胡影

航天中心醫(yī)院血液科，北京 100049

慢性粒單核細胞白血病（chronic monocytic leukemia，CMML）是一種罕見且高度可變的疾病，是骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性腫瘤的重疊，兼具血細胞的發(fā)育異常病態(tài)造血和單核細胞明顯增生。CMML可以不同的方式出現(xiàn)在不同患者身上，通常表現(xiàn)為白細胞增高、單核細胞增多、可伴有血小板增高，部分患者也可發(fā)生貧血、血小板減少和脾臟增大。本研究回顧分析了3例出現(xiàn)罕見臨床表現(xiàn)的CMML患者?，F(xiàn)將病例資料匯報如下。

1 資料來源

收集2018年9月～2021年4月就診于本院的3例合并少見并發(fā)癥的CMML患者的臨床資料。

2 病例資料

2.1 病例1

患者，男性，75歲。2014年無明顯誘因出現(xiàn)干咳，偶有白痰，伴氣促，有輕度口干。胸部計算機斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）提示慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大皰、雙肺間質(zhì)纖維化、雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影。肺功能提示阻塞性通氣功能障礙。2018年患者乏力、氣短加重。類風濕因子陽性，抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin O，ASO）增高，Ig免疫球蛋白（lgG和lgA）增高，補體C3下降，髓過氧化物酶抗中性粒細胞胞質(zhì) 抗 體（myeloperoxidase anti-neutrophil cytosolic antibody，MPO-ANCA）76.492RU/ml， 抗 核 抗 體（antinuclear antibodies， ANA）1∶320。動脈血氣分析提 示 pH7.431，PCO233mmHg，PO257mmHg。 診斷為結(jié)締組織病相關(guān)性肺?。╟onnective-tissue disease associated lung disease，CTD-ILD），Ⅰ型呼吸衰竭。2018年6月診斷為結(jié)締組織?。–TD），干燥綜合征可能性大。2018年6月前列腺核磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）提示前列腺右側(cè)外周帶病變。前列腺穿刺病理示前列腺腺泡癌。2018年7月腹腔鏡下行前列腺癌根治術(shù)。術(shù)前血常規(guī)：白細胞23.02×109/L，單核細胞25%，絕對值5.76×109/L，血紅蛋白139g/L，血小板135×109/L。術(shù)后2018年9月復查血常規(guī)：白細胞44.85×109/L，單核細胞23%，絕對值10.32×109/L，血紅蛋白149g/L，血小板141×109/L。2018年9月行骨髓穿刺檢查，骨髓細胞形態(tài)學：粒系75.2%，各階段細胞可見，比例大致正常，可見類巨變，顆粒增多、增粗、嗜酸細胞可見。紅系16.4%，各階段細胞可見，比例大致正常，可見分裂相，嗜多染，紅細胞淋巴細胞1.6%，原幼單核細胞1.6%，全片巨核細胞192個，血小板成堆可見。免疫分型：淋巴細胞1.34%，粒系比例增高74.06%，部分表達CD56；CD117+CD34+CD33+的髓系原始細胞占0.82%，不除外骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤（myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm，MDS/MPN）。白血病融合基因篩查陰性。染色體核型正常。JAK2基因突變陰性。明確診斷為CMML。給予羥基脲治療，白細胞控制在10～20×109/L，血紅蛋白80～90g/L，血小板正常。2019年2月患者胸悶氣短加重， CT檢查提示肺間質(zhì)病變較前加重。復查前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）無復發(fā)跡象。呼吸衰竭加重考慮與風濕免疫病繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化有關(guān)，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer SA，規(guī)格40mg）120mg，qd，逐漸減量；人免疫球蛋白（國藥集團武漢血液制品有限公司，規(guī)格2.5g）10g，給藥5天；低分子肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.4ml∶4100AXaIU）qd；鹽酸莫西沙星片（Bayer Vital GmbH，規(guī)格0.4g）400mg，qd；注射用替考拉寧（Sanofi S.p.A，規(guī)格200mg）400mg，qd；注射用醋酸卡泊芬凈（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格50mg）50mg，qd；環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格0.2g）400mg，1周2次。治療后呼吸系統(tǒng)癥狀得到了短暫改善，但患者于2019年9月因呼吸衰竭而死亡。

2.2 病例2

患者，女性，46歲。2020年11月無明顯誘因出現(xiàn)口渴、多飲、煩躁、尿頻、尿急等不適，每日飲水量及尿量可達10 000ml，尿色清。2020年12月患者出現(xiàn)食欲減退及乏力，伴有雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大。血常規(guī)：白細胞46.27×109/L，血紅蛋白72g/L，血小板38×109/L，單核細胞1.85×109/L，單核4%。頭顱MRI提示垂體不大，神經(jīng)垂體T1高信號未見。泌尿系超聲未見異常。尿比重1.008；尿糖1+。骨髓細胞形態(tài)學提示增生Ⅱ級，粒系82.2%，原始粒細胞+早幼粒細胞6.8%，單核細胞12.6%。根據(jù)細胞形態(tài)及化學染色考慮MDS/MPN。免疫分型：淋巴細胞5.23%，粒細胞83.75%，部分粒細胞顆粒度減低，CD16/CD13，CD13/CD11b圖形異常，提示粒系發(fā)育異常；可見2.29%的細胞表型為CD117+CD33+CD34-CD38+HLADRdim CD13+CD11b+，為異常表型髓系原始細胞，不除外MPN。白血病融合基因陰性。JAK-2基因陰性，BCR-ABL基因陰性。基因突變：NPM1、PTPN11、DNMT3A突變陽性。染色體示正常核型。骨髓活檢示骨髓增生極度活躍，三系比例失常，以中/晚期階段的粒系增生顯著，CD163陽性單核細胞增生，紅系減少，巨核系增多，可見巨核系灶狀聚集及形態(tài)異常的小巨核細胞，考慮為MPN或MDS/MPN。診斷為CMML，中樞性尿崩癥（白血病浸潤）。垂體動態(tài)MRI：神經(jīng)垂體T1高信號消失。2021年1月給予去甲氧柔紅霉素（Pfizer Italia s.r.l，規(guī)格10mg），注射用阿糖胞苷（Pfizer Italia s.r.l. ，規(guī)格0.1g）方案化療。同時給予去氨加壓素（Ferring AG，規(guī)格0.1mg）及垂體后葉注射液（安徽宏業(yè)藥業(yè)有限公司，規(guī)格1ml）。患者白細胞降至正常范圍后，煩渴、多尿癥狀緩解。2021年3月進行了異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），目前身體狀態(tài)良好?；熀蠡颊哐簩W緩解，尿崩癥狀消失。allo-HSCT后獲得完全緩解。

2.3 病例3

患者，男性，71歲。2021年4月無明顯誘因腹痛。血常規(guī)：白細胞103.42×109/L，血紅蛋白99g/L，血小板97×109/L，外周血形態(tài)示：淋巴細胞1%,單核細胞4%,中性粒細胞69%,嗜堿性粒細胞1%,嗜酸性粒細胞1%,中性桿狀粒細胞7%,晚幼粒細胞4%,中幼粒細胞12%,早幼粒細胞0%,原幼粒細胞1%。腹盆增強CT提示脾臟明顯增大，約19cm×8.4cm×23cm。肝腎功能基本正常，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）362U/L。骨髓免疫分型：淋巴細胞0.99%，粒細胞增高88.09%，CD33+CD34+CD117+的髓系原始細胞0.54%，不除外MPN/MDS。BCRABL基因突變陰性，JAK2基因突變陰性。染色體及FISH檢測未見異常。ASXL1、TET2、EZH2和CBL基因突變陽性，明確診斷為CMML。給予羥基脲治療，腹脹腹痛緩解。血常規(guī)維持在白細胞11～16×109/L，血紅蛋白90～103g/L，血小板70～98×109/L。2021年9月突然左下腹劇烈疼痛，血常規(guī)：白細胞75.81×109/L，血紅蛋白72g/L，血小板118×109/L，腹部CT提示巨大脾臟，脾梗死。外周血免疫分型：38%異常表型髓系原始細胞?？紤]是CMML轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病。病情穩(wěn)定5個月，患者擬行脾臟切除術(shù)，待恢復后考慮化療。但因患者病情加重，進展為急性白血病，并出現(xiàn)急腹癥脾梗死，未能行脾切除術(shù)，最終死亡。

3 用藥分析

CMML的治療：對于白細胞增高（＞13×109/L）且沒有嚴重血細胞減少和原始細胞比例增高的患者，可采用羥基脲進行降細胞治療。提示有嚴重血細胞減少且原始細胞＞5%的患者，如不適合選擇造血干細胞移植（hematopoietic stem cells transplantation，HSCT），可選擇阿扎胞苷或地西他濱治療。allo-HSCT是治療CMML的有效方法［1］，但是目前的研究結(jié)果均是來源于回顧性研究。對于年輕患者，一般狀況較好，較高危患者可選擇allo-HSCT。病例1和病例3均以細胞增高為主要表現(xiàn)，因此給予羥基脲降細胞治療［2］。病例2血細胞減少伴髓系原始細胞增高，且年齡在60歲以下，一般情況較好，符合allo-HSCT的指征。故給予化療，續(xù)接allo-HSCT治療。

4 討論

CTD病可累及全身各個系統(tǒng)，肺臟受累是常見的臨床表現(xiàn)。CTD出現(xiàn)肺部受損的表現(xiàn)多種多樣，其中以肺間質(zhì)病變?yōu)樽畛Ｒ?。當多種自身抗體陽性，出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸衰竭、胸腔積液時，應警惕CTD-ILD［3］。病例1在CTD期間發(fā)生前列腺癌和CMML較少見。CMML是在前列腺癌診斷時發(fā)現(xiàn)的，當時考慮可能與惡性腫瘤有關(guān)，但手術(shù)后血常規(guī)仍異常，可除外前列腺癌繼發(fā)所致的單核細胞增多。

對于CMML和CTD的關(guān)系。相關(guān)文獻報道［4］，25%的CMML患者伴發(fā)自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID），AID主要是系統(tǒng)性血管炎，其次是CTD。伴和不伴有AID-CMML進展為急性白血病的概率相當。激素通常治療有效，但有約40%～50%的病例需要二線治療［5］。去甲基化治療已成功治療2/3有AID表現(xiàn)的CMML。與非AID-CMML比較，AID-CMML患者生存時間更長。AID-CMML患者更年輕，激素治療的有效率更高［4］。

中樞尿崩癥常見于手術(shù)或外傷，然而，30%～50%為特發(fā)性的。中樞尿崩癥是MDS的罕見的并發(fā)癥。Graffin等［6］報告了1例61歲患者表現(xiàn)為中樞尿崩癥，在此之前17個月診斷為CMML。細胞遺傳學顯示為7號單體。死亡前3個月進展為急性白血病。中樞尿崩癥的預后與急性髓系白血病有關(guān)，7號單體的出現(xiàn)提示預后非常差。

CMML單出現(xiàn)脾梗死并不常見，偶有病例報道。1篇文獻報道了75歲的患者，診斷為CMML［7］，發(fā)現(xiàn)有嚴重的左側(cè)季肋區(qū)疼痛，超聲和CT提示脾梗死，給予干擾素降細胞治療，防止脾梗死再次發(fā)生。

AID-CMML、中樞尿崩癥、急性脾梗死都是很少見的情況，有的是首發(fā)表現(xiàn)，提示我們要重視并盡快地完善檢查、查找病因、準確診斷，給予及時的干預和治療。由于CMML合并上述并發(fā)癥少見，病例數(shù)較少，還需進一步積累。

綜上，CMML患者的預測生存率差異很大。確定個體患者預后的最佳方法仍不清楚。可用的治療方案可能會延長生存期，但目前無法治愈CMML。造血干細胞移植仍然是CMML的有效治療方法。在疾病的各個階段都強烈鼓勵將CMML患者納入臨床試驗。