群代謝產(chǎn)物對AD的影響更為直觀。正常人較AD患者具有更發(fā)達且數(shù)量更多的皮脂腺,因此其皮膚的皮脂含量高于AD患者,這也與AD患者皮膚酸堿度偏堿性和含水量下降相關。皮膚皮脂的代謝主要依賴于親脂性微生物,以丙酸桿菌屬和棒狀桿菌屬為主。AD患者皮膚的丙酸桿菌屬豐度顯著降低,不能有效進行脂質(zhì)的生物利用,導致AD患者皮膚短鏈脂肪酸的缺乏。短鏈脂肪酸中的丙酸鹽能夠通過抑制角質(zhì)形成細胞的IL-33軸而改善AD小鼠的皮損,AD患者皮損局部外用丙酸鹽后,皮損得到明顯改善[7],進一步證實了皮脂-微生物代謝-IL-33軸在AD患者中的治療潛能。

皮膚菌群短鏈脂肪酸的產(chǎn)量雖遠遠不及腸道菌群,但也同樣顯示出重要的免疫調(diào)控作用。以丁酸鹽為例,可以刺激機體產(chǎn)生TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10,作為組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitors, HADCIs)上調(diào)Treg細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和IL-10的表達,同時使CD4+CD25-的非調(diào)節(jié)性T細胞顯示出抑制特性,減輕皮膚炎癥反應[22]。丁酸鹽的衍生物BA-NH-NH-BA能誘導人角質(zhì)形成細胞組蛋白H3賴氨酸9 (AcH3K9)乙?；?同時可以抑制S.aureus的生長[23]。此外,AD患者皮膚色氨酸代謝減少,抑制吲哚及其衍生物的生成,從而減少TSLP的產(chǎn)生[24]。

1.3 其他皮膚微生物與AD

除細菌外的其他皮膚微生物與AD之間的關系也有待研究。馬拉色菌作為AD患者皮膚的另一常見定植菌[25],與AD的發(fā)病相互促進,AD患者也常因長期外用糖皮質(zhì)激素而繼發(fā)馬拉色菌毛囊炎。馬拉色菌具有親脂性,故其常定植于毛囊部位。當AD患者皮膚pH值升高時,馬拉色菌可能釋放更多的過敏原,并通過受損的皮膚屏障激活TLR2引發(fā)炎癥反應[26]。

2 腸道微生態(tài)

腸道菌群是機體最復雜最主要的微生態(tài)系統(tǒng),可以維護腸道黏膜屏障完整、抵御感染、參與免疫反應和營養(yǎng)代謝,被稱為與人體健康和壽命相關的“虛擬器官”[27]。“腸-皮膚軸”理論認為,皮膚和腸道黏膜來源于同一胚胎層,并且具有相似的信號轉(zhuǎn)導機制,是人體兩大重要的神經(jīng)-免疫器官[28]。

2.1 腸道菌群與AD

正常兒童腸道菌群的建立需要發(fā)生兩次改變:一是出生后腸道從無菌到有菌的轉(zhuǎn)變,二是從開始添加輔食后,腸道的菌群組成結構逐漸趨于成人[29]。早期,需氧菌和兼性厭氧菌在新生兒腸道快速定植,消耗大量氧氣,逐漸將腸腔轉(zhuǎn)變?yōu)閰捬醐h(huán)境,厭氧菌也隨之實現(xiàn)從兼性厭氧菌向?qū)Ｐ詤捬蹙霓D(zhuǎn)變。新生兒早期腸道菌群的組成與多種因素相關,包括母親孕期的飲食和生活習慣、分娩方式和后天喂養(yǎng)。研究對AD患兒和健康兒童的糞便菌群追蹤后發(fā)現(xiàn),盡管AD患兒和健康兒童的腸道菌群均會隨年齡增長而成熟,但AD患兒腸道菌群的發(fā)育進程是紊亂的:腸道菌群在出生后的12個月內(nèi)過早成熟,隨后又延遲成熟[29], 導致AD患兒腸道菌群的定植以兼性厭氧菌為主,腸腔內(nèi)氧氣過剩,加重了厭氧菌的菌群紊亂。

腸道黏膜是僅次于皮膚的第二大接受外來抗原的部位,為早期胃腸道建立免疫耐受提供了豐富的免疫細胞[30]。 腸道上皮細胞被破壞時,即發(fā)生“腸漏”現(xiàn)象,可以促進內(nèi)外源性的免疫原性物質(zhì)如飲食抗原、細菌毒素和相關免疫抗原的滲透,這類物質(zhì)循環(huán)至皮膚可以促發(fā)免疫反應[31-32]。因此,與食物過敏原相關的早期發(fā)病的AD患兒,可以通過口服建立過敏原的免疫耐受以緩解AD樣皮損,減輕皮膚炎癥反應[33-34]。同時,搔抓、熱水燙洗等行為會導致AD患者皮膚屏障的破壞,增加皮膚免疫原性物質(zhì)暴露的可能性,從而經(jīng)皮刺激促進角質(zhì)形成細胞釋放IL-33和刺激小腸叢狀細胞釋放IL-25,致敏體內(nèi)的肥大細胞,增加腸道黏膜的通透性,觸發(fā)IgE介導的食物過敏[35-36]。

AD患者的腸道菌群紊亂主要表現(xiàn)為雙歧桿菌屬、類桿菌屬和乳桿菌屬減少和大腸桿菌、艱難梭菌和S.aureus的增加[37]。有研究通過對比有無過敏原的AD患兒的腸道菌群發(fā)育軌跡發(fā)現(xiàn),有過敏原的AD患兒在出生后第3周,其腸道富集了大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,經(jīng)海藻糖代謝途徑產(chǎn)生ATP以促進相關毒力因子如侵入素、粘附素、鞭毛蛋白和脂多糖等基因表達,增加了細菌在腸道上皮的粘附并激活脂多糖(histone deacetylase inhibitors,LPS)與CD14和TLR4的結合,刺激NF-κB和IRF3的信號通路產(chǎn)生促炎細胞因子,引發(fā)皮膚炎癥[38]。AD患者因缺乏雙歧桿菌,不能有效地刺激IL-10/ IL-10Ra信號通路,降低了Treg細胞的免疫抑制作用[31];也因無法刺激Peyer斑誘導生成IgA,不能維持黏膜的正常免疫功能,進一步加重了“腸漏”[28]。研究發(fā)現(xiàn)減少的脆弱擬桿菌、普拉梭菌等菌群,因不能產(chǎn)生足夠的維甲酸,無法通過募集Treg細胞來抑制炎癥反應[39]。AD患者腸道內(nèi)缺乏乳桿菌屬和雙歧桿菌屬,神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)產(chǎn)生減少,間接加重了患者皮膚的瘙癢。

2.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物與AD

根據(jù)“腸-皮膚軸”的特點,腸道菌群對皮膚的影響主要通過細菌代謝產(chǎn)物或是免疫分子介導相關信號通路產(chǎn)生遠隔效應[27]。腸道菌群紊亂的生物標志物游離酚和對甲酚,可經(jīng)體循環(huán)后優(yōu)先在皮膚聚集,損害表皮分化并破壞皮膚的完整性[40]。

AD患者腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群失調(diào),大大減少了短鏈脂肪酸的生成,因不能有效激活過氧化物酶增殖受體PPAR-γ信號通路,阻礙腸道上皮細胞的增殖,繼而氧化磷酸化減少,使腸腔內(nèi)的氧氣過剩,加重專性厭氧菌和兼性厭氧菌的比例失衡[29],在出生后的早期影響腸道免疫發(fā)育,后又進一步促進了腸道菌群的紊亂。近期一項隊列研究發(fā)現(xiàn),與健康對照相比,AD患兒的糞便菌群組成中缺乏產(chǎn)短鏈脂肪酸菌布氏瘤胃球菌(Ruminococcusbromii),腸道的丁酸水平降低,發(fā)病風險增加[41]。

色氨酸是人體必需的芳香族氨基酸,可以促進樹突狀細胞IL-10的釋放,減少IL-12、 IL-5和IFN-γ等促炎因子產(chǎn)生。色氨酸在雙歧桿菌、乳桿菌、乳球菌等腸道菌群的作用下生成吲哚及其衍生物,如吲哚-3-醛/IAld、吲哚-3-乙酸/IAA、吲哚-3-丙酸/IPA、吲哚-3-乙醛/IAAld和吲哚丙烯酸,后者通過激活芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AHR),與TSLP的啟動子上的AHRE2和AHRE4結合,抑制警報素TSLP的產(chǎn)生[42]。AHR受體介導的免疫反應主要通過樹突狀細胞和固有免疫細胞參與皮膚和腸道的屏障功能,起到免疫穩(wěn)態(tài)的作用。AD患者腸道雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的減少會阻礙內(nèi)源性色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚的生成[43],使其不能有效抑制TSLP的產(chǎn)生,加重了皮膚炎癥。

3 微生態(tài)療法初探AD治療

目前AD尚未能完全根治。首選治療方案是根據(jù)患者不同程度的病情階梯治療,即在加強全身保濕的基礎上,局部外用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,口服抗組胺藥物以控制瘙癢,必要時聯(lián)合系統(tǒng)治療。但目前的治療方案常因患者治療依從性欠佳和長期外用糖皮質(zhì)激素存在皮膚萎縮、毛細血管擴張、引發(fā)痤瘡、毛囊炎、感染和多毛等副作用,治療效果存在明顯差異。盡管人源IL-4Rα單克隆抗體dupilumab和口服Jak抑制劑在很大程度上解決了上述問題,但dupilumab治療過程中可能出現(xiàn)的面部紅斑及結膜炎等不良反應、治療抵抗和口服Jak抑制劑后免疫抑制、不良事件發(fā)生率的增加,仍需要定期隨訪、監(jiān)測?；诖?微生態(tài)療法可作為現(xiàn)有AD治療的一大補充。微生態(tài)療法通常采用兩種治療策略:一是直接進行活菌移植,依靠移植后的菌群-菌群、菌群-宿主作用重塑局部微生態(tài)環(huán)境,恢復正常菌群生物效應;二是利用菌群代謝產(chǎn)物及其他能影響菌群代謝通路的物質(zhì)進行治療[44]。而針對致病性S.aureus,無論是口服還是系統(tǒng)使用抗生素的療法均會非特異性殺滅機體其他共生菌,進一步加重菌群紊亂;長期過度使用高效抗生素還會增加耐藥菌出現(xiàn)的可能性。因此如何有針對性地殺滅致病菌并促進機體菌群恢復平衡是菌群移植的目標追求。

3.1 菌群移植和益生菌

糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是指將健康人的腸道功能菌群整體移植到患者的胃腸道內(nèi),實現(xiàn)患者功能菌群的重建。目前多用單一菌株對改善AD樣皮損進行實驗論證,根據(jù)干預形式分為皮膚移植菌株和口服添加益生菌,通過菌群之間競爭營養(yǎng)底物和生態(tài)位來抑制致病菌[28],或通過菌群代謝產(chǎn)物和免疫效應緩解AD癥狀。一項Ⅰ期臨床試驗將健康人皮膚來源的人葡萄球菌(Staphylococcushominis,S.hominis)A9移植到AD患者的前臂,雖沒有明顯改善AD患者的濕疹嚴重程度,但皮膚表面的S.aureus大大減少[19]。將來自健康受試者的玫瑰單胞菌(Roseomonasmucosa,R.mucosa)涂抹在AD患者的皮損處,在進行為期6周的治療后,患者皮損明顯改善,皮損處致病性S.aureus減少[45]。隨后的兒童隊列研究進一步表示,停止涂抹玫瑰單胞菌之后,皮損處的玫瑰單胞菌可以維持8個月之久,并保持相應皮損的改善情況。實驗室證據(jù)同時提示玫瑰單胞菌改善AD樣皮損可能與其合成的鞘脂、鞭毛蛋白激活TLR5、TNFR2、膽堿能等信號通路啟動上皮修復有關[46]。亞硝化單胞菌(NitrosomonaseutrophaB244)可以通過產(chǎn)生NO或亞硝酸鹽,減少致癢細胞因子IL-4、IL-13和促炎細胞因子的產(chǎn)生,緩解瘙癢[47]。

Kim等[48]對AD小鼠移植了健康小鼠的腸道菌群,改變了AD小鼠腸道菌群的組成,腸道內(nèi)SCFAs水平增加,使全血IgE和嗜酸性粒細胞趨于正常,恢復了Th1/Th2平衡。近期發(fā)現(xiàn)在長雙歧桿菌CCFM1029作用下可以升高AD小鼠色氨酸代謝中吲哚衍生物I3C水平,抑制Th2型炎癥反應,緩解AD樣皮損,還能恢復腸道與色氨酸代謝相關的毛螺旋菌科的豐度[43]。

此前已有不少實驗證明,攜有AD高危因素的孕婦、嬰幼兒等人群補充益生菌,對嬰兒濕疹具有預防意義[28,49]。兒童和青少年AD患者口服含鼠李糖乳桿菌HN001、嗜酸乳桿菌NCFM、副干酪乳桿菌Lcp-37和乳酸雙歧桿菌HN019 的混合益生菌6個月后,SCORAD評分得到改善[50]。近期對粉塵螨介導的AD小鼠喂養(yǎng)健康人來源的副干酪乳桿菌(LactobacillusparacaseiKBL382),AD小鼠經(jīng)該菌株的作用下刺激Treg細胞,抑制Th2細胞功能并緩解皮膚炎癥[51]。此外,補充維生素D3可以有效增加益生菌布氏瘤胃球菌和糞桿菌屬等,并通過產(chǎn)生抗菌肽(如cathelicidin和β-防御素)調(diào)節(jié)免疫,減輕炎癥反應[52]。

菌群移植能根據(jù)微生態(tài)環(huán)境的特點定植在某一固定區(qū)域,且將效應物質(zhì)以生理安全濃度直接作用于宿主,避免出現(xiàn)外源性添加過量和脫靶的不足,并通過多種已知甚至未知的通路激活下游反應,以達到長期療效[44]?；罹浦睬暗臏蕚涔ぷ餍枰_定合適的供者、供者的菌株、劑量、移植載體和移植方式和條件等,針對不同患者的具體情況個體化用菌?；罹浦埠蟮寞熜б残枰掷m(xù)關注,因其可能存在不穩(wěn)定性,比如移植后的菌群是否達到預期且穩(wěn)定定植,能否承受住移植后受者原有共生菌的防御作用,以及能否通過多次接種達到穩(wěn)定定植保證治療效果等。皮膚菌群較腸道菌群可能更容易獲取,但因移植前后有更多外源性暴露因素的影響,意味著皮膚菌群的治療方法反而不容易被監(jiān)測或調(diào)控。

3.2 菌群代謝產(chǎn)物

相比菌群菌種獲取的復雜性,菌群代謝產(chǎn)物則顯示出優(yōu)勢,可以避免細菌產(chǎn)品或供體衍生材料的安全問題,減少因同時激活與菌群相關的多種信號通路引起的其他反應。以短鏈脂肪酸為例,其化學成分穩(wěn)定,有利于轉(zhuǎn)化成藥物,便于后期的生產(chǎn)運輸和療效監(jiān)測。短鏈脂肪酸能夠上調(diào)皮膚緊密連接蛋白claudin-1的表達,抑制促炎因子NF-κB信號通路[53]和組蛋白去乙?；窰DAC2和HDAC3[7],還能同時結合G蛋白偶聯(lián)受體激活抗炎通路,或通過Treg介導分泌TGF-β或IL-10發(fā)揮免疫抑制功能[22],達到抗炎和抗過敏的雙重效應。丁酸外用制劑在一定濃度下具有治療意義,但因該濃度下伴有惡臭限制了其應用[23]。

3.3 噬菌體及內(nèi)溶素

噬菌體療法是利用一類具有宿主特異性的病毒,可以多種細菌共存的情況下選擇性進入致病菌內(nèi),引起致病菌的代謝紊亂并溶解,因而噬菌體被喻為 “天然抗生素”。 Shimamori等[54]利用S.aureusphageSaGU1噬菌體在S.aureus相關的AD小鼠皮損上試驗,發(fā)現(xiàn)該噬菌體能緩解小鼠AD樣皮損并改善血液IgE的水平,并且在聯(lián)合皮膚共生菌S.epidermidis后能減少耐噬菌體的S.aureus的出現(xiàn)。同時, Kim等[55]發(fā)現(xiàn)通過對噬菌體增加表面活性劑可以提高噬菌體殺滅S.aureus的效果。噬菌體體內(nèi)的內(nèi)溶素中含有針對致病性S.aureus的細胞壁水解酶,曾有報道對3例難治性、復發(fā)性S.aureus感染相關的皮膚病患者外用Staphefekt SA.100(一種特異性針對S.aureus而不影響皮膚其他共生菌的重組噬菌體內(nèi)溶素)后,皮損得到一定程度的改善[56]。但后續(xù)在對100例中重度AD患者外用Staphefekt的隨機雙盲臨床試驗中,噬菌體內(nèi)溶素治療組和對照組未顯示出統(tǒng)計學差異[57]。

噬菌體療法用于臨床治療時受制于噬菌體的應用條件,因無法估算患者皮損S.aureus的數(shù)量,噬菌體的劑量及其受控條件等有待更全面的研究。而由于與外界環(huán)境的S.aureus廣泛接觸,噬菌體的內(nèi)溶素治療也使S.aureus快速恢復在治療后皮損上的定植,導致最終療效的不佳。

3.4 其他

2%的ATx201(一種低MIC的小分子抗菌軟膏)進入細菌內(nèi)部并降低胞內(nèi)質(zhì)子動力,能對包括MRSA在內(nèi)的S.aureus的生物合成途徑產(chǎn)生抑制作用,從而減少致病菌的定植,增加皮膚生物群落的Shannon多樣性,且該藥物在輕中度AD患者中的Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)得到不錯的臨床效果[58]。S.aureus的PSM序列保守并在多種S.aureus相關感染性疾病中參與發(fā)病,可視為一個抗S.aureus的靶點。Lee等[59]發(fā)現(xiàn)AD患者在使用dupilumab治療12周后,皮膚含水量得到有效改善,皮膚丙酸桿菌和棒狀桿菌的多樣性有所增加,且致病性S.aureus相對減少。陽離子抗菌肽Omiganan pentachloride (CLS-001)是一種合成的廣譜宿主防御肽,對真菌、革蘭氏陰性和陽性菌均有抑制作用,可改善皮膚微生態(tài)紊亂達到治療效應[47]。

4 結語與展望

綜上,機體微生態(tài)與AD的關系密不可分。皮膚和腸道都有其與AD發(fā)生發(fā)展相關的保護性和致病性菌株,而保護性菌株與致病性菌株也非絕對固定不變。菌群-菌群-宿主之間相互作用,各菌群也可以通過代謝產(chǎn)物和免疫機制對機體直接或間接產(chǎn)生影響,提示微生態(tài)療法較現(xiàn)有治療更為個體化、復雜化。但目前尚不能明確AD患者腸道及皮膚微生態(tài)的改變與AD發(fā)病的因果關系,未來應更深入探究機體各種微生物與AD之間的作用機制,盡可能探索不同條件下各菌株性質(zhì)、相應代謝產(chǎn)物對微生物以及人體的效應,為AD患者提供微生態(tài)治療靶點和干預措施。