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地塞米松用于對比劑預(yù)處理的臨床意義探討

2023-04-06 19:04:12李若涵都麗萍接恒博梅丹
中國合理用藥探索 2023年1期
關(guān)鍵詞:離子型皮質(zhì)激素過敏

李若涵,都麗萍,接恒博,梅丹

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科,北京 100730

對比劑又稱造影劑,于20世紀(jì)20年代引入臨床[1],并逐步應(yīng)用于腹部、血管造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(computer tomography,CT)等臨床檢查,以達(dá)到增強(qiáng)影像觀察效果的作用。從鋇餐到目前廣泛應(yīng)用的碘對比劑(iodine contrast media,ICM),ICM又從離子型到非離子型,從高滲、次高滲到等滲,從線型到環(huán)型,不斷更新迭代,在人體腫瘤性病變、血管性病變等多系統(tǒng)病變的診斷與鑒別診斷中發(fā)揮著舉足輕重的作用。但使用ICM的過程中可能會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng),甚至引發(fā)嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)。為此,臨床上通常預(yù)防性給予糖皮質(zhì)激素等藥物,以防范過敏反應(yīng)的發(fā)生。

地塞米松(dexamethasone,DXMS)作為一種糖皮質(zhì)激素,具有抗炎、抗休克、免疫抑制等廣泛的藥理作用,且簡便易得,常被用作預(yù)防影像學(xué)檢查操作中可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)。但其藥理藥效特性中有起效慢、作用時(shí)間長等問題,在使用ICM前給予地塞米松能否達(dá)到防范過敏的效果,是一個(gè)需要探討的問題。且因其預(yù)防作用機(jī)制尚不明確,故用于ICM預(yù)處理的方案并未統(tǒng)一?;诖?,本綜述從ICM預(yù)防用藥的實(shí)際意義出發(fā),討論在使用ICM前地塞米松預(yù)處理相關(guān)的臨床意義、適用性及應(yīng)用注意事項(xiàng),旨在為臨床工作提供參考。

1 ICM在臨床應(yīng)用中的潛在風(fēng)險(xiǎn)

任何一類ICM均有可能導(dǎo)致碘過敏不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重者甚至?xí)<吧?]。雖然非離子型ICM的安全性已明顯優(yōu)于離子型[3-4],但隨著市場上高滲、離子型ICM逐漸被非離子型ICM取代,產(chǎn)品也在不斷更新?lián)Q代。國內(nèi)上市的ICM種類多樣,由于醫(yī)療流程的不同,有的醫(yī)院由提出影像診斷需求的臨床科室開具處方,有的醫(yī)院由執(zhí)行檢查的放射科開具。且由于診斷檢查常需預(yù)約后執(zhí)行,門診患者可能需要提前取藥,待檢查時(shí)再自行攜帶來院,因此臨床潛在安全風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)仍值得關(guān)注。

日本對比劑安全委員會(huì)1990年調(diào)查了30多萬人次的造影結(jié)果,離子型ICM過敏反應(yīng)發(fā)生率為12.66%,非離子型為3.13%[3]。速發(fā)型過敏反應(yīng)一般發(fā)生在ICM注射后1h內(nèi),常見表現(xiàn)有惡心、嘔吐、蕁麻疹及全身過敏樣反應(yīng)。一項(xiàng)74 717例患者的大型研究結(jié)果顯示[5-6],ICM的嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率約為0.02%。雖然嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生率并不高,但國內(nèi)外均有關(guān)于非離子型ICM引發(fā)嚴(yán)重碘過敏不良反應(yīng),患者因心臟驟?;蚝粑种茖?dǎo)致死亡的病例報(bào)道[7-8]。ICM的過敏還有遲發(fā)反應(yīng),可能發(fā)生在ICM注射后1h~1周內(nèi),雖然表現(xiàn)僅為惡心、嘔吐、頭痛及發(fā)熱等,但仍存在潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。此外,有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9],過敏體質(zhì)者過敏反應(yīng)發(fā)生率是非過敏體質(zhì)者的8.52倍。全球每年約有7500萬例涉及ICM的手術(shù),我國僅2018年增強(qiáng)CT檢查就已接近1000萬例次[10],有大量患者面臨潛在的安全風(fēng)險(xiǎn),提示ICM引發(fā)的過敏反應(yīng)發(fā)生及其預(yù)防是值得關(guān)注的臨床問題[11]。2020年,國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)在《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》中提到[12], 2020年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到關(guān)于診斷用藥品不良反應(yīng)/事件(adverse drug reactions/adverse event,ADR/AE)報(bào)告共1.7萬份,占總體報(bào)告的1.0%;其中嚴(yán)重報(bào)告2934份,占17.2%。診斷ADR/AE報(bào)告數(shù)量及嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量排名前3位的藥品均為碘克沙醇、碘海醇和碘佛醇。

2 ICM過敏相關(guān)預(yù)防方法和措施

《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010版)[13]明確要求泛影葡胺用作對比劑時(shí),需對患者行碘過敏試驗(yàn)。但隨著新型對比劑的引入,不同類型的制劑要求不同,且實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)的假陰性率和假陽性率都很高,同時(shí)試驗(yàn)本身也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)?!吨腥A人民共和國藥典·臨床用藥須知》從2015年版開始已將ICM過敏試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容刪除。但臨床實(shí)踐中,各醫(yī)院仍會(huì)結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及參考過往的預(yù)防經(jīng)驗(yàn)和化療預(yù)防用藥的方法使用糖皮質(zhì)激素,來降低過敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 我國藥品說明書的要求

目前,國內(nèi)應(yīng)用的ICM主要包括碘海醇、碘美普爾、碘佛醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘克沙醇、碘比醇、碘克沙酸葡胺鈉等。泛影葡胺和復(fù)方泛影葡胺注射液等用量已減少,但這些產(chǎn)品說明書的注意事項(xiàng)中均指出,應(yīng)用此類藥品可出現(xiàn)過敏反應(yīng),尤其是高風(fēng)險(xiǎn)人群(如有過敏、哮喘和對含ICM有過敏史的人群)應(yīng)預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素,但卻并未給出具體可操作的防范方案。ICM自使用以來,經(jīng)歷了從離子型到非離子型、從高滲到次高滲再到等滲的發(fā)展過程。第1代為高滲ICM,結(jié)構(gòu)為離子型單體,滲透壓比血漿滲透壓高5~8倍;第2代為次高滲ICM,結(jié)構(gòu)為非離子型單體或離子型二聚體,其滲透壓仍高于血漿滲透壓;第3代為等滲ICM,結(jié)構(gòu)為非離子型二聚體,滲透壓與血漿滲透壓相等。見表1。

2022年1月NMPA根據(jù)ADR評(píng)估結(jié)果發(fā)布關(guān)于修訂含ICM(碘海醇注射液、泛影葡胺注射液、復(fù)方泛影葡胺注射液、碘美普爾注射液)的說明書的公告[20],在ADR項(xiàng)中要求包含過敏性休克、嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)、超敏反應(yīng)(可能危及生命或?qū)е滤劳觯?;碘海醇注射液的注意事?xiàng)中應(yīng)包含使用本品前應(yīng)用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素并不能預(yù)防嚴(yán)重的危及生命的反應(yīng),但可能降低其發(fā)生率和嚴(yán)重程度。碘佛醇說明書中明確提出,可考慮預(yù)先給予足夠劑量的糖皮質(zhì)激素使其在足夠的時(shí)間內(nèi)生效,并在注入期間和注入后24h內(nèi)繼續(xù)用藥,且不得混合注入。但統(tǒng)一修訂意見中仍未明確提及具體用法用量。

2.2 相關(guān)指南研究

指南是指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇預(yù)防治療方案的關(guān)鍵,是基于當(dāng)時(shí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和對ICM過敏反應(yīng)預(yù)防作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)而形成的。美國放射學(xué)會(huì)(American College of Radiology,ACR)發(fā)布的《對比劑手冊》(2022版)[21]及中國心血管病相關(guān)專家小組發(fā)布的《碘對比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國專家共識(shí)》(2014版)[22]均推薦高風(fēng)險(xiǎn)患者使用含糖皮質(zhì)激素的預(yù)防用藥方案。中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)推薦使用非離子型等滲或次高滲ICM,且不推薦進(jìn)行過敏試驗(yàn)[23],日本、西班牙等相關(guān)學(xué)會(huì)指南[24-26]也不推薦預(yù)防性用藥??梢?,因糖皮質(zhì)激素預(yù)防ICM過敏反應(yīng)的方案和價(jià)值仍存在異同且各有千秋[27]。見表2。

參與制定指南與共識(shí)的科室有提供影像學(xué)檢查的放射科,也有心內(nèi)科、血管外科等介入治療科室,還包括護(hù)理部門或與用藥相關(guān)的單位。由表2可見,在條件允許、提前預(yù)處理不會(huì)對醫(yī)療決策或治療產(chǎn)生不利延誤的情況下,ACR推薦首選采用口服糖皮質(zhì)激素預(yù)防的措施,但僅提及潑尼松和甲潑尼龍。

2.3 相關(guān)文獻(xiàn)研究

1987年,美國 Lasser等[29]采用12h法將6763例一般風(fēng)險(xiǎn)患者分為3組,在使用離子型ICM的12h前和2h前分別口服32mg甲潑尼龍或安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2h方案沒有降低過敏反應(yīng)發(fā)生率,但12h方案可顯著降低過敏反應(yīng)發(fā)生率(6.4%vs 9.0%,P<0.05)。該研究提示了口服糖皮質(zhì)激素可降低使用離子型ICM的一般風(fēng)險(xiǎn)患者的過敏反應(yīng)發(fā)生率。1994年,Lasser等[30]進(jìn)一步對1155例中風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗(yàn),在使用非離子型ICM的6~24h前共口服32mg甲潑尼龍或安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn),總過敏發(fā)生率(1.7%vs.4.9%,P=0.005) 和 輕 度ADR發(fā) 生 率(0.2%vs1.9%,P=0.004)顯著降低,但中、重度過敏發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.63,P=0.11)。結(jié)果提示口服糖皮質(zhì)激素可降低非離子型ICM中風(fēng)險(xiǎn)患者的過敏反應(yīng)發(fā)生率。

以“地塞米松”“碘對比劑”“預(yù)防”“過敏反應(yīng)”“dexamethasone”“iodine contrast media”“premedication“”prophylaxis”“allergic”為關(guān)鍵詞,檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase等國內(nèi)外多個(gè)數(shù)據(jù)庫發(fā)表的期刊文獻(xiàn),從建庫至2022年11月24日,共檢索到47篇文獻(xiàn),排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非研究性文獻(xiàn)、未提及地塞米松具體用法的文獻(xiàn)及重復(fù)文獻(xiàn),最終納入11篇文獻(xiàn)[31-41],匯總使用地塞米松進(jìn)行預(yù)處理的相關(guān)研究。見表3。

由表3可知,在使用離子型和非離子型ICM前應(yīng)用地塞米松5~10mg,可以降低ICM過敏反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。同時(shí)發(fā)現(xiàn)[32-33,41]在靜注地塞米松進(jìn)行預(yù)處理的同時(shí)加用其他藥物(如H1受體拮抗劑),可提高降低ADR效果。陳金蓮等[41]的研究中,在3600例對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),于掃描前和掃描后分別給予地塞米松,既可以降低其一過性血藥濃度過高的現(xiàn)象,又可以預(yù)防ICM的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。

3 地塞米松用作ICM預(yù)防方案的優(yōu)劣

目前,臨床通??诜厝姿善?.5mg(2片)預(yù)防ICM過敏反應(yīng),此法與ACR[21]推薦的方法相比用藥方式一致,且比靜脈給藥更好、成本更低,可操作性更強(qiáng)。但與指南推薦不同的是國內(nèi)多用地塞米松而不是甲潑尼龍或潑尼松。將指南和文獻(xiàn)提及的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行藥學(xué)特性比較。見表4。

甲潑尼龍片于2002年在我國注冊上市,目前國內(nèi)僅4家企業(yè)生產(chǎn)(規(guī)格分別為4mg和16mg),可及性有限。潑尼松與其同屬中效糖皮質(zhì)激素,血漿半衰期較短(僅60min),且持續(xù)時(shí)間較短。相較這2種藥物,地塞米松起效雖略慢,但作用時(shí)間較長,與甲潑尼龍的血漿半衰期相當(dāng),可以較小的劑量達(dá)到與甲潑尼龍等效的抗炎作用。故從選擇適宜性和可及性的角度,地塞米松片可以較好地滿足目前國內(nèi)臨床預(yù)防應(yīng)用的需求。從其藥理作用的效價(jià)強(qiáng)度來看,地塞米松的抗炎作用相對較強(qiáng),但一次性應(yīng)用,激素的效應(yīng)或ADR影響有限,特別是在無禁忌癥的情況下[42]。

地塞米松具有適宜的藥學(xué)特性和可及性,在需要選擇糖皮質(zhì)激素來預(yù)防ICM過敏反應(yīng)時(shí)口服地塞米松片符合目前我國的臨床需求。但在未能達(dá)成預(yù)防過敏共識(shí)的情況下,參與ICM使用的醫(yī)護(hù)人員都必須重視且熟悉ICM相關(guān)過敏反應(yīng)的預(yù)防和處置流程,盡量選用次高滲或等滲ICM,檢查按照《醫(yī)學(xué)影像診斷中心管理規(guī)范(試行)》[43]的要求。從醫(yī)療安全的角度,醫(yī)學(xué)影像診斷中心必須制定危重病處理和對比劑ADR搶救應(yīng)急預(yù)案,配備必要的搶救藥品(如腎上腺素、阿托品、β2受體激動(dòng)劑等)、設(shè)備和器械,放射科醫(yī)生/技師要了解對比劑的ADR臨床表現(xiàn),掌握對比劑過敏反應(yīng)的應(yīng)急處理流程和搶救預(yù)案,在檢查期間密切觀察患者變化,以便第一時(shí)間對發(fā)生ADR的患者實(shí)施救治[22]??稍谥小⒏唢L(fēng)險(xiǎn)患者完成影像學(xué)檢查后留置觀察30min后離院。醫(yī)院藥劑科需跟進(jìn)對比劑說明書的更新,不斷更新提示,實(shí)現(xiàn)全流程管理。

4 討論

4.1 ICM過敏反應(yīng)預(yù)防措施尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化用藥方案

新型ICM剛上市時(shí),臨床曾嘗試以點(diǎn)刺、涂皮、點(diǎn)眼等觀察過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),但具體方法多為摸索性實(shí)踐,并不統(tǒng)一。說明書也僅提出注意事項(xiàng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)但并不明晰具體的預(yù)防性用藥方案,現(xiàn)有的試驗(yàn)和臨床研究也未能完全闡明碘過敏反應(yīng)的具體機(jī)制。2022年1月,NMPA根據(jù)ADR評(píng)估結(jié)果對ICM說明書修訂的要求也僅是在ADR項(xiàng)中提示過敏風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素并不能預(yù)防嚴(yán)重的危及生命的反應(yīng),但可能降低其發(fā)生率和嚴(yán)重程度[20]。有些研究[20,27]將糖皮質(zhì)激素作為高危患者的常規(guī)預(yù)處理方案,而有些研究[25-26,44]不推薦使用任何藥物預(yù)防,認(rèn)為其為患者和醫(yī)生提供了虛假的安全感,預(yù)防用藥的價(jià)值掩蓋了其潛在的危害,導(dǎo)致至今仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)防用藥方案。

4.2 使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防多為經(jīng)驗(yàn)性使用

糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎、抗過敏作用,可賦予機(jī)體抵抗緊張狀態(tài)(如有害刺激和環(huán)境改變)的能力[42],給予糖皮質(zhì)激素效應(yīng)一直被視為生理性效應(yīng)或病理性效應(yīng),認(rèn)為其在生理學(xué)方面也提供了一種保護(hù)機(jī)制。許多免疫介質(zhì)如果不被激素抵抗,會(huì)導(dǎo)致心血管性虛脫,所以糖皮質(zhì)激素的抗過敏作用是多因素參與的復(fù)雜機(jī)制。糖皮質(zhì)激素可能具有通過一些非基因機(jī)制介導(dǎo)的即發(fā)效應(yīng)[45],但主要還是與靶組織特異性受體蛋白結(jié)合。由于改變基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成需要一定的時(shí)間,所以多數(shù)糖皮質(zhì)激素并不即刻發(fā)生作用,而是在幾小時(shí)后發(fā)生作用。少量證據(jù)表明過敏反應(yīng)是由IgE抗體介導(dǎo)的Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[46]。糖皮質(zhì)激素的經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防用藥對一些患者尤其是中、高風(fēng)險(xiǎn)患者來說,是因其沒有其他的替代選擇。

4.3 化療方案常規(guī)使用地塞米松預(yù)防惡心嘔吐的啟示

化療前預(yù)防性使用地塞米松防治惡心嘔吐反應(yīng)發(fā)生的有效性已經(jīng)得到了臨床驗(yàn)證,并明確寫入了化療方案[47]。因化療所致的惡心嘔吐包括速發(fā)型和遲發(fā)型,地塞米松片劑有維持時(shí)間長、注射劑作用時(shí)間快的特點(diǎn),無論是住院還是門診日間,化療患者均可從其預(yù)處理中獲益。推薦用法為在化療前6h和12h給予地塞米松片劑20mg口服,或前30~60min靜脈滴注地塞米松20mg進(jìn)行預(yù)處理。因此,提示其選擇和用藥經(jīng)驗(yàn)也可借鑒到ICM使用過程中。

4.4 地塞米松具有較好的可及性和適應(yīng)性

ACR明確提出[21],在不耽誤醫(yī)療策略的情況下門診或住院患者都應(yīng)首選口服糖皮質(zhì)激素來預(yù)處理。方法如下:注射 ICM 前 13h、7h和1h口服50mg潑尼松龍,并在注射ICM 1h前靜脈注射、肌內(nèi)注射或口服 50mg苯海拉明;在注射 ICM前12h、2h口服 32mg甲潑尼龍和(或)在注射ICM 1h前靜脈注射、肌內(nèi)注射或口服 50mg苯海拉明。結(jié)合國內(nèi)藥品的情況,可選擇甲潑尼龍片、潑尼松片和地塞米松片,地塞米松的可及性和臨床經(jīng)驗(yàn)更多,可較好地滿足目前國內(nèi)臨床預(yù)防應(yīng)用的需求。

綜上,本研究盡管臨床應(yīng)用多年,但仍缺乏證據(jù)。未來生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的藥學(xué)特性進(jìn)一步明晰應(yīng)用注意事項(xiàng)并更新到說明書中;醫(yī)院藥劑科需跟進(jìn)對比劑說明書的更新;有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可由醫(yī)生發(fā)起臨床研究(investigator initiated trial,IIT),研究對比劑相關(guān)過敏反應(yīng)的預(yù)防用藥選擇和證據(jù),建立臨床方便操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以期解決臨床未滿足的用藥需求。

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