謝成樹, 周頂峰, 李敏, 任盛超, 李軍志

銅陵市疾病預(yù)防控制中心,安徽 銅陵 244000

玫瑰痤瘡是一種主要累及面中部血管、神經(jīng)和毛囊皮脂腺單位的頑固性、慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病, 臨床上主要表現(xiàn)為面部皮膚的陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹和膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張等,并常繼發(fā)灼熱/刺痛、干燥/脫屑及瘙癢等次要表現(xiàn)[1]。玫瑰痤瘡病因復(fù)雜,型別多,且表型多樣,治療靶點(diǎn)多,單一藥物治療效果不佳,多數(shù)情況下需要聯(lián)合治療[2]。 不恰當(dāng)?shù)娜粘Ｆつw護(hù)理習(xí)慣也可能導(dǎo)致玫瑰痤瘡的發(fā)病或病情的反復(fù)[3],不僅影響患者的形象,還影響其心理[4]。玫瑰痤瘡的皮膚屏障功能受損明顯,經(jīng)皮水分丟失量(transepidermal water loss,TEWL)升高,pH值上升,存在顯著的通透性屏障改變[5]。故丘疹膿皰型玫瑰痤瘡在抗炎、抗微生物治療的同時(shí),也應(yīng)加強(qiáng)保護(hù)和修復(fù)皮膚屏障。

歐洲指南推薦四環(huán)素類抗生素作為單藥治療或聯(lián)合局部治療,低劑量多西環(huán)素作為系統(tǒng)用藥的首選[6]。多西環(huán)素具有多種抗炎作用機(jī)制,包括抑制蛋白酶的活性、抑制白細(xì)胞趨化性、自由基清除/抗氧化等作用[7]。這些作用有助于對(duì)抗玫瑰痤瘡發(fā)病中的多種炎癥過程。夫西地酸是一種高效、窄譜的梭鏈孢酸類抗生素,皮膚滲透力強(qiáng),除抗感染作用外,還可抑制 IL-1、IL-2等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,具有抗非感染性炎癥作用[8]。2%夫西地酸乳膏外用聯(lián)合小劑量鹽酸米諾環(huán)素口服治療玫瑰痤瘡不僅可以抗炎,還可促進(jìn)皮膚屏障功能修復(fù),明顯減退面部紅斑[9]。透明質(zhì)酸是一種廣泛存在于人體皮膚細(xì)胞外基質(zhì)的大分子粘多糖,在皮膚修復(fù)、傷口愈合、組織再生等生物過程中起著多方面的重要調(diào)節(jié)作用,同時(shí)具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和改善皮膚水合作用[10]。因此,本研究觀察夫西地酸聯(lián)合透明質(zhì)酸治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的臨床療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

72例患者均來自2021年1—12月我科門診的患者,其中男14例,女58例;年齡18～65歲,平均(46.75±10.65)歲;病程1個(gè)月～5年?；颊呔鶇⒄諊鴥?nèi)玫瑰痤瘡診療共識(shí)[1]臨床診斷為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡?；颊甙淳驮\順序被隨機(jī)分為透明質(zhì)酸組 36例(男6例,女30例)和對(duì)照組 36例(男8例,女28例)。

表1 兩組患者一般資料的比較 (mean±SD)Table 1 Comparison of demographic characteristics between the two groups (mean±SD)

1.2 治療方法

所有入組受試者同意盡量避免可能引發(fā)玫瑰痤瘡發(fā)作的公認(rèn)或已知外部因素,如辛辣食物、酒精飲料、炎熱的環(huán)境溫度、長(zhǎng)時(shí)間的陽光照射等;盡量避免使用化妝品。每次外用藥之前,溫和清潔皮膚。透明質(zhì)酸組患者早晚潔面后,整個(gè)面部立即外用透明質(zhì)酸(云南貝泰妮生物科技,批準(zhǔn)文號(hào):滇械注準(zhǔn)20192140007),再在丘疹部位局部點(diǎn)涂2%夫西地酸乳膏(香港奧美制藥,批準(zhǔn)文號(hào):HC20090034)4周,晚餐后口服多西環(huán)素腸溶膠囊(永信藥品有限公司,批準(zhǔn)文號(hào): 國藥準(zhǔn)字H20030627)100 mg,每天1次,共6周;透明質(zhì)酸使用至觀察期結(jié)束。對(duì)照組患者潔面后,不強(qiáng)調(diào)保濕與潤(rùn)膚,在丘疹部位局部點(diǎn)涂2%夫西地酸乳膏4周,晚餐后口服多西環(huán)素腸溶膠囊100 mg,每天1次,6周。所有患者每1～2周復(fù)診1次,觀察8周。 在初診和2、4、8周復(fù)診時(shí),對(duì)患者炎癥病變進(jìn)行計(jì)數(shù)及IGA評(píng)估,進(jìn)行面部體征、癥狀和皮膚病學(xué)生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index,DLQI)評(píng)分,及時(shí)記錄不良反應(yīng)。全部觀察結(jié)束后進(jìn)行分析。

1.3 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者5個(gè)面部區(qū)域(前額、下巴、鼻子、右臉頰、左臉頰)的炎癥病變(丘疹和膿皰)進(jìn)行計(jì)數(shù)及IGA評(píng)估,進(jìn)行面部體征和癥狀(紅斑、干燥/脫皮、灼熱/刺痛和瘙癢)和DLQI評(píng)分。①IGA評(píng)估:包括炎癥病變數(shù)和紅斑嚴(yán)重程度兩個(gè)維度,使用定義的6點(diǎn)量表(0=完全沒有,1=微量,2=輕度,3=中度,4=明顯,5=嚴(yán)重)評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度[11]。IGA評(píng)分為0或1,為臨床治愈。統(tǒng)計(jì)兩組中臨床治愈者占各組的百分比。②炎癥丘疹評(píng)估:統(tǒng)計(jì)兩組患者丘疹和膿皰的均數(shù)。③局部體征和癥狀評(píng)估:針對(duì)面部紅斑、干燥/脫皮、灼熱/刺痛和瘙癢4個(gè)方面,每方面采用4點(diǎn)量表(0=完全沒有,1=輕度,2=中度,3=重度)評(píng)分,總分12分。統(tǒng)計(jì)兩組患者局部體征和癥狀的均數(shù)。④生活質(zhì)量評(píng)估:針對(duì)10個(gè)DLQI問題,有4個(gè)可能的回答(沒有、輕微、嚴(yán)重、極其嚴(yán)重,分別對(duì)應(yīng) 0、1、2、3 分),每個(gè)問題的分?jǐn)?shù)求和為最后總分,最高評(píng)分為30分(對(duì)患者生活影響極大),最低得分為0(對(duì)患者生活無影響)。DLQI評(píng)分的變化至少為4分被認(rèn)為是最小臨床重要差異(the minimal clinically important difference,MCID)[12],表明自基線DLQI測(cè)量以來,發(fā)生了有意義的變化,統(tǒng)計(jì)各組DLQI評(píng)分變化≥4分人數(shù)所占百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 完成情況

兩組各有1例因胃腸反應(yīng)大而退出治療。對(duì)照組有1例因治療效果不顯著,在第2周時(shí)主動(dòng)退出。最終納入研究69例。

2.2 臨床治愈情況

2.3 炎癥丘疹評(píng)估

兩組患者炎性丘疹均在觀察期間逐漸減少,但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組患者炎性丘疹數(shù)比較 (mean±SD)Table 2 Comparison of mean number of inflammatory papules between the two groups (mean±SD)

2.4 生活質(zhì)量評(píng)估

表3 兩組患者DLQI評(píng)分發(fā)生MCID的人數(shù)占比比較 [例(%)]Table 3 Comparison of the proportion of patients with MCID between the two groups [Case (%)]

2.5 局部體征和癥狀評(píng)估

兩組患者癥狀評(píng)分在觀察期間均逐漸降低。在第2、4周時(shí)透明質(zhì)酸組評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而第8周時(shí)兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 兩組患者面部癥狀評(píng)分比較 (分,mean±SD)Table 4 Comparison of mean facial symptom scores between the two groups (Score, mean±SD)

2.6 不良反應(yīng)

最終完成治療的69例患者中,透明質(zhì)酸組有3例、對(duì)照組有2例出現(xiàn)過輕度惡心, 未采取任何干預(yù)措施而自行緩解。所有患者在觀察期間未見其他不良反應(yīng)。

3 討論

丘疹膿皰型玫瑰痤瘡是玫瑰痤瘡的4種主要亞型之一,先天性和適應(yīng)性免疫激活可致丘疹和膿皰中巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等水平升高,同時(shí)多種炎性細(xì)胞因子水平升高。研究表明可溶性蛋白多糖結(jié)合透明質(zhì)酸和水解膠原蛋白可提高特應(yīng)性皮炎和乏脂性濕疹中皮膚屏障功能[13]。本研究中透明質(zhì)酸組與對(duì)照組比較,第2周時(shí)臨床治愈率更高(P<0.05),而在第4、8周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡茉缙谕该髻|(zhì)酸改善皮膚水合,有助于阻止炎癥和對(duì)皮膚的刺激,因此早期對(duì)緩解面部紅斑的影響更多,而后期并不明顯。金星姬等[14]用透明質(zhì)酸治療玫瑰痤瘡后TEWL值均下降,皮膚含水量較治療前明顯上升。比較兩組炎性丘疹數(shù),在第2、4、8周時(shí)下降的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示透明質(zhì)酸雖有抗炎作用,但可能對(duì)丘疹和膿皰的作用較微弱。

相對(duì)于尋常痤瘡,紅斑、灼熱、干燥和瘙癢是丘疹膿皰型酒渣鼻的重要特征,而且存在嚴(yán)重的皮膚屏障受損[15]。本研究顯示兩組在觀察期間臨床癥狀評(píng)分均明顯下降,透明質(zhì)酸組第2、4周時(shí)下降更明顯,說明透明質(zhì)酸有明顯修復(fù)皮膚屏障和一定的抑制炎癥作用,同時(shí)減少外源性和內(nèi)源性刺激,讓皮膚自身及時(shí)自我修復(fù),從而面部局部癥狀顯著改善。透明質(zhì)酸可致玫瑰痤瘡樣皮損的TEWL減少、絲聚合蛋白表達(dá)增加、 CD44表達(dá)增加,有助于改善皮膚屏障;同時(shí)透明質(zhì)酸可通過CD44/TLR2/TLR4抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-17和TNF-α[16]。研究表明透明質(zhì)酸外用可有效改善紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的臨床癥狀[17]。使用含有神經(jīng)酰胺、透明質(zhì)酸和煙酰胺等屏障修復(fù)成分的OTC產(chǎn)品,可以恢復(fù)皮膚水合作用,使皮膚pH值正?；?恢復(fù)皮膚正常脂質(zhì)及微生物群,可以幫助改善玫瑰痤瘡的體征和癥狀,因此有研究認(rèn)為解決屏障功能障礙的護(hù)膚是成功治療玫瑰痤瘡的關(guān)鍵[18]。

玫瑰痤瘡是一種損容性皮膚病,患者易有更多的負(fù)面情緒。強(qiáng)烈的社交焦慮、 抑郁等在玫瑰痤瘡患者中很常見。一項(xiàng)含有469例玫瑰痤瘡患者的橫斷面觀察性研究顯示,玫瑰痤瘡對(duì)生活質(zhì)量的影響主要為中度至中度,DLQI的平均得分為12.6±7.7[19],與本研究中兩組基線DLQI評(píng)分結(jié)果類似。而一項(xiàng)研究面部痤瘡、酒渣鼻和脂溢性皮炎的社會(huì)心理影響顯示,其中玫瑰痤瘡患者的DLQI評(píng)分最高,焦慮患病率也最高,然而與疾病持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度的關(guān)系不明顯[20]。完全不同的結(jié)論可能說明玫瑰痤瘡對(duì)患者心理影響的異質(zhì)性還需進(jìn)一步研究。本研究第8周時(shí)兩組MCID改善率分別達(dá)到71.43%和61.76%,僅在第2周時(shí)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？赡苁且?yàn)槁?lián)合透明質(zhì)酸的綜合治療明顯而快速地改善了患者癥狀,不僅提高了患者的信心和依從性,還改善了患者的生活質(zhì)量;而后期差異不顯著,可能是后期癥狀變化不明顯,已不是心理變化的主要因素,以及玫瑰痤瘡對(duì)患者心理影響的異質(zhì)性等原因。

綜上所述,本研究顯示,夫西地酸乳膏治療玫瑰痤瘡的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用透明質(zhì)酸,可以快速改善臨床癥狀,提高患者早期生活質(zhì)量。