王 儲,王東巖,宋 晶,張虹巖,張 瑩 ,崔乃松

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040; 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)

非癡呆性血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment not dementia，VCIND)作為血管性認知障礙(Vascular cognitive impairment，VCI)的3種亞型之一，其認知功能受損程度及癥狀介于認知無障礙和血管性癡呆(Vascular dementia，VaD)中間。西醫(yī)病因多是腦內(nèi)血管狹窄、血流量減少、正常神經(jīng)環(huán)路受損以及腦內(nèi)結(jié)構(gòu)損傷等[1]，臨床表現(xiàn)常為記憶力、學習能力下降等，但尚未達到VaD這種嚴重影響生活質(zhì)量的水平[2]，具有一定的可逆性[3]。有研究表明，如果任其發(fā)展，兩年內(nèi)發(fā)展為VaD的概率為40%，所以對于VCIND的及時發(fā)現(xiàn)與治療是非常必要的[4]。針灸作為中醫(yī)療法的一部分，因其安全有效、副作用小、無毒作用、操作便利及價格低等優(yōu)點，被越來越多的中西醫(yī)醫(yī)師及患者所接受，目前廣泛應用于臨床。本研究將探討針灸治療非癡呆性血管性認知障礙機制研究進展。

1 非癡呆性血管性認知障礙的中醫(yī)認識

中醫(yī)對非癡呆性血管性認知障礙的認識逐步深入，古代醫(yī)家將其歸為“神志病”范疇，如“健忘”“癡證”“呆病”等[5]。本病最早見于《左傳》：“不慧，蓋世人所謂白癡”。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，黃帝曰：“人之善忘何氣使然？”岐伯曰：“腸胃實而心肺虛……故善忘”；宋代陳直在《養(yǎng)老奉親書》中記載：“等閑喜怒，性氣不定。止如小兒?！泵枋龀霰静“殡S著情緒而發(fā)生行為異常[7-8]；明代張景岳首次提出了“癡呆”的病名[9]，并闡述了其病因病機，《景岳全書·雜癥謨·癡呆癲狂》中曰：“癡呆癥，凡平素無痰，而或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以疑貳，或以驚恐，而漸至癡呆”。醫(yī)家認為呆病病機主要有腎精虧虛、瘀血阻滯和痰蒙清竅等，《醫(yī)學心悟·健忘》云：“腎主智，腎虛則智不足”,腎精虧虛則記憶力減退。瘀血阻滯和痰蒙清竅同樣也會導致呆病發(fā)病，在《醫(yī)林改錯》中記載：“凡有瘀血也，令人善忘”，元代朱丹溪在《丹溪心法》中記載：“健忘精神短少者多，亦有痰也”。隨著醫(yī)家有了更深入的了解，中醫(yī)治法也體現(xiàn)出了強大優(yōu)勢。

2 針灸治療非癡呆性血管性認知障礙機制研究

目前針灸已廣泛用于VCIND的治療，其主要通過促進腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、改善腦血液流變學指標及相關炎性因子指標等機制改善患者的認知功能。

2.1 促進腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)是記憶相關的蛋白，對缺血缺氧很敏感，長時間間斷性缺氧會抑制表達，導致突觸傳遞功能以及可塑性損傷，神經(jīng)元凋亡，最終發(fā)展成學習、記憶等認知功能障礙。BDNF的積極表達可以營養(yǎng)神經(jīng)細胞，進而促進神經(jīng)功能恢復，其水平與患者認知功能損害程度呈負相關[10]。張迪等[11]用頻率為150 Hz的電針刺激癡呆大鼠“百會”“風府”，治療4周后取腦組織進行冠狀切片、組化染色發(fā)現(xiàn)，大鼠BDNF表達增強，說明電針可刺激BDNF表達、營養(yǎng)神經(jīng)細胞，進而改善大鼠的學習記憶能力；李娜等[12]針刺癡呆大鼠“百會”“水溝”“太沖”“合谷”“足三里”后使用頻率為2 Hz的電針刺激穴位，治療15 d后采用羥胺比色法測定BDNF含量，發(fā)現(xiàn)BDNF含量明顯增高，小鼠找到安全區(qū)的時間縮短，跳下橡膠臺的次數(shù)減少，記憶能力顯著增高；馮建邦等[13]給予患者針灸及康復療法，治療8周后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測BDNF含量，發(fā)現(xiàn)其比治療前明顯增加，患者癥狀也大有改善。以上研究表明，針灸對患者腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子有促進表達的作用，進而對神經(jīng)細胞具有保護作用，改善患者認知功能，降低VaD的發(fā)生率。

2.2 調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能

額葉、顳葉、頂葉、海馬回、海馬旁回、扣帶回及殼核等腦區(qū)皆能體現(xiàn)出大腦的高級功能——認知能力，當其中一個或幾個腦區(qū)受損時，患者的認知功能便會明顯減弱，而針灸的治療機制目前很明確，療效較好。馬燕鳳等[14]應用電針“四關”穴治療卒中后認知障礙，治療30 d后，使用MMSE量表評價患者治療前后關于認知的變化，結(jié)果顯示患者的評分與治療前比較有很大提高，針刺“四關”穴能通過激活額葉及后扣帶回的途徑發(fā)揮作用，對大腦皮質(zhì)能產(chǎn)生廣泛積極的影響，從而提高認知功能。曹丹娜等[15]發(fā)現(xiàn)患者針灸“太溪”時通過fMRI在額極、眶額回、顳葉、島葉與小腦后葉等許多區(qū)域顯示出腦神經(jīng)元活躍、含氧血紅蛋白增加，對認知相關的結(jié)構(gòu)起到一定調(diào)控作用。以上研究表明，針灸調(diào)控大腦皮質(zhì)功能，有利于患者腦內(nèi)與認知功能相關結(jié)構(gòu)的恢復。

2.3 調(diào)控自噬相關基因

自噬是消化再利用真核細胞代謝和分解的蛋白質(zhì)或細胞器的過程。在缺血缺氧狀態(tài)下，會導致神經(jīng)細胞的凋亡，激活自噬可以逆轉(zhuǎn)凋亡，提高細胞存活率。馮曉東等[16]認為在應激狀態(tài)下，自噬會保護神經(jīng)細胞，應用電針刺激“神庭”“百會”穴治療MCAO大鼠，干預7 d后，Western blotting檢測發(fā)現(xiàn)缺血側(cè)Beclin-1蛋白表達顯著增加，認為針灸作用機制是上調(diào)自噬相關基因Beclin-1從而啟動自噬。鐘曉勇等[17]針刺SD大鼠“百會”“神庭”，治療7 d后檢測LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)其顯著降低，采用組織免疫熒光檢測治療后的大鼠皮質(zhì)組織中紅色綠色熒光的表達增高及共定位增強，表示電針可以提高線粒體自噬相關蛋白BNIP3L和SQSTM1的表達及共定位，促進BNIP3L引導的線粒體自噬而抑制細胞凋亡。綜上所述,針灸可以調(diào)控自噬相關基因，激活自噬，提高神經(jīng)細胞生存率，保護認知功能。

2.4 調(diào)節(jié)海馬組織結(jié)構(gòu)及信號通路

海馬組織的功能是儲存記憶，對大腦接收的各種信息進行分析整理并記憶，形成記憶目錄，當再有相似情況出現(xiàn)時，大腦可通過皮層-海馬通路即記憶目錄讀取已有記憶。由于海馬組織對于缺血缺氧很敏感，所以一旦海馬區(qū)受損，認知能力就會受到很大的影響。劉慧慧[8]使用頭針聯(lián)合項針治療VCI小鼠，發(fā)現(xiàn)治療后小鼠的海馬組織結(jié)構(gòu)、細胞間水腫、核固縮、深染程度、神經(jīng)元與周圍組織間隙均趨于正常，認知功能改善。鐘曉勇等[17]針刺SD大鼠“百會”“神庭”，治療7 d后HE染色現(xiàn)神經(jīng)元胞體減小，突起減少，核著色及細胞周圍間隙趨于正常，說明電針可以在一定程度上減輕長期缺血缺氧所致的損傷。宋海燕[18]對患者針灸治療12周后，實時熒光定量PCR檢測出針刺產(chǎn)生的miRNA數(shù)量增多，使海馬區(qū)信號活躍，從而提高突觸的感覺和回應信號。綜上所述,針灸可以修復海馬組織結(jié)構(gòu)及增強信號通路，起到改善認知功能的作用。

2.5 調(diào)節(jié)DMN功能連接

DMN(Default Mode Network)是對自身及外部環(huán)境的情緒、人際和參與社會等認知有關的默認網(wǎng)絡[19]，其特定腦區(qū)主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層、后扣帶皮層、楔前葉、前扣帶皮層、內(nèi)側(cè)顳葉的海馬和相鄰皮層、角回以及內(nèi)側(cè)、外側(cè)和下頂葉皮層[20]，DMN的功能、結(jié)構(gòu)受損體現(xiàn)在各種認知功能障礙相關的疾病，包括但不限于VCI、AD。林瑞珠[20]使用電針對VCIND患者“神庭”“百會”進行刺激，發(fā)現(xiàn)電信號刺激額葉枕大神經(jīng)后，通過脊髓上傳至大腦皮層引起了相應腦區(qū)活動，引發(fā)后扣帶回與額葉在時空上信號強度同步增強，增強了DMN的功能、內(nèi)側(cè)前額葉與后扣帶回、后扣帶回與左額中回、后扣帶回與右顳上回之間的連接，提高了患者的認知功能。Fan DQ等[21]研究發(fā)現(xiàn)，通過fMRI顯示電針針刺健康老年人使其DMN的功能連接性尤其是腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)與海馬的連接性顯著提升，這種連接與老年人的記憶能力等高級認知功能呈正相關。以上均表明針灸可以積極調(diào)節(jié)DMN功能連接，對患者認知功能的恢復起到積極作用。

2.6 改善腦血液流變學指標

Marshal RS等[22]研究證明血流量減少與認知障礙呈線性關系，血流量流速閾值為45 cm/s，當流速>45 cm/s時，不出現(xiàn)認知障礙，一旦小于閾值，流速就與認知功能呈正相關。韓春玲等[23]對患者進行針灸治療，4周后檢測患者治療前后變化，結(jié)果顯示，治療后患者的各項指標均趨于正常，腦循環(huán)明顯改善；苗亞南等[24]用針刺方法聯(lián)合益腎化濁解毒湯治療，8周后患者血液流變學指標下降幅度顯著，血流量流速增快。以上均能說明針刺可以明顯改善患者的血流量流速，改善患者血液黏度進而對患者的恢復有幫助。

2.7 減輕炎癥反應

炎性因子是由免疫細胞和非免疫細胞合成分泌的，炎性因子可以反映與VCI有關的腦血管機制。Yang JW等[25]實驗中發(fā)現(xiàn)針灸可以逆轉(zhuǎn)氧化壓力誘發(fā)的認知障礙，由于針灸使ROS和Ca2+的含量減少，這可能是由 NF-KB的抑制和其靶基因p53的激活介導的，其通過誘導氧化應激和升高Ca2+而導致認知障礙。針灸顯示出了抗氧化作用。細胞內(nèi)ROS隨著針灸而減少，而p53的表達顯著增加。陳磊等[26]使用升陽通督法進行針刺后，發(fā)現(xiàn)治療后患者血清內(nèi)hs-CRP、SF含量相比于治療前均明顯減少，癥狀有很大改善；劉艷華等[27]發(fā)現(xiàn)針灸可以使IL-6、IL-I8、TNF-α、血管新生指標中的βFGF、VEGF與MMP-9值降低，減少炎癥反應進而減輕認知功能障礙；馮建邦等[13]給予患者針灸及康復療法，治療8周后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測VEGF含量、MDA、GSH-PX及SOD水平，發(fā)現(xiàn)MDA水平顯著降低，VEGF含量、GSH-PX及SOD水平相比于治療前明顯增加，減輕氧化應激損傷，提高其認知功能。以上均提示針灸可以減少炎癥因子、減輕炎癥反應。

2.8 降低同型半胱氨酸水平

血同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是一種人體必需的氨基酸，甲硫氨酸與ATP結(jié)合，生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionone,SAM)，然后在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，SAM轉(zhuǎn)化成S-腺苷同型半胱氨酸，最后脫去腺苷生成Hcy。Hcy與認知功能息息相關，其含量與年齡呈正相關[5]。馬育軒等[28]利用“金鉤釣魚”針法聯(lián)合經(jīng)顱重復針刺法治療患者，治療8周后發(fā)現(xiàn)患者血清Hcy含量較治療前明顯下降，且患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)；王艷[29]使用顳三針聯(lián)合化瘀通絡灸對患者進行為期8周的治療，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)患者Hcy水平明顯降低，癥狀明顯改善。以上均能說明針灸可以降低Hcy水平，并對患者認知功能的改善有良好的效果。

2.9 調(diào)節(jié)乙酰膽堿酯酶活性

乙酰膽堿(Ach)存在并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是形成記憶和長期記憶的生理基礎。海馬膽堿乙酰化酶(ChAT)和乙酰膽堿酯酶(AchE)作用可調(diào)節(jié)細胞生長和分化。Ach在大腦皮層及海馬的缺失將會造成認知功能紊亂甚至障礙[30]。李飛等[31]運用針刺聯(lián)合艾灸對患者進行為期4周的治療，灸法選用“百會”“大椎”“神庭”穴，針刺選用對應的井穴，并檢測治療前后的血清AChE值，發(fā)現(xiàn)治療后AChE值顯著降低，患者認知功能改善；李虹霖等[32]使用頭穴叢刺法對AD大鼠進行為期4周的治療后發(fā)現(xiàn)大鼠的AChE活性明顯降低，而ChAT活性明顯升高，進而改善大鼠學習、記憶功能。以上研究均表明針灸可以通過降低AChE活性、上調(diào)ChAT活性來改善患者認知功能。

3 總結(jié)

非癡呆性血管性認知障礙的防治是世界醫(yī)學研究的重點，其發(fā)病是多因素的，針灸治療VCIND機制研究取得了一定進展，一方面反映了針灸治療的有效性，一方面說明針灸是通過多途徑進行治療的，包括減輕炎性反應、修復腦內(nèi)結(jié)構(gòu)、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達、激活自噬、降低AchE活性、降低Hcy含量及改善腦循環(huán)等來恢復認知功能達到治療的效果，各機制之間并非獨立存在,而是相互影響的。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，對VCIND的研究更加深入，針灸治療VCIND的機制將會更加明確。針灸的療效也很顯著，可提高患者學習、記憶等高級功能，保障并提高了患者及家人的生活質(zhì)量。且針灸療法具有操作及應用場景便利、副作用小、無毒副作用、價格低廉與綠色環(huán)保等優(yōu)點，有廣闊且明朗的臨床應用前景，在臨床上占據(jù)優(yōu)勢。但針灸在臨床應用過程中也存在一定的不足:針灸方法眾多，但目前臨床并沒有統(tǒng)一穴位、操作手法及時間標準;關于針灸治療VCIND機制的研究取得一定進展，但尚沒有統(tǒng)一，仍需要進行更深入的探索;目前僅有許多基礎實驗支持，缺乏臨床大樣本的隨機對照試驗。

因此，未來還應開展大樣本量的對比研究、統(tǒng)一針灸治療的標準以完善針灸治療的理論依據(jù),并豐富針灸機制的研究。