徐禮英, 張佳玉, 王爾鵬, 劉雨鑫, 袁超

1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院,2.南方醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州 510510

干燥綜合征(Sjogren′s syndrome,SS)是一種全身性自身免疫性疾病,特征是外分泌腺如唾液腺和淚腺的淋巴細(xì)胞浸潤,分泌功能顯著喪失,導(dǎo)致口干和干眼[1],估計患病率為0.3‰～1‰,有明顯女性傾向(9 ∶1)[2]。此外,30%～50%的患者會出現(xiàn)全身并發(fā)癥[3],可累及肺、腎、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[2]。其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,5%～20%的干燥綜合征患者有周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),其中最常見的是小纖維感覺神經(jīng)病(small fiber neuropathy,SFN) 和軸突感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病[4]。在40%～80%的原發(fā)性干燥綜合征合并小纖維神經(jīng)病患者中,神經(jīng)性癥狀先于干燥綜合征出現(xiàn)[5-8]?；颊呖赡軙驗樽仆?、自主神經(jīng)功能障礙等神經(jīng)癥狀就診,可以將SS與SFN聯(lián)系起來,幫助患者盡早進(jìn)行SS的診斷和治療。本文對SS相關(guān)的SFN研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,包括疾病的病理基礎(chǔ)和可能的分子生物學(xué)機(jī)制、臨床癥狀、診斷和治療方法,為SS相關(guān)的SFN臨床診療提供參考。

1 SS合并SFN的發(fā)病機(jī)制

SS是自身免疫病,引起SFN的具體機(jī)制尚不清楚。目前的研究假說認(rèn)為在SS中SFN的發(fā)病與很多因素如自身抗體[7, 9-11]、補(bǔ)體消耗[4]、代謝紊亂[10]、免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)[12-13]等有關(guān)。

1.1 自身抗體

針對神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的自身抗體有多種,包括ANA、抗SSA和抗SSB等自身抗體可能導(dǎo)致軸突和小神經(jīng)纖維的結(jié)節(jié)和結(jié)間區(qū)功能障礙[9],但在單純SFN和混合SFN中,除了抗Ro60在單純SFN中更低,其他免疫學(xué)特征沒有差異[7]?？笹蛋白偶聯(lián)受體(g protein-coupled receptor,GPCR)自身抗體能夠結(jié)合細(xì)胞受體,并激活或抑制通常由內(nèi)源性配體觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號通路[10]。這條信號通路上涉及膽堿受體,而針對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞乙酰膽堿受體的自身抗體,作用于乙酰膽堿受體后,會引起自主神經(jīng)功能障礙[11]。動物實驗表明,人類M3型膽堿能受體的抗體,在干燥綜合征外分泌組織分泌功能喪失中起作用。這種自身免疫可能會導(dǎo)致SS患者的自主神經(jīng)和腸道神經(jīng)病變,胃排空延遲,以及振動感覺降低,對膽堿能刺激的微血管反應(yīng)受損,主要腺體(唾液腺)膽堿能功能障礙,膽堿能抗炎通路可以抑制結(jié)締組織疾病的促炎因子的釋放,對免疫調(diào)節(jié)有影響[14-15]。

1.2 其他原因

類風(fēng)濕因子和高丙球蛋白血癥等多克隆B細(xì)胞慢性激活標(biāo)志物、C4血清低水平、血管炎等都可能是潛在致病原因[6,16]。淋巴細(xì)胞滲入導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)受損,血管周圍炎性滲出[13, 17]。在1例患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及SS的女性患者中并發(fā)了SFN,經(jīng)角膜共聚焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)有角膜樹突狀上皮細(xì)胞的聚集,在免疫治療后密度減少,局部炎癥可導(dǎo)致角膜樹突狀上皮細(xì)胞的成熟與激活,激活后通常呈簇狀分布且密度較高,或許可作為標(biāo)志物進(jìn)行檢測[18]。 SFN患者檢測一般都是神經(jīng)密度減少,但是在用超聲檢測時發(fā)現(xiàn)腓腸神經(jīng)橫截面積增大,軸漿流障礙和鈉通道功能障礙可能引起橫截面積增大[19-20]。

2 SS-SFN的臨床特點

2.1 軀體癥狀

包括慢性疼痛、感覺異常、超敏、痛覺過敏[4]、痛覺減退、麻木、神經(jīng)性疼痛[21]。神經(jīng)性疼痛特征是灼熱、瘙癢、刺痛[22]。疼痛或感覺障礙從白天到晚上可能會加重,這一現(xiàn)象一方面與疲勞和心理或認(rèn)知因素的影響有關(guān),另一方面與內(nèi)分泌因素有關(guān),特別是涉及皮質(zhì)醇和褪黑素的晝夜變化[23]。

2.2 自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)癥狀

包括眼睛和口腔干燥、異常出汗、胃腸動力和膀胱控制改變、心率變異性異常,以及立位問題(低血壓和心動過速),紅斑性肢痛、非絕經(jīng)后潮熱、便秘和多汗癥等[21-22]。此外,SS-SPN有兩種分布方式:一種是常見的、長度依賴的或“襪子手套”模式,累及四肢、軀干和面部的不對稱和/或近端癥狀;另一種是非長度依賴的模式,癥狀呈片狀、不對稱分布[21,24]。

3 臨床檢查和診斷

關(guān)于SS的診斷有:2002年美歐修訂的SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)(AECG標(biāo)準(zhǔn));2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的pSS分類標(biāo)準(zhǔn);中國醫(yī)藥指南里2020版的《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》。SFN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是皮膚活檢中表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度(intraepidermal nerve fiber density,IENFD)的降低。在診斷小纖維神經(jīng)病時,首先應(yīng)通過神經(jīng)傳導(dǎo)的結(jié)果來排除大纖維的損傷。一些常用的基礎(chǔ)檢查有定量感覺測試(quantitative sensory testing,QST)、神經(jīng)傳導(dǎo)檢查、體感誘發(fā)電位、量表等。SFN分為單純SFN和混合SFN。單純SFN的神經(jīng)傳導(dǎo)功能是正常的,不累及大纖維;混合SFN是在單純SFN的診斷基礎(chǔ)上,神經(jīng)傳導(dǎo)功能有異常,混合大纖維的損傷[25]。

3.1 Besta標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)下列檢查中至少有兩項異常時,SS患者被診斷為合并SFN:①小纖維損害的臨床癥狀(針刺和熱感覺喪失和/或痛覺過敏,其分布與周圍神經(jīng)病(長度或非長度依賴性神經(jīng)病)一致;②定量感覺測試評估足部溫閾值和/或冷閾值異常;③小腿遠(yuǎn)端IENFD降低。

在以下情況下排除SFN:①任何大纖維損傷的跡象(輕觸和/或振動和/或本體感覺喪失和/或缺乏深肌腱反射);②任何運動纖維損傷的跡象(肌肉萎縮和/或虛弱);感覺運動神經(jīng)傳導(dǎo)有任何異常[26]。

3.2 NeURODIAB標(biāo)準(zhǔn)

①疑似:細(xì)小纖維損傷的長度依賴性癥狀和/或臨床體征;②診斷:①+正常的腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conduction velocity,NCV);③確診:②+踝關(guān)節(jié)的IENFD減少和/或足部異常的QST溫度閾值[27-28]。

3.3 皮膚活檢

在小腿遠(yuǎn)端(外踝上方10 cm)和大腿近端外側(cè)(髂前上棘下方15 cm)用3 mm打孔器進(jìn)行皮膚活檢。在用蛋白基因產(chǎn)物9.5的多克隆抗體免疫熒光技術(shù)顯示軸突后,在冰凍切片上進(jìn)行IENFD評估(纖維數(shù)量除以表皮表面長度)[6]。IENFD通常在大腿近端保持在正常范圍,直到腿部遠(yuǎn)端發(fā)生進(jìn)展性IENF丟失,IENFD在大腿近端和小腿遠(yuǎn)端神經(jīng)的丟失呈非長度依賴性[25]。與之相比,在特發(fā)性小纖維神經(jīng)病變中,臨床表現(xiàn)通常不依賴于長度,但組織學(xué)結(jié)果依賴于長度[24],而且疼痛強(qiáng)度和焦慮評分更高[29]。通常是基于皮膚活檢和/或QST結(jié)果的線索來診斷SS-SFN,結(jié)合臨床體征和異常QST和/或IENFD可以可靠地診斷SFN[30]。

3.4 角膜共聚焦顯微鏡和周圍神經(jīng)超聲

角膜共聚焦顯微鏡:可以在角膜中發(fā)現(xiàn)SFN,顯示出小纖維密度降低或形態(tài)改變[29]。周圍神經(jīng)超聲:SFN患者的超聲表現(xiàn)為腓腸神經(jīng)增大,在相關(guān)的痛性感覺神經(jīng)病中,超聲測出的腓腸神經(jīng)橫截面積與IENFD呈正相關(guān),在IENFD正常的患者中,如果測到腓腸神經(jīng)橫截面積的增加,會提示小纖維神經(jīng)受累[19]。

4 SS-SFN的治療

根據(jù)中國醫(yī)藥指南里2020版的《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》,存在SS合并周圍神經(jīng)受累時,可采用激素和免疫抑制劑治療,同時聯(lián)合維生素B1、維生素B12、金納多等對癥治療[31]。

4.1 免疫抑制治療

一般采用激素和免疫抑制劑,最常使用皮質(zhì)類固醇和靜脈注射環(huán)磷酰胺,指南建議利妥昔單抗用于SS的全身性表現(xiàn),包括周圍神經(jīng)病變[32]。

4.2 對癥治療

在治療神經(jīng)性疼痛時,以抗抑郁藥、抗癲癇藥為基礎(chǔ),聯(lián)合加巴噴丁、普瑞巴林、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥等治療。病情嚴(yán)重情況下,需要用阿片藥物、抗驚厥藥、靜脈注射免疫球蛋白、B族維生素、金納多等。在有感覺性神經(jīng)病時,更加考慮使用靜脈注射免疫球蛋白治療[4,33]。初步證據(jù)表明,免疫球蛋白對與SS-SFN患者有長期益處,但關(guān)于SFN初始和維持治療中免疫球蛋白的最佳劑量,仍然需要大型對照試驗來確定[4]。

4.3 神經(jīng)活性類固醇

神經(jīng)活性類固醇(孕酮、四氫孕酮、睪酮、17β-雌二醇等)是周圍神經(jīng)功能的關(guān)鍵生理調(diào)節(jié)因子,對包括神經(jīng)病理性疼痛在內(nèi)的幾種周圍神經(jīng)病的癥狀具有保護(hù)作用[30]。

5 與SS-SFN相關(guān)的其他疾病

在SS合并周圍感覺神經(jīng)病中,除去小纖維神經(jīng)病變外,一些很少見的癥狀也會出現(xiàn)在SS診斷前,例如三叉神經(jīng)營養(yǎng)綜合征,有面部皮膚刺痛、麻木,流涎,吞咽困難等[34]。焦慮、抑郁或其他心理社會問題,可能會增加對疼痛的感知[29]。

紅斑性肢痛癥是一種罕見的疾病,其特征是四肢出現(xiàn)紅斑、發(fā)熱和陣發(fā)性灼痛,降溫后緩解,升溫時加重,可繼發(fā)于SS。原發(fā)性紅斑性肢痛癥與產(chǎn)生SFN的SCN9A突變有關(guān),SFN引起的血管擴(kuò)張和血流增加從而引起紅斑,而SS也會繼發(fā)SFN[35-36]。

體位性心動過速綜合征是站立時過度心動過速和立位不耐受為特征的疾病,而SFN患者主要在下肢有交感神經(jīng)喪失。該類患者主要為女性,自身抗體的檢出率很高,并有更高的自身免疫性疾病患病率,SS與體位性心動過速綜合征之間的關(guān)系還有待研究[17]。

6 結(jié)語

SS引起SFN的具體致病機(jī)制尚不清楚,其中的神經(jīng)免疫相關(guān)的機(jī)制還有待研究。SS-SFN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)依然是皮損組織病理活檢。但皮損活檢作為有創(chuàng)檢查,不可避免會有相關(guān)并發(fā)癥。因此,需創(chuàng)建更高效的診斷流程,有效地與無創(chuàng)檢查的結(jié)果結(jié)合,以減少對患者的損傷。治療上,目前最常用的方法是靜脈注射免疫球蛋白。但該方法仍然需要大型對照試驗來確定初始和維持治療中免疫球蛋白的最佳劑量。SS-SFN與一些其他的自身免疫性疾病相關(guān)的神經(jīng)病變有某些相似的發(fā)病機(jī)制,或者類似的疾病癥狀,因此,要求在臨床上需進(jìn)行鑒別診斷,對不同患者進(jìn)行針對性治療。