曹延狀 程 林*

（1 濱州醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院，山東 濱州 256603；2 濱州醫(yī)學院煙臺附屬醫(yī)院心血管內科，山東 煙臺 264100）

合理的抗凝藥物可有效提高急癥經皮冠狀動脈介入治療手術（percutaneous coronary intervention，PCI）的再灌注成功率，對減少血栓形成有重要作用，可改善PCI的遠期療效。普通肝素作為傳統(tǒng)抗凝藥物，具有起效快、抗凝效果穩(wěn)定的特點，可長期應用于PCI手術中。比伐盧定是一種人工合成的一種類似水蛭素的20肽凝血酶抑制劑，可直接作用于游離狀態(tài)的和血栓上形成的凝血酶催化點，從而降低其活性；還能通過作用于Ⅱa因子發(fā)揮抗凝作用，具有起效快、代謝周期短的特點。與之相比，普通肝素的不足之處在于：①可誘發(fā)血小板減少癥。②只能限制凝血酶的形成，無法限制纖維蛋白原的形成[1]。術后在心血管不良心血管事件（再發(fā)心肌梗死、支架相關血栓形成、猝死等）方面，比伐盧定并不優(yōu)于普通肝素。因此，比伐蘆丁能否取代普通肝素在PCI中的作用，仍需進一步的臨床研究和試驗數據進行證明。本文就比伐盧定在PCI中的應用現狀及相關研究進行綜述。

1 PCI抗凝治療的困境

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種由冠狀動脈灌注不足，心肌缺血而引起的臨床綜合征，無論是2021年美國心臟病學會冠狀動脈血運重建指南[2]，還是我國《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》，均提出將PCI作為高危ACS患者進行處理的首選方法，能迅速解除狹窄甚至堵塞的心臟冠狀動脈血管，改善心肌供血，預防和減少因心肌缺血而造成的心肌壞死、惡性心律失常等并發(fā)癥。隨著此類手術日臻成熟，加之抗血小板聚集、調脂穩(wěn)斑等藥物的應用，術后并發(fā)癥大幅度減少，但無論在手術中還是在手術后，均不可避免的存在諸如急性心肌梗死、支架相關血栓形成、致命性大出血等心血管不良心血管事件。在手術過程中，抗凝治療可抑制凝血酶活性，降低術后血栓形成和在梗死風險，為患者的安全提供保障，同時因抗凝藥物存在抑制凝血因子和血小板的功能，導致患者出血的風險相應增大。因此，如何在改善心肌灌注狀態(tài)的同時，更大限度上減少不良心血管事件的發(fā)生，仍是心血管醫(yī)師所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。

2 傳統(tǒng)抗凝藥物普通肝素的概述

普通肝素自應用于臨床以來，因其抗凝效果肯定，起效快，一直應用于臨床一線抗凝治療，通過與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）分子中的賴氨酸殘基結合改變凝血酶構象，從而失活，而凝血酶失活后，會使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，從而打斷凝血過程中的瀑布效應，起到抗凝作用。此外，普通肝素與血小板結合會引發(fā)免疫反應，破壞血小板，從而導致血小板減少，引起繼發(fā)性出血事件。因此，臨床多應用普通肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，如替羅非班來減少血小板減少及出血風險，已有研究表明此類方案會使患者明顯受益[3-4]。在普通肝素臨床應用中，其缺陷主要在以下方面：①抗凝作用主要依賴于ATⅢ，對先天性缺乏該凝血酶者無作用。②作用于游離狀態(tài)的凝血酶，對與纖維蛋白結合的凝血酶不起作用。③有誘發(fā)血小板減少癥的風險。

3 比伐盧定藥理機制及臨床應用

比伐盧定是水蛭素的20肽類似物，不同于普通肝素只能作用于游離狀態(tài)的凝血酶，不依賴于抗凝血酶Ⅱ輔助因子，對游離狀態(tài)和已與血栓結合的凝血酶均可產生作用，從而抑制其活性。其在發(fā)揮作用時，與血漿蛋白不會結合[5]。因而，比伐盧定沒有與其他藥物競爭性結合血漿蛋白的可能性，個體間抗凝效果差異小。同時，因比伐盧定不激活血小板，誘發(fā)血小板減少癥的風險大大降低[6-8]，還能抑制纖維蛋白原對凝血酶的活性[9]，抗凝效果直接而有效，安全性和耐受性均比較明顯。有研究表明，當比伐盧定的濃度≥100 ng/mL時，比伐盧定劑量的增加與活化凝血時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間的增加呈線性關系，停藥后1～2 h內凝血時間可達到基線[10]。因此，相對于普通肝素，比伐盧定的抗凝更為安全和易于控制。

比伐盧定作為抗凝藥物，也存在其不足之處：首先是術后出血方面，尤其是對于腎功能不全者，更容易造成出血。其次，因其為水蛭素提取物，對于水蛭素過敏患者，比較容易出相交叉過敏效應。第三，許多大規(guī)模研究（如HORIZONS-AMI、ACUITY和EUROMAX）證實，使用比伐盧定后，相對于普通肝素而言，支架內血栓發(fā)生率增高。

4 臨床PCI術中抗凝現狀及討論

比伐盧定可以用于PCI手術中，最早的研究則來源于CACHET研究以及REPLACE-1研究。和常規(guī)治療相比，在比伐盧聯合治療措施下可以降低患者的出血事件，且無論是缺血還是出血，在并發(fā)癥的控制上均有較好的成效。比伐盧定自應用于臨床至今，國內外多項研究，反復將其與普通肝素進行對比，其中，比較著名的研究如下。

4.1 REPLACE-2研究 入選6 010例接受急診和擇期PCI患者，采用隨機雙模擬的方法應用比伐盧定與普通肝素（75 UI/kg至最大劑量7 000 UI使最小活化凝血時間＞225 s），普通肝素組常規(guī)合并應用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制劑，而比伐盧定組根據患者血栓負荷及相關并發(fā)癥情況來選擇性應用GPI。該項研究的主要研究終點是在院以及30 d、6個月和1年隨訪的死亡、心肌梗死、急性血運重建及嚴重出血。兩組患者主要研究終點事件發(fā)生率相似（9.2%vs.10.0%，P=0.32）。30 d隨訪期內因再次缺血事件導致死亡方面差異無統(tǒng)計學意義。兩組間心肌梗死和急性血運重建率，比伐盧定組發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（7.6%比7.1%（OR=1.09，95%CI0.90～1.32），P=0.40。與普通肝素組相比，比伐盧定組患者在院出血事件發(fā)生更低（2.4%vs.4.1%，P＜0.001），血小板計數低于100×109個/L情況更少（0.7vs.1.7%，P＜0.001），需要輸血治療事件數更低（1.7vs.2.5，P=0.02）。6個月和1年隨訪結果與30 d結果一致，兩組患者的主要研究終點事件均無差異[11]。

4.2 ISAR-REACT-3研究 ACUITY是首個對ACS患者應用比伐盧定的研究，和肝素聯合應用下可降低患者出血發(fā)生率，且不會增加患者的缺血風險。該研究在4 570例行擇期PCI患者隨機分為比伐盧定組與普通肝素組進行研究，結果顯示，比伐盧定組與普通肝素組主要終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（8.3%vs.8.7%，P=0.57），然而比伐盧定組嚴重出血發(fā)生率顯著低于對照組（3.1vs.4.6%，P=0.008）。但值得注意的是，普通肝素組肝素應用劑量較大（140 UI/kg），可能與出血增加有關。作者在討論中分析指出，導致這一結果的原因很多，但最可能的原因是ISAR-3研究中總體病死率很低，因此不足以檢測兩組數據的生存差異[12]。

4.3 ACUITY研究 樣本量較大的ACUITY試驗納入13 819例NSTE-ACS患者，使用單藥比伐盧定、普通肝素+GPI或比伐盧定+GPI[13]，比較各組30 d的主要缺血終點包括全因死亡，心肌梗死或者是缺血致血運重建。單用比伐盧定與普通肝素+GPI相比可減少嚴重出血（OR=0.53，95%CI0.43～0.65），同樣在凈臨床結果終點方面，單用比伐盧定組仍表現更佳（OR=0.86，95%CI0.77～0.97）。比伐盧定組與普通肝素組比較，心肌梗死發(fā)生率雖增加8%，但差異無統(tǒng)計學意義，而嚴重出血方面卻顯著減少50%，其后1個月和1年隨訪結果也是如此[14]。同時，比伐蘆丁在不增加缺血時間的情況下減少出血風險[15]。

4.4 HORIZONS-AMI研究 對于急癥PCI患者抗凝研究較為系統(tǒng)的HORIZONS-AMI大型隨機對照試驗研究表明[16]，單獨應用比伐盧定組與普通肝素聯合GPI組相比，30 d總不良臨床事件下降約24%（9.2%vs.12.1%，P=0.005），其中不良心血管事件發(fā)生率為5.5%vs.5.4%，P=0.95，出血事件發(fā)生率則大幅度減少40%（4.9%vs.8.3%，P＜0.001）。在試驗過程中發(fā)現，單獨應用比伐盧定組急性支架血栓的發(fā)生率較普通肝素組高，且有統(tǒng)計學意義（1.3%vs.0.3%，P＜0.001）。究其原因，可能是比伐盧定本身不激活血小板，從而導致抗血小板活性較強導致，比伐盧定抗凝血酶作用停藥后迅速消失，凝血酶活性恢復也可能是其重要原因。經過2年的隨訪發(fā)現，比伐盧定組與CABG無關的主要出血事件發(fā)生率降低36%（6.4%vs.9.6%，P＜0.001），且差異有統(tǒng)計學意義，再發(fā)心肌梗死率降低25%（5.1%vs.6.9%，P=0.038），心血管原因導致的死亡降低41%（2.5%vs.4.2%，P=0.005），各種原因導致的總死亡降低25%（4.6%vs.6.1%，P=0.049）。比伐盧定組與普通肝素+GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑組相比，在靶血管重建、支架內血栓以及卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。隨訪3年結果表明[17]：心血管原因病死率對比：（2.9%vs.5.1%），P=0.001，比伐盧定組似乎劣于普通肝素+GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，但因本身病死率極低，研究過程中也可能存在偏倚，極個別個體的死亡會對整體病死率產生較重影響。在嚴重出血率方面，前者則占有明顯優(yōu)勢（6.9%vs.10.5%，P=0.0001）?？傊?，比伐盧定在急癥PCI術中的優(yōu)勢更為明顯。

4.5 BRIGHT研究 來自我國的研究BRIGHT試驗[18]納入了2 194例急性心肌梗死患者（其中88%為12 h內發(fā)病的STEMI患者，其余為72 h內發(fā)病的NSTEMI患者），該研究分為比伐蘆定組，普通肝素組和普通肝素合并GPI組，該研究的30 d主要終點事件為死亡、心肌梗死、缺血病變靶向血管重建術、卒中或任何出血事件。結果發(fā)現，比伐盧定組（從進入導管室開始用藥直到手術結束后至少30 min）的主要終點事件發(fā)生率為8.8%，而這一指標在普通肝素組（指南推薦劑量）為13.2%，普通肝素合并GPI組為17%（P＜0.001）。但1年隨訪時各組間的重大不良心腦血管事件發(fā)生率相近。唯一有統(tǒng)計學意義的是出血事件的發(fā)生率，比伐盧定組為4.1%，普通肝素組為7.5%，普通肝素合并替羅非班組為12.3%（P＜0.001）。在支架相關血栓形成（包括急性和亞急性事件）的發(fā)生率方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義，比伐盧定、普通肝素和普通肝素合并替羅非班3組的發(fā)生率分別為0.6%、0.9%、0.7%（P=0.77）。

多項大型研究數據表明，比伐盧定與普通肝素相比，除急癥PCI患者的應用中，臨床不良事件方面優(yōu)于普通肝素組，擇期PCI抗凝的研究中，二者似乎不分伯仲，但在于術后血栓形成、再發(fā)心肌梗死等方面，其優(yōu)勢仍不明確[19]。對于糖尿病、慢性腎病患者，二者在術后凈心臟事件方面，均未表現出明顯差異[20]。雖然其在術后出血方面稍有優(yōu)勢，但是術后血栓形成卻高于普通肝素。總之，比伐盧定雖然理論上存在直接、可逆及特異性抗凝方面的優(yōu)勢，在臨床應用中仍未出現期待中的效果，血栓形成率甚至高于普通肝素。因此，就可以理解2016年歐洲心臟病學會指南推薦高出血風險的患者中使用比伐盧定作為普通肝素+GPI的替代藥物，推薦級別為Ⅰa，普通肝素則作為Ⅰb類推薦應用于臨床，而在最新歐洲心臟病學年會發(fā)布的《2020ESC持續(xù)性ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者的管理指南》中，普通肝素作為Ⅰ類推薦，比伐蘆定則作為Ⅱb類推薦應用于臨床。

綜上所述，比伐盧定作為抗凝治療藥物中的“后來者”，雖然具有出血率低、代謝較快、血小板減少癥風險小等特點，并在臨床應用中占據一席之地，但是仍未表現出壓倒傳統(tǒng)普通肝素的優(yōu)勢。而普通肝素作為傳統(tǒng)抗凝藥物，仍然在臨床PCI手術中具有不可替代的作用。因此比伐盧定的應用更多推薦出血風險高或急癥PCI者，普通肝素則多用于比伐盧定過敏及腎功能損害患者，二者的優(yōu)劣仍需進一步更深入，更細致的研究。