王珺, 侯寧*，張文, 張莉

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250021；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/山東省腫瘤防治研究院/山東省腫瘤醫(yī)院，濟(jì)南250117

1 背景介紹

藥品說明書是經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的法定文書，應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品，是醫(yī)護(hù)人員、藥師及患者購置、儲存、使用藥品的重要參考資料，具有法律的約束性及臨床適用性［1］。但經(jīng)調(diào)研，臨床應(yīng)用的藥品有的尚存在藥品說明書信息缺失、內(nèi)容不完善等情況；另一方面由于藥物臨床試驗周期長、新藥研究涉及特殊人群的臨床試驗難以開展等原因，使部分藥品說明書中的適應(yīng)癥、用法用量等信息往往滯后于臨床實踐。隨著臨床實踐的快速發(fā)展，目前批準(zhǔn)上市的藥品尤其是抗腫瘤藥物尚不能完全滿足患者的用藥需求，一些具有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的用法等未能及時在藥品說明書中明確規(guī)定。為指導(dǎo)臨床規(guī)范開展特殊情況下的診療，近年來國家衛(wèi)生健康委發(fā)布了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［2-3］和《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》［4］（以下簡稱《管理辦法（試行）》），對醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出了嚴(yán)格的管理要求。

超藥品說明書用藥（off-label drug use，OLDU）又稱“藥品說明書外用法”［5］。全球已有多國立法允許合理范圍內(nèi)的OLDU，包括美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、日本［6］。我國于2022年3月起施行的《中華人民共和國醫(yī)師法》［7］中規(guī)定“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療”。這是我國首次將循證醫(yī)學(xué)下的OLDU寫入法律，明確授權(quán)醫(yī)師在符合一定條件下可以O(shè)LDU［8］。

OLDU在不同國家和醫(yī)學(xué)學(xué)科中廣泛存在，一項對美國全科診所常用藥物的審查顯示，約有21%存在OLDU情況［9］。OLDU在特殊人群（如備孕期、妊娠與哺乳期期、兒童、風(fēng)濕免疫及老年患者）、罕見病、精神病學(xué)及腫瘤學(xué)等領(lǐng)域更為常見［10-12］。

OLDU是發(fā)現(xiàn)藥物新用途的一種具有成本效益的策略，可極大限度地提高藥物的治療價值，為患者提供了更多的治療選擇。但由于抗腫瘤藥物潛在的毒副作用和較高的價格，若在沒有專業(yè)指導(dǎo)的情況下進(jìn)行OLDU，可能會出現(xiàn)法律、經(jīng)濟(jì)及安全性問題。另外，經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)真實世界臨床OLDU用藥缺乏充分的、明確的、有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的規(guī)范性、實用性且可讀性強(qiáng)的支撐資料，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理體系尚需進(jìn)一步完善?；诖?，山東省藥學(xué)會循證藥學(xué)專業(yè)委員會組織成立了山東省超藥品說明書用藥專家委員會及項目工作組，歷時半年多，編寫了《山東省超藥品說明書用藥專家共識（2021年版）》（以下簡稱《共識》）［13］，經(jīng)過1年的臨床實踐與反饋，結(jié)合臨床需求和用藥實際，經(jīng)專家組論證形成更新版《山東省超藥品說明書用藥專家共識（2022年版）》目錄（以下簡稱《共識》（2022版）［14］，對《共識》［13］藥物品種進(jìn)行了刪減增補(bǔ)，凝練形成 156 個品種、247 項推薦意見。

2 我國抗腫瘤藥物管理

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（Inter-national Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2020全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示［15］，我國癌癥發(fā)病率和死亡率在近十幾年來持續(xù)上升，2020年新發(fā)癌癥患者456.8萬例，死亡300.2萬例，均位居全球第1位，癌癥防治形勢仍然十分嚴(yán)峻。隨著新型抗腫瘤藥物不斷涌入臨床，臨床規(guī)范診療與合理使用新型抗腫瘤藥物已成為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理的重要工作之一。

為了加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理，規(guī)范抗腫瘤藥物的合理使用，國家衛(wèi)生健康委于2020年12月組織制定了《管理辦法（試行）》［4］，并于2021年3月1日起施行，提出抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用實行分級管理。此外，其第二十四條對抗腫瘤藥物的OLDU管理提出推薦使用意見：“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵循診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑和藥品說明書等，合理使用抗腫瘤藥物。在尚無更好治療手段等特殊情況下，應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)管理制度、技術(shù)規(guī)范，對藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行嚴(yán)格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物使用采納的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，依次是其他國家或地區(qū)藥品說明書中已注明的用法，國際權(quán)威學(xué)協(xié)會或組織發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南，國家級學(xué)協(xié)會發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南和臨床路徑等。”

2021年6月，為貫徹落實《管理辦法（試行）》［4］，國家衛(wèi)生健康委制定了《抗腫瘤藥物臨床合理應(yīng)用管理指標(biāo)》（2021版）［16］，其中指標(biāo)6為住院患者抗腫瘤藥物拓展性臨床使用比例，該指標(biāo)包括臨床使用藥品未注冊用法。

此外，為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，2018年國家衛(wèi)生健康委制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2018版）［17］，并且每年進(jìn)行修訂完善。目前已更新至《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2021版）［3］，其在抗腫瘤藥物的OLDU管理方面與《管理辦法（試行）》［4］一致。

3 國內(nèi)外抗腫瘤藥物OLDU情況

由于腫瘤亞型的多樣性、開展臨床試驗的難度以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)對新藥的延遲批準(zhǔn)等多種原因，OLDU在腫瘤科中發(fā)生的頻率相對較高［18］。部分抗腫瘤藥物并沒有標(biāo)明安全、有效的適應(yīng)癥，在腫瘤類型、聯(lián)合用藥、治療方案及療程等方面并未精確標(biāo)記。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的報告［19］，多達(dá)一半的抗腫瘤藥物存在OLDU的情況。相關(guān)文獻(xiàn)提示［20］，13%～71%的成年癌癥患者在治療過程中接受了至少1次OLDU，癌癥住院患者的OLDU約占18%～41%。一項關(guān)于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中OLDU的回顧性研究顯示［21］，2011～2015年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug AdministrationFood and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的47種用于成人血液病或?qū)嶓w癌的藥物，在NCCN指南中推薦的適應(yīng)癥中有39%超過了FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。隨后21個月的隨訪中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其中的6個適應(yīng)癥。NCCN指南中的OLDU推薦大多數(shù)基于隨機(jī)對照試驗及Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)或是基于藥物機(jī)制，推薦用于沒有有效治療方案的罕見癌癥或亞組［22］。

2011年一項在我國某大型醫(yī)院進(jìn)行的關(guān)于評估抗腫瘤藥物OLDU情況的研究發(fā)現(xiàn)，71.12%腫瘤患者接受了OLDU，有40.56%的處方為OLDU，其中多數(shù)OLDU的依據(jù)是NCCN指南［23］。2021年發(fā)表的一項基于我國2008～2010年醫(yī)療保險數(shù)據(jù)分析的回顧性研究顯示［24］，20種常用的抗腫瘤藥物在10%～61%的病例中超藥品說明書使用，比例較高的藥物有奧沙利鉑（42%）、長春地辛（28%）、伊立替康（27%）、多西他賽（25%）等。

4 《共識》（2022版）抗腫瘤藥物研究情況與方法

山東省超藥品說明書用藥專家委員會項目組召集各工作組收集山東省內(nèi)多家有代表性的大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會批準(zhǔn)備案的OLDU目錄，按照學(xué)科應(yīng)用領(lǐng)域完成了分類梳理、數(shù)據(jù)清洗及補(bǔ)充完善?？鼓[瘤藥物工作組完成了循證及評價工作，查閱了國外藥品說明書收錄情況、Micromedex數(shù)據(jù)庫中的OLDU相關(guān)信息及大量國內(nèi)外業(yè)內(nèi)主流指南和專家共識，并在全網(wǎng)查詢了相關(guān)藥物的臨床Meta分析和隨機(jī)對照臨床試驗等文獻(xiàn)資料，根據(jù)專家委員會制定的證據(jù)等級及推薦標(biāo)準(zhǔn)評估循證證據(jù)和級別。從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性多維度考量［25］，初步列出了推薦建議，進(jìn)一步征求臨床專家意見并結(jié)合臨床實際用藥情況。經(jīng)過多次專家論證會討論凝練成最終目錄，其中抗腫瘤藥物共有15個品種，36項推薦意見（見表1）。

5 總結(jié)

抗腫瘤藥物的OLDU情況廣泛存在，近年來隨著國家對抗腫瘤藥物管理的重視及循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，山東省藥學(xué)會循證藥學(xué)專業(yè)委員會發(fā)揮行業(yè)學(xué)會的專業(yè)引領(lǐng)的重要作用，編寫了具有指導(dǎo)性和實用性的《共識》［13］。旨在基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，規(guī)范藥物超說明書使用，為尚未滿足的臨床用藥需求和藥學(xué)審方提供循證參考依據(jù)，促進(jìn)了抗腫瘤藥物的規(guī)范管理與合理的 OLDU?！豆沧R》（2022版）［14］抗腫瘤藥物超藥品說明書目錄（見表1）所列藥品來自臨床用藥實踐，以列表方式列出證據(jù)等級及推薦意見，便于臨床查閱使用。

《共識》（2022版）［14］目錄中尚有其他循證證據(jù)級別高且臨床需要的新型抗腫瘤藥物未被收錄，后續(xù)經(jīng)論證后將逐步進(jìn)行更新納入。同時，筆者在循證實踐中也發(fā)現(xiàn)有些過度使用的抗腫瘤藥物尚缺乏循證證據(jù)，今后尚需加強(qiáng)相關(guān)應(yīng)用的藥事管理，積極開展抗腫瘤藥物臨床安全性研究與監(jiān)測以及患者獲益評估等方面的研究與探索，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。