吳海麗 張 錦 孟存英

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，陜西省延安市 716000

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確的非特異性慢性炎癥性腸病，且病情易反復(fù)，治療難度較大，治療通常用氨基水楊酸制劑、皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑等。然而，UC的治療與腫瘤的發(fā)生及復(fù)發(fā)也常相互影響，故此類患者的治療對臨床醫(yī)生有很大的挑戰(zhàn)，本文旨在提供1例典型病例的病歷資料、治療情況，并探討其之后的治療。

1 臨床資料

1.1 病例資料 患者男，52歲，因“間斷黏液膿血便8年，復(fù)發(fā)伴腹脹10d” 之主訴于2021年8月入院。8年前患者無誘因出現(xiàn)間斷黏液膿血便，排便3～4次/d，伴左下腹痛，食欲、食納減退，于外院行腸鏡檢查診斷為UC，于我院給予“美沙拉嗪4g/d 、潑尼松40mg/d 口服”治療好轉(zhuǎn)后出院，激素逐漸減量至停藥，病情平穩(wěn)，長期規(guī)律口服美沙拉嗪2g/d，大便約1次/d，呈黃色軟便，定期復(fù)查腸鏡均提示：Mayo內(nèi)窺鏡亞評分≤1。1個月前因感反酸自行口服中草藥10余劑后出現(xiàn)膿血便，排便6～8次/d，伴里急后重感及左下腹疼痛不適，感腹脹、乏力、倦怠，現(xiàn)就診于我院。既往體健，否認(rèn)腫瘤病史。個人史：有吸煙史20年，已戒煙8年，無嗜酒史。查體：T:36.3℃，P：90次/min，R：20次/min，BP：131/79mmHg(1mmHg=0.133kPa)，身高:173cm，體重：60kg，BMI:23.39,神志清，精神可，甲狀腺左葉可觸及最大徑約為2cm的結(jié)節(jié)，質(zhì)中，無明顯壓痛，邊界欠清，隨吞咽移動。腹平軟，左下腹部壓痛陽性，反跳痛陽性，移動性濁音陰性，腸鳴音為5次/min，雙下肢無水腫，四肢關(guān)節(jié)無腫脹、畸形，活動度可。心肺查體未見異常。

1.2 臨床檢查 血常規(guī)示: WBC 12.52×109/L，NEU 71.70%，RBC 5.06×1012/L，Hb 145g/L，PLT 207×109/L；糞便常規(guī)未見紅細(xì)胞和白細(xì)胞，糞便隱血試驗陽性，多次糞便培養(yǎng)為腸致病性大腸埃希菌；炎癥指標(biāo)：ESR 26mm/h，CRP 31.01mg/L,hs-CRP >10mg/L，IL-6 22.89pg/ml；凝血+纖溶：FIB 5.6g/L，F(xiàn)DP 15.70mg/L，DD 4.82mg/L；肝腎功、電解質(zhì)、甲功五項、輸血八項、癌胚抗原未見異常。血巨細(xì)胞病毒(CMV)抗原、血EB病毒抗原檢測陰性。甲狀腺超聲顯示：甲狀腺左葉見一大小約1.9cm×1.0cm低回聲，邊界不清，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)可見點樣強(qiáng)回聲，彩色多普勒血流成像示周邊可見環(huán)狀血流信號，雙側(cè)頸部未見明顯腫大淋巴結(jié)；行FNA，病理學(xué)檢查：涂片內(nèi)查見濾泡上皮，傾向乳頭狀癌，建議術(shù)中冰凍檢查。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果(見圖1)提示全結(jié)腸及直腸黏膜充血水腫明顯，可見片狀糜爛灶密集分布，局部可見小潰瘍形成，覆白苔，活檢質(zhì)脆，另可見多個隆起及黏膜橋散在分布，Mayo評分9分；病理檢查示升結(jié)腸增生性息肉，橫結(jié)腸、直腸炎性息肉。

圖1 入院時結(jié)腸鏡檢查結(jié)果

1.3 臨床診斷 結(jié)合患者病史和檢查結(jié)果，考慮：UC(慢性復(fù)發(fā)型 中度 全結(jié)腸炎 活動期)；急性感染性腸炎；甲狀腺癌。

1.4 臨床治療 入院后給予“左氧氟沙星注射液0.6g 靜滴1次/d，口服美沙拉嗪腸溶片 4g/d，地塞米松5mg、柳氮磺吡啶1g、云南白藥0.5g、蒙脫石散3g入100ml生理鹽水灌腸,1次/晚”等對癥治療7d后，癥狀無明顯緩解；解膿血便6～8次/d，呈鮮紅色，量較多，且腹痛較前明顯，復(fù)查炎癥指標(biāo)無明顯降低，抗生素更換為“頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液 3g 靜滴,2次/d”加強(qiáng)抗感染治療，腸道炎癥控制不佳，遂予加用“氫化可的松注射液 300mg 靜滴,1次/d”，治療1周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。同時請外科醫(yī)師會診，考慮甲狀腺乳頭狀癌診斷明確，UC處于疾病活動期，暫不能行手術(shù)治療，待UC控制后再行甲狀腺癌手術(shù)治療。建議加用“氫化可的松300mg治療1周后改為口服醋酸潑尼松片60mg，以后每周減5mg，減至30mg時緩慢降量，可2周減5mg或2.5mg直至停藥”的治療方案，定期復(fù)查，觀察有無激素依賴。后期行甲狀腺癌手術(shù)，手術(shù)后根據(jù)患者腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況選擇下一步的治療方案。出院時激素減少至40mg/d，患者大便約2次/d，呈黃色軟便，偶帶少量血，無其他不適，出院前清潔灌腸后復(fù)查腸鏡結(jié)果(見圖2)提示直腸和乙狀結(jié)腸腸腔變形，表面高低不平，可見多個隆起及黏膜橋散在分布，原有潰瘍較前明顯好轉(zhuǎn)。出院1個月后隨訪，患者激素減至25mg，大便1～2次/d，呈黃色軟便，無黏液及膿血，無腹痛、腹脹及下墜不適感。

2 討論

近年來炎癥性腸病(IBD)合并腫瘤的研究越來越受歡迎。甲狀腺癌(TC)是一種內(nèi)分泌腫瘤，起源于甲狀腺組織，在白種人和年輕人中更為常見，主要見于女性。超過80%的

圖2 出院前清潔灌腸后復(fù)查腸鏡結(jié)果

病例為乳頭狀癌[1]。遺傳、輻射暴露、碘攝入異常和肥胖是甲狀腺癌主要的危險因素[2]。近年來關(guān)于IBD患甲狀腺癌的風(fēng)險是否增加的相關(guān)研究越來越多，但結(jié)論不大一致。一項關(guān)于中國IBD患者的腫瘤風(fēng)險研究[3]表明，與普通人群相比，IBD患者患腫瘤的風(fēng)險增加，其中患消化系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險明顯增加，且UC患者患癌癥的風(fēng)險較普通人增加了2倍，而克羅恩病(CD)患者的腫瘤風(fēng)險與一般人群無顯著差異。也有研究表明，與健康人群相比，IBD 患者患TC的風(fēng)險并未明顯升高[4]。然而，Vaibhav Wadhwa等[5]的研究卻表明，相比UC，CD有更高的患甲狀腺癌的風(fēng)險。現(xiàn)有多數(shù)研究是基于人群的研究，存在許多潛在的混雜因素，有限的研究特別關(guān)注IBD患者的TC風(fēng)險，但沒有足夠的證據(jù)表明IBD是TC的獨立危險因素。

IBD患者患甲狀腺癌的風(fēng)險增加考慮如下原因：(1)甲狀腺乳頭狀癌(PTC)病理可見甲狀腺組織被淋巴細(xì)胞浸潤[6]，提示炎癥反應(yīng)參與其中。炎癥調(diào)節(jié)因子參與了IBD的發(fā)病機(jī)制，可能對PTC的發(fā)展有影響，或者PTC可能使患者更易發(fā)生IBD。因此，重疊的免疫途徑可能將這兩種疾病聯(lián)系在一起。(2)IBD患者通常被建議使用多種維生素治療以預(yù)防營養(yǎng)不良，而復(fù)合維生素攝入被認(rèn)為是女性PTC的危險因素[7]。(3)IBD患者需要經(jīng)常接受CT和X線檢查，輻射暴露的時間較長。(4)IBD患者長期免疫抑制劑(如嘌呤類藥物)的應(yīng)用會增加患腫瘤的風(fēng)險[8]。該患者UC合并甲狀腺乳頭狀癌診斷明確，且UC處于活動期，目前面臨的問題是：(1)UC的治療方案選擇。(2)PTC能否手術(shù)，什么時候手術(shù)治療？(3)術(shù)后腫瘤的治療方案選擇是否會影響UC？(4)后續(xù)UC的治療方案，以及對腫瘤復(fù)發(fā)的影響。

該患者的主要治療是盡快控制UC，由于免疫抑制劑及英夫利昔單抗會影響腫瘤進(jìn)展及其手術(shù)預(yù)后，治療藥物考慮用類固醇及氨基水楊酸類制劑，維多珠單抗也可使用，特別是針對多系統(tǒng)感染者，但起效慢。國際炎癥性腸病研究組織(IOIBD)專家意見指出，維多珠單抗治療UC達(dá)到臨床緩解的平均時間是14周[9]，考慮到PTC的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移會影響患者的預(yù)后問題，暫不考慮用該藥。也有研究者[3]指出，在UC患者中，使用類固醇、免疫抑制劑或英夫利昔單抗并不表現(xiàn)出更高的惡性腫瘤風(fēng)險。該患者PTC診斷明確，有手術(shù)指征，但目前處于疾病活動期，暫不能進(jìn)行手術(shù)，建議在UC緩解且激素停用3個月后行手術(shù)治療。手術(shù)治療結(jié)束后，根據(jù)術(shù)后病理、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況考慮是否需要后續(xù)治療。IBD緩解的患者可能會在癌癥治療期間或之后經(jīng)歷IBD的再激活。活動性IBD患者也可能會經(jīng)歷與細(xì)胞毒性化療相關(guān)的 IBD 緩解。關(guān)于腫瘤術(shù)后的治療對IBD的影響，有證據(jù)表明，單獨或聯(lián)合使用激素治療、化療引起的黏膜炎或免疫系統(tǒng)激活治療會加重IBD[10]。腫瘤靶向藥物治療對IBD的影響目前尚不明確。目前關(guān)于131I放射治療對UC的影響暫無文獻(xiàn)報道。若該患者術(shù)后需進(jìn)一步抗腫瘤治療可考慮131I放射治療。

對于癌癥明顯治愈的患者，必須考慮原發(fā)腫瘤局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的風(fēng)險。據(jù)報道，對于有癌癥病史的IBD患者，無論是否接受免疫抑制劑，發(fā)生新發(fā)或復(fù)發(fā)癌癥的風(fēng)險增加2倍[10]。 IBD是慢性、復(fù)發(fā)性的疾病，需要長期治療，應(yīng)考慮其治療藥物對腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(ECCO)指南[10]指出，接受硫唑嘌呤治療的 IBD 患者患癌癥的風(fēng)險增加，對于活動性 IBD 且有惡性腫瘤病史的患者， 5-氨基水楊酸、營養(yǎng)療法和局部糖皮質(zhì)激素治療相對安全。該患者根據(jù)術(shù)后情況，可考慮應(yīng)用5-氨基水楊酸制劑治療UC，待術(shù)后可考慮用維多珠單抗(Vedolizumab，VDZ)控制UC，不過具體的治療方案需要根據(jù)患者當(dāng)時的病情及腫瘤情況決定。關(guān)于使用VDZ治療中度至重度炎癥性腸病患者的專家共識[11]指出，VDZ的使用與嚴(yán)重感染、其他不良事件，包括進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)、死亡和癌癥的發(fā)生率增加無關(guān)。對于有腫瘤病史及腫瘤發(fā)生高風(fēng)險患者，在抗TNF治療過程中,應(yīng)密切監(jiān)測惡性腫瘤相關(guān)臨床指標(biāo)。

對于IBD患者特別是潰瘍性結(jié)腸炎患者，在整個疾病的管理中需要警惕腫瘤的發(fā)生。UC合并甲狀腺癌患者從疾病活動期到手術(shù)治療期間治療方案的選擇至關(guān)重要，需要考慮到藥物對甲狀腺癌發(fā)展的影響及UC的療效，在盡快控制UC且對甲狀腺癌無顯著影響下選擇最有益的治療方案，而且要警惕治療后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。