韓瑩

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

孫利民

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

董繼紅

山東省藥品監(jiān)督管理局區(qū)域檢查第三分局

朱海升

山東省藥品監(jiān)督管理局區(qū)域檢查第三分局

曾琨＊

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心

2020年以來(lái)，新冠疫情對(duì)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查計(jì)劃造成很大干擾。為應(yīng)對(duì)這一突發(fā)公共衛(wèi)生事件，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）等國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)紛紛出臺(tái)相關(guān)遠(yuǎn)程檢查指南。在我國(guó)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局核查中心）開展了進(jìn)口藥品遠(yuǎn)程非現(xiàn)場(chǎng)檢查試點(diǎn)工作。山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心針對(duì)這一新的檢查模式進(jìn)行了一系列可行性探索，旨在確保藥品監(jiān)管部門對(duì)藥品合規(guī)性的持續(xù)核查，保障公眾健康。

1 遠(yuǎn)程檢查開展情況

1.1 國(guó)外相關(guān)指南

2020年10月，EMA 出 臺(tái)了《GMP/GDP 和PMF 遠(yuǎn)程評(píng)估指南》（Guidance Related to GM P/GDP and PMF Di stant Assessments）[1]，介紹了遠(yuǎn)程檢查的可行性評(píng)估、準(zhǔn)備以及實(shí)施的詳細(xì)流程；2021年4月，F(xiàn)DA 發(fā)布了《COVID-19 突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間藥品生產(chǎn)和生物研究監(jiān)督設(shè)施遠(yuǎn)程交互評(píng)估》（Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency）[2]，介紹了遠(yuǎn)程檢查的范圍及考慮因素、準(zhǔn)備、實(shí)施、結(jié)論、檢查承諾及時(shí)限；EDQM 分別于2021年7月和2022年2月發(fā)布了《新冠疫情期間EDQM 和實(shí)時(shí)遠(yuǎn)程GMP 檢查的API 生產(chǎn)商: 克服逆境的創(chuàng)新》（EDQM and Realtime Remote GMP Inspections of API Manufacturers During the COVID-19 Pandemic: Innovation Overcoming Adversity）[3]和《EDQM 遠(yuǎn)程檢查：從試點(diǎn)階段到EDQM 檢查體系中的永久要素 》（EDQM Remote Inspections:from Pilot Phase to a Permanent Element of EDQM' s Inspection Scheme!）[4]，指出當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)法進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，通過(guò)與現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)時(shí)交互和視頻連線，可為GMP 合規(guī)性評(píng)估提供新的可能性，并且在對(duì)遠(yuǎn)程檢查試點(diǎn)階段取得的結(jié)果和成果進(jìn)行評(píng)估后，認(rèn)為實(shí)時(shí)遠(yuǎn)程檢查（real-time remote inspections，RTEMIS）方法適合作為原料藥生產(chǎn)商監(jiān)管系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，且將成為現(xiàn)場(chǎng)檢查和基于文檔的GMP 評(píng)估現(xiàn)有方法的補(bǔ)充方法。

EMA 在其發(fā)布的指南中給出了遠(yuǎn)程檢查的定義為：“聯(lián)盟主管當(dāng)局的官員根據(jù)文件和面談對(duì)場(chǎng)所是否符合歐盟GMP/GDP 原則進(jìn)行的評(píng)估，并有溝通、訪問系統(tǒng)、共享和審查文件及其他信息的技術(shù)支持，而無(wú)需檢查員出現(xiàn)在進(jìn)行評(píng)估活動(dòng)的場(chǎng)所以及通常進(jìn)行檢查的地點(diǎn)?！苯Y(jié)合EMA 給出的定義及其他國(guó)家和地區(qū)發(fā)布的指南，可以看出，遠(yuǎn)程檢查是一種檢查員不在現(xiàn)場(chǎng)，通過(guò)遠(yuǎn)程溝通、共享等網(wǎng)絡(luò)技術(shù)手段對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)及文件資料進(jìn)行檢查的方式。同時(shí)，EMA 發(fā)布的指南還提到了“有限現(xiàn)場(chǎng)檢查（limited on-site inspection）”，即可以在符合當(dāng)?shù)叵拗拼胧┑那闆r下，采用對(duì)有關(guān)文件進(jìn)行遠(yuǎn)程評(píng)估和對(duì)生產(chǎn)操作、設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行有限的現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合的檢查模式。

1.2 我國(guó)遠(yuǎn)程檢查開展情況

2020年11月23～27日，國(guó)家藥監(jiān)局核查中心首次開展進(jìn)口藥品遠(yuǎn)程非現(xiàn)場(chǎng)檢查試點(diǎn)工作，分別對(duì)日本和印度的2 個(gè)重點(diǎn)進(jìn)口藥品品種的境外生產(chǎn)場(chǎng)地實(shí)施遠(yuǎn)程非現(xiàn)場(chǎng)檢查。國(guó)家藥監(jiān)局核查中心結(jié)合我國(guó)藥品檢查的實(shí)際情況，研究制定了《2020年境外檢查重點(diǎn)品種非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作方案》《進(jìn)口藥品生產(chǎn)企業(yè)非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作程序》等制度文件，并聚焦具體品種的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起草了非現(xiàn)場(chǎng)檢查工作方案[5]。

2021年12月13日，湖北省藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了《湖北省藥品經(jīng)營(yíng)活動(dòng)非現(xiàn)場(chǎng)檢查指南（試行）》，用于確認(rèn)藥品經(jīng)營(yíng)活動(dòng)合規(guī)性、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范以及社會(huì)藥房質(zhì)量和服務(wù)管理指南符合性[6]。

1.3 遠(yuǎn)程檢查特點(diǎn)

與現(xiàn)場(chǎng)檢查相比，遠(yuǎn)程檢查除了可以在特殊時(shí)期確保檢查工作得以開展外，還具有減少差旅費(fèi)用支出、檢查員工作地點(diǎn)靈活以及可由多個(gè)場(chǎng)地的檢查員共同參與線上檢查等優(yōu)勢(shì)[7]。然而，遠(yuǎn)程檢查也存在一些劣勢(shì)，如文件準(zhǔn)備工作量大，錄制視頻由于角度、光線等問題畫面不清晰或者存在擺拍的可能，需要更長(zhǎng)的文件審核時(shí)間等，特別是缺乏面對(duì)面溝通交流，在一定程度上影響檢查結(jié)果判定的準(zhǔn)確性。

2 遠(yuǎn)程檢查與現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)合的檢查模式探索

2022年，為統(tǒng)籌疫情防控和藥品注冊(cè)檢查任務(wù)，減少檢查員跨市流動(dòng)，山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心與山東省藥品監(jiān)督管理局區(qū)域檢查第三分局共同探索藥品注冊(cè)檢查新模式——借助視頻會(huì)議、現(xiàn)場(chǎng)連線等信息化手段，讓注冊(cè)檢查在線上線下同步開展。這種“線上+線下”的檢查方式是對(duì)山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)開展的首次探索性遠(yuǎn)程檢查。

此次探索性遠(yuǎn)程檢查的開展面臨著諸多挑戰(zhàn)，如國(guó)內(nèi)尚未出臺(tái)有關(guān)遠(yuǎn)程檢查的指導(dǎo)原則，檢查員尚未接受過(guò)遠(yuǎn)程檢查相關(guān)培訓(xùn)，并且沒有遠(yuǎn)程檢查的經(jīng)歷等。

通過(guò)對(duì)本次遠(yuǎn)程檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查相結(jié)合的檢查過(guò)程的回顧，本文旨在分享該種檢查方式的經(jīng)驗(yàn)，并提出遠(yuǎn)程檢查工作相關(guān)建議。

2.1 遠(yuǎn)程檢查準(zhǔn)備

2.1.1 監(jiān)管機(jī)構(gòu)的準(zhǔn)備工作

2.1.1.1 借鑒經(jīng)驗(yàn)，制定程序

山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心通過(guò)參考國(guó)內(nèi)外遠(yuǎn)程檢查相關(guān)資料，借鑒業(yè)內(nèi)遠(yuǎn)程檢查經(jīng)驗(yàn)，研究制定了《藥品注冊(cè)遠(yuǎn)程/部分遠(yuǎn)程檢查工作程序》，進(jìn)一步細(xì)化整個(gè)檢查流程，明確檢查要點(diǎn)，制定可行性檢查方案。

2.1.1.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選定試點(diǎn)檢查企業(yè)

通過(guò)對(duì)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查歷史評(píng)估，以及對(duì)企業(yè)具備的遠(yuǎn)程檢查硬件條件進(jìn)行評(píng)估，選定了本次探索性檢查的目標(biāo)企業(yè)。

2.1.1.3 結(jié)合檢查模式，選派檢查員

基于本次檢查品種的特點(diǎn)以及企業(yè)接受檢查的經(jīng)歷，制定有針對(duì)性的檢查方案，方案明確了重點(diǎn)關(guān)注的檢查內(nèi)容。在檢查員選派上，結(jié)合檢查員的專業(yè)特點(diǎn)、檢查經(jīng)驗(yàn)以及遠(yuǎn)程檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查模式要求，選派駐地監(jiān)管機(jī)構(gòu)中有GMP 檢查經(jīng)驗(yàn)的2名檢查員作為現(xiàn)場(chǎng)檢查員，選派在研發(fā)和質(zhì)量管理方面經(jīng)驗(yàn)豐富的1 名檢查員擔(dān)任線上檢查員。

2.1.2 檢查員的準(zhǔn)備工作

2.1.2.1 熟悉檢查品種相關(guān)信息

檢查員要充分利用企業(yè)提交的申報(bào)資料，提前熟悉工藝流程、品種特性、工藝特點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備、原輔料特性、共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等信息，必要時(shí)可要求企業(yè)提供相關(guān)的現(xiàn)場(chǎng)示意圖、圖紙作為參考，以幫助檢查員定位。

2.1.2.2 明確分工，合理安排

檢查員應(yīng)提前熟悉檢查方案，明確各自分工，除公共資料（如工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）外，避免對(duì)文件資料重復(fù)檢查，有效提高檢查效率。此外，還要根據(jù)企業(yè)提供的生產(chǎn)計(jì)劃安排等，明確遠(yuǎn)程檢查內(nèi)容的時(shí)間安排情況，以便企業(yè)充分做好現(xiàn)場(chǎng)分組準(zhǔn)備，保障不同檢查員對(duì)企業(yè)檢查的有序開展。

2.1.3 企業(yè)的準(zhǔn)備工作

2.1.3.1 文件資料準(zhǔn)備

企業(yè)需要提前將必要的文件資料掃描成PDF 版本，或提前準(zhǔn)備加密的Word 版文件，包括廠區(qū)總平面圖、生產(chǎn)區(qū)域平面圖（標(biāo)明潔凈級(jí)別、人流、物流）、制水系統(tǒng)、工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量管理程序等。

2.1.3.2 硬件設(shè)施和資源配備

遠(yuǎn)程檢查主要依賴于網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)，為了支持遠(yuǎn)程檢查的開展，企業(yè)應(yīng)具備必要的資源和IT能力，具體如下。

網(wǎng)絡(luò)配置：企業(yè)應(yīng)安裝4G網(wǎng)絡(luò)或更高帶寬的5G 網(wǎng)絡(luò)，配備足夠數(shù)量的路由器，確保每個(gè)待檢查房間都有足夠的無(wú)線信號(hào)強(qiáng)度，尤其要特別注意潔凈級(jí)別較高的區(qū)域，避免現(xiàn)場(chǎng)直播過(guò)程中出現(xiàn)卡頓，影響檢查進(jìn)程[7]。

現(xiàn)場(chǎng)直播設(shè)備：企業(yè)應(yīng)配備用于視頻直播的手機(jī)、手持式攝像機(jī)等設(shè)備，以提供生產(chǎn)操作、設(shè)施和設(shè)備的實(shí)時(shí)畫面；配備用于外放聲音、收音效果好的無(wú)線藍(lán)牙音頻接收播放器，作為檢查員和企業(yè)溝通的媒介。設(shè)備的選擇要經(jīng)過(guò)篩選、現(xiàn)場(chǎng)調(diào)試等環(huán)節(jié)，確保直播畫面穩(wěn)定、清晰，價(jià)格高的設(shè)備未必合適，每個(gè)現(xiàn)場(chǎng)組還要有一套備用設(shè)備，防止發(fā)生任何設(shè)備故障導(dǎo)致檢查終止。

屏幕實(shí)時(shí)共享：企業(yè)應(yīng)將現(xiàn)場(chǎng)使用的電腦系統(tǒng)顯示屏幕進(jìn)行實(shí)時(shí)共享，或者向檢查員提供遠(yuǎn)程控制計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的權(quán)限。

分組會(huì)議室或分組：企業(yè)應(yīng)設(shè)置不同檢查員與現(xiàn)場(chǎng)之間的單獨(dú)討論渠道。

此外，企業(yè)還可以配備高拍儀和音頻會(huì)議系統(tǒng)電話機(jī)，用于快速共享臨時(shí)需要提供的檢查資料和舉行電話會(huì)議。

2.1.3.3 檢查前調(diào)試

現(xiàn)場(chǎng)直播畫面除了應(yīng)保持穩(wěn)定、清晰外，還應(yīng)簡(jiǎn)潔，重點(diǎn)突出，這就要求畫面中最好不要出現(xiàn)超過(guò)3～4 人。檢查前還需要攝像人員和現(xiàn)場(chǎng)人員提前測(cè)試，尋找最佳的取景畫面。

在檢查開始前，檢查員與企業(yè)人員還需要就遠(yuǎn)程檢查過(guò)程中使用的通信平臺(tái)提前進(jìn)行調(diào)試，以驗(yàn)證其功能。IT 支持人員應(yīng)隨時(shí)快速解決現(xiàn)場(chǎng)可能出現(xiàn)的任何IT 問題。

需要說(shuō)明的是，如果是飛行檢查或有因檢查，不能開展檢查前調(diào)試（演練）。

2.2 遠(yuǎn)程檢查實(shí)施

遠(yuǎn)程檢查包括首次會(huì)議、檢查過(guò)程和末次會(huì)議。首次會(huì)議和末次會(huì)議可通過(guò)視頻會(huì)議或電話會(huì)議的形式舉行，如果條件允許，實(shí)施階段的會(huì)議以及現(xiàn)場(chǎng)提問等交流環(huán)節(jié)都應(yīng)使用視頻會(huì)議的形式，這有利于參與檢查的人員更好的交流。

檢查員需要對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和體系文件進(jìn)行檢查。在檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)時(shí)，遠(yuǎn)程檢查員通過(guò)視頻直播與現(xiàn)場(chǎng)人員進(jìn)行溝通，對(duì)企業(yè)人員進(jìn)行提問，或由現(xiàn)場(chǎng)檢查員反饋現(xiàn)場(chǎng)信息，這在一定程度上可防止企業(yè)故意遺漏關(guān)鍵檢查信息、私自篡改文件等違規(guī)行為的發(fā)生。體系文件檢查可通過(guò)企業(yè)屏幕共享或遠(yuǎn)程控制企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)等方式實(shí)現(xiàn)。屏幕共享往往依賴企業(yè)人員對(duì)文件進(jìn)行翻頁(yè)，為了能有針對(duì)性地快速開展檢查，檢查員要對(duì)檢查內(nèi)容有側(cè)重點(diǎn)地進(jìn)行提問，避免通篇檢查，耗費(fèi)大量時(shí)間；同時(shí)，文件翻頁(yè)人員需要對(duì)文件內(nèi)容非常熟悉，以便能快速定位文件內(nèi)容，節(jié)約時(shí)間。由于遠(yuǎn)程檢查員與現(xiàn)場(chǎng)人員的互動(dòng)偶有延時(shí)，且進(jìn)行文件檢查時(shí)無(wú)法感知文件實(shí)物，遠(yuǎn)程檢查員在檢查過(guò)程中要保持注意力高度集中。對(duì)于一些必要的需重點(diǎn)關(guān)注的文件，不能只依靠現(xiàn)場(chǎng)翻頁(yè)來(lái)核查文件，還需要企業(yè)將這類文件的電子版提交至檢查機(jī)構(gòu)。

特別是當(dāng)企業(yè)對(duì)檢查結(jié)論出現(xiàn)異議時(shí)，一定要讓企業(yè)提交相應(yīng)文件的電子版或復(fù)印件，由現(xiàn)場(chǎng)檢查人員帶回檢查機(jī)構(gòu)，以利于對(duì)檢查結(jié)論的最終判定。

為了促進(jìn)遠(yuǎn)程檢查的順利開展，檢查組應(yīng)在每天檢查結(jié)束前就檢查情況召開內(nèi)部會(huì)議。若在當(dāng)日檢查后發(fā)現(xiàn)需要企業(yè)提供補(bǔ)充文件、記錄等，要將第二天需要檢查的有關(guān)材料通知企業(yè)，以便為企業(yè)掃描和提供所需文件資料給予充分的準(zhǔn)備時(shí)間。

在遠(yuǎn)程檢查期間，若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)立即向檢查派出機(jī)構(gòu)報(bào)告，經(jīng)派出機(jī)構(gòu)與檢查組綜合研判后，出具處置措施。在檢查過(guò)程中需要取證的，可通過(guò)錄音、錄像、錄屏等方式進(jìn)行，并通過(guò)遠(yuǎn)程會(huì)議系統(tǒng)確認(rèn)。

3 遠(yuǎn)程檢查建議

3.1 建立遠(yuǎn)程檢查的可行性評(píng)估

檢查員應(yīng)綜合考慮檢查品種的風(fēng)險(xiǎn)因素、檢查企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)因素、檢查任務(wù)類型以及企業(yè)具備的遠(yuǎn)程檢查硬件條件、準(zhǔn)備情況，充分評(píng)估企業(yè)是否適用于遠(yuǎn)程檢查的情形。

3.2 采取措施防止違規(guī)泄密

雖然屏幕共享在一定程度上規(guī)避了企業(yè)發(fā)送文件泄密的風(fēng)險(xiǎn)，但還是可能存在錄屏、錄音、對(duì)檢查過(guò)程進(jìn)行違規(guī)錄制的情形，因此需要采取一定的措施防止上述違規(guī)行為的發(fā)生，如與企業(yè)簽訂保密協(xié)議等[7]。

3.3 增加檢查時(shí)間，保證檢查質(zhì)量

由于遠(yuǎn)程檢查員和現(xiàn)場(chǎng)檢查人員要進(jìn)行互動(dòng)，且文件檢查依賴企業(yè)人員進(jìn)行文件翻頁(yè)，遠(yuǎn)程檢查工作量較大且不如現(xiàn)場(chǎng)檢查高效。為保證檢查質(zhì)量，應(yīng)考慮額外增加1～2 天檢查時(shí)間，或者額外增加遠(yuǎn)程檢查員1～2 人。

3.4 檢查形式多樣，充分利用企業(yè)資源

遠(yuǎn)程檢查除可通過(guò)移動(dòng)攝像頭觀看實(shí)時(shí)畫面外，還可以采取觀看企業(yè)提供的錄制視頻的方式。對(duì)于無(wú)菌操作生產(chǎn)等高潔凈級(jí)別區(qū)域，可通過(guò)觀看企業(yè)安裝的閉路電視監(jiān)控檢查灌裝線上的無(wú)菌行為[8]。

3.5 制定檢查流程，形成通用模式

3.5.1 根據(jù)檢查品種劑型特點(diǎn)，制定遠(yuǎn)程檢查材料清單，并提前告知企業(yè)，以便企業(yè)有針對(duì)性地準(zhǔn)備文件資料，從而在遠(yuǎn)程檢查期間更快速地提供相關(guān)文件。

3.5.2 明確雙方溝通要求，確定遠(yuǎn)程檢查通信平臺(tái)的載體，以及檢查員遠(yuǎn)程控制計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的載體及其可行性。此外，還必須確保只有參與檢查的人員能夠使用確定的通信載體，且應(yīng)每天發(fā)出新的會(huì)議邀請(qǐng)。檢查前需對(duì)相關(guān)通信設(shè)備進(jìn)行調(diào)試，確保檢查期間溝通交流順暢。

3.5.3 告知企業(yè)申請(qǐng)遠(yuǎn)程檢查需配置的資源，如設(shè)施設(shè)備、技術(shù)支撐、人員儲(chǔ)備調(diào)配等，使企業(yè)能更好地應(yīng)對(duì)遠(yuǎn)程檢查。

3.6 融合檢查資源，選派檢查員

在選派檢查員時(shí)，應(yīng)綜合考慮被檢查品種特點(diǎn)、檢查員專業(yè)特長(zhǎng)，選派藥品檢驗(yàn)、審評(píng)等相關(guān)專家參與檢查。在開展遠(yuǎn)程檢查時(shí)，檢查員不需要前往檢查現(xiàn)場(chǎng)，只需要在固定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)連接，這種檢查方式更具靈活性，更有利于檢查員的選派。在檢查前，派出機(jī)構(gòu)應(yīng)將被檢查企業(yè)的重點(diǎn)材料交被選派檢查員了解和熟悉（可發(fā)送電子版），避免盲目檢查。

3.7 檢查前會(huì)議與培訓(xùn)

在開展遠(yuǎn)程檢查前，應(yīng)當(dāng)召開會(huì)議，就檢查員和企業(yè)迎檢人員如何操作遠(yuǎn)程檢查系統(tǒng)進(jìn)行培訓(xùn)，以促進(jìn)參與檢查的人員之間的合作，幫助檢查員使用遠(yuǎn)程檢查系統(tǒng)，確保檢查員和迎檢人員具備一定的計(jì)算機(jī)技能，能夠參與虛擬文件審查[7]。

不同于以往監(jiān)管機(jī)構(gòu)采用的遠(yuǎn)程檢查模式，本次對(duì)“線上+線下”檢查模式的探索，充分結(jié)合了遠(yuǎn)程檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查模式，通過(guò)檢查員之間的互動(dòng)溝通，反映生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的真實(shí)情況，有效克服了部分單一線上檢查的弊端，是在特殊時(shí)期優(yōu)化藥品注冊(cè)核查模式的有益探索。