周 璟 王惠明

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一個重要的全球公共衛(wèi)生問題。目前全球9.1%的成年人患有CKD,其中近1/3的患者來自中國和印度[1]。由于早期缺乏明顯的癥狀,CKD經(jīng)常得不到及時診斷,隨疾病進展后期可發(fā)展為終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD),患者喪失腎臟功能,給社會醫(yī)療及經(jīng)濟發(fā)展帶來沉重負擔,因而識別早期CKD患者具有重要的臨床意義。研究表明,獲得性孤立腎(acquired solitary kidney,ASK)是發(fā)生CKD的獨立危險因素[2]。研究表明,因腎臟捐獻行單側腎切除術的獲得性孤立腎患者進展為ESRD的絕對風險仍低[3]。無論何種原因導致的單側腎臟切除,剩余腎臟均會發(fā)生生理性適應,表現(xiàn)為單腎單位eGFR(single nephron GFR,SNGFR)增加,腎功能代償至原雙腎功能的70%左右,并可長期維持穩(wěn)定[4,5]。但腎小球持續(xù)高濾過的狀態(tài)可誘發(fā)或加重腎損傷。目前臨床對此類患者缺乏統(tǒng)一的長期管理共識。本文就ASK的定義、病理生理改變、臨床結局、臨床管理措施等進行綜述。

ASK是指因腎臟捐獻、腫瘤、外傷、感染、腎積水等各種疾病行單側腎臟切除術但對側腎臟結構完整者,此外還包括后天不明原因引起單側腎臟萎縮失去功能者。兒童ASK主要是由于腫瘤或先天性腎臟和尿路畸形(congenital anomalies of the kidneys and urinary tracts,CAKUT)等非腫瘤性原因行單側腎臟切除術引起[4]。

一、ASK的病理生理改變

最早由Brenner等[5]提出血流動力學方面的超濾學說,即切除一側腎臟或一側腎臟功能性萎縮后,剩余功能性腎單位數(shù)量減少,因而引起單個腎單位內(nèi)毛細血管血漿流量增加,SNGFR增加,因而有助于代償功能性腎單位的損失。Monud等[6]研究進一步闡述腎臟質(zhì)量減少后管-球反饋曲線發(fā)生右移,該曲線的重置導致從體循環(huán)到腎小球的壓力傳遞增強,腎小球毛細血管壓力增加,從而有助于剩余腎臟的SNGFR增加。然而單側腎臟切除術后不同階段腎小球血液動力學反應存在差異,如成年小鼠相較幼齡小鼠,或腎臟切除術后的晚期階段相較早期階段,腎小球內(nèi)毛細血管壓力增加程度下降,但腎小球濾過面積不斷增加,從而維持SNGFR增加程度[7]。

日本一項由年齡匹配的血壓正常組、高血壓組和CKD組組成的隊列研究表明,CKD組腎單位數(shù)目僅為高血壓組的70%及血壓正常組的40%,而腎小球的體積為3組中最大,這表明在低腎單位數(shù)目的情況下,腎小球體積將進一步增加以代償腎功能[8]。

有研究顯示,腎臟質(zhì)量減少后,鈉轉運蛋白表達增加,即腎小管功能發(fā)生同步性代償性適應[9]。單側腎臟切除術導致的腎小球及腎小管肥大可能與mTORC1通路的激活有關[10]。

綜上所述,除了血流動力學的變化外,ASK也會發(fā)生非血流動力學改變,主要包括腎小球及腎小管體積肥大及功能代償性適應。此外,一氧化氮系統(tǒng)、腎交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)也參與腎臟質(zhì)量減少后的補償性適應[11]。SNGFR的增加短期內(nèi)有助于代償整體腎功能,但超濾狀態(tài)的持續(xù)存在也可能導致腎損傷,表現(xiàn)為腎小球內(nèi)毛細血管膜通透性增強,系膜擴張和腎小球硬化。此外腎小管過度重吸收濾過蛋白可導致腎小管間質(zhì)中炎性細胞的積聚,最終共同導致估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降及腎臟硬化的發(fā)生。

二、ASK的臨床結局

1. 腎臟捐獻者:荷蘭一項研究表明,中位隨訪8年后,腎臟捐獻者與普通人群比較,高血壓、糖尿病、微量白蛋白尿、心血管事件的發(fā)生率及總體病死率比較,差異無統(tǒng)計學意義,并且腎臟捐獻者還有更低的新發(fā)高血壓率(OR=0.45,95% CI:0.33～0.62)[12]。美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查對96217例腎臟捐獻者中位隨訪7.6年,結果顯示,腎臟捐獻者進入透析或腎移植狀態(tài)的風險明顯高于健康非捐獻人群,但絕對風險仍低[13]。亞洲一項關于1292例活體供腎者的研究表明,中位隨訪12.3年后,腎臟捐獻組與匹配的健康人群對照組比較,累計全因病死率比較,差異無統(tǒng)計學意義[3]。而另一項中位隨訪時間9年的研究顯示,205例腎臟捐獻組與匹配的健康人群對照組比較,雖然血壓、尿總蛋白、尿白蛋白、葡萄糖、HbA1c、胰島素和脂蛋白無區(qū)別,但血清甲狀旁腺激素、血清同型半胱氨酸、尿酸含量明顯增加,血磷明顯降低,此外,隨訪第9年腎臟捐獻組平均小動脈彈性顯著低于對照組[14]。

綜上所述,腎臟捐獻者在捐獻后一定時期內(nèi)身體健康狀況及腎功能穩(wěn)定,但由于大部分研究時長小于20年,因而出現(xiàn)代謝和血管參數(shù)的差異是否會預示需要未來干預的不良后果仍需進一步得到證實。腎臟捐獻后妊娠女性是一類特殊人群。研究顯示,與健康雙腎妊娠人群比較,捐獻后的女性孕期更易發(fā)生妊娠期高血壓或子癇前期,但早產(chǎn)、低出生體重兒、剖腹產(chǎn)或產(chǎn)后出血等不良胎兒或母體結局的發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[15,16]。這可能與捐獻后腎功能儲備低有關[17]。此外,有研究顯示,捐獻前曾有孕期并發(fā)癥的女性,腎移植后的長期風險也相對增加[18]。

2. 其他ASK患者:因腎腫瘤行單側腎臟根治性切除術是ASK患者的重要來源之一[19]。常見的術后預后因素包括腫瘤分期、病理類型和手術方式。一項Meta分析結果顯示,針對T1B期的腎細胞癌患者,單側腎臟根治性切除術雖與部分腎臟切除術比較,損失更多腎單位,但術后5、10年總生存期及無復發(fā)生存期比較,差異統(tǒng)計學意義[20]。研究表明,因非轉移性腎腫瘤行單側腎臟根治性切除術者術前低營養(yǎng)預后指數(shù)是導致術后總生存期不佳的獨立危險因素[21]。對于術前功能良好或僅存在輕度慢性腎臟疾病的患者而言,年齡和術前eGFR是非復發(fā)病死率的強有力的預測因素,而因腎臟切除導致的eGFR降低對此無明顯影響[22]。45%的患者在術后2年eGFR恢復到術前水平[23]。術前合并CKD的患者行單側腎臟根治性切除術后的長期預后差異與CKD的分期有關,術前eGFR屬于CKD3a期的患者隨著術后時間推移,eGFR逐漸升高,而術前eGFR屬于3b期或4～5期的患者隨著術后時間推移,eGFR逐漸降低[24]。綜上所述,因腫瘤行單側腎臟根治性切除術的患者,其腎臟切除導致的eGFR降低對術后非復發(fā)病死率無明顯影響,而年齡及術前eGFR水平主要與其相關。

小兒單側腎臟切除術最常見的原因是反流性腎病,其次是腎盂輸尿管連接處梗阻[25]。研究發(fā)現(xiàn),因非腫瘤性疾病行單側腎臟切除術的兒童患者,25%平均隨訪2.2年后出現(xiàn)新發(fā)蛋白尿,21.8%平均隨訪3.4年后出現(xiàn)eGFR惡化,9.3%平均隨訪7.1年后出現(xiàn)新發(fā)高血壓[25]。兒童腎腫瘤幸存者成年后高血壓的累積患病率隨年齡增長急劇增加,且單側腎臟切除術與高血壓的發(fā)生存在顯著相關性(OR=1.68,95% CI:1.11～2.53)[26]。

綜上所述,兒童ASK患者,無論何種病因,腎創(chuàng)傷患者在血流動力學不穩(wěn)定的情況下需要行單側腎臟切除術,由于合并出血、存在不可存活的損傷、膿毒癥、多器官功能衰竭等因素,術后早期病死率較高。此外,腎臟切除在一定程度上減少了患者的腎臟儲備,增加了急性腎損傷的風險,可能會降低部分患者的存活率[27]。研究顯示,單側腎臟切除術與腎臟創(chuàng)傷患者早期死亡風險增加呈獨立相關[27]。但目前關于評價創(chuàng)傷性ASK患者長期預后的研究較少。中國臺灣地區(qū)開展的一項大型隊列研究顯示,因腎創(chuàng)傷行單側腎臟切除術者,中位隨訪8年后發(fā)生ESRD的風險并沒有增加[28]。以上研究結果表明,大多ASK患者一定時期內(nèi)傾向于保持穩(wěn)定的腎功能,尤其術前腎功能良好的患者具有較低的相關風險。

三、ASK的臨床管理措施

1.飲食建議

(1)避免高蛋白飲食:一項針對9226名普通受試者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),高蛋白飲食會增加腎臟超濾及腎功能快速下降的風險[29]。而一項關于4394例肥胖患者的研究顯示,高蛋白、低碳水化合物減肥飲食對于肥胖患者的腎功能無明顯影響[30]。綜上所述,高蛋白飲食對于雙腎患者的腎功能是否存在不良效應尚無明確定論。但考慮ASK患者剩余腎臟長期處于超濾狀態(tài),避免腎小球毛細血管超濾狀態(tài)的進一步加重對于剩余腎臟結構和功能的正常維持極為重要,因而應盡量避免高蛋白飲食。而患者是否需要采取低蛋白飲食可參考改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)指南:非糖尿病非透析的CKD3～5期患者推薦蛋白質(zhì)含量為0.55～0.60g/(kg·d)的低蛋白飲食或0.28～0.43g/(kg·d)并輔以酮酸/氨基酸類似物的極低蛋白飲食,相應的糖尿病患者建議維持0.6～0.8g/(kg·d)的蛋白質(zhì)攝入量,并進一步優(yōu)化血糖控制[31]。至于存在高分解代謝狀況、蛋白質(zhì)能量消耗過多、進食障礙或預期壽命短的患者應禁用或慎用低蛋白飲食。

(2)避免高鈉飲食:高鹽攝入會增加患CKD的概率,尤其是既往存在高血壓者。ASK患者剩余腎臟長期處于超濾狀態(tài),應避免全身性高血壓進一步增加腎小球內(nèi)高壓導致的腎臟損傷。KDIGO指南建議:CKD3期以上患者鈉攝入量限制在100mmol/d(或<2.3g/d),以降低血壓并改善容量控制。對于患有高血壓的CKD患者,有研究建議攝入低鈉(<2g/d)飲食以及進行中等強度的體力活動(每周≥150min)。選擇未加工的食物及無鹽的堅果,選擇冷凍而不是罐裝的蔬菜,避免湯和腌制發(fā)酵的食物,在點餐時不要求額外的鹽,都有利于避免高鈉飲食。

(3)避免高磷飲食:動物實驗研究結果表明,單側腎切除術后予以高磷酸鹽飲食將增加腎臟纖維化的程度[32]。因此,ASK患者應盡量避免高磷飲食。較動物性飲食而言,富含植物性食物的飲食模式不僅具有心血管系統(tǒng)潛在益處,更能減少鈣磷代謝紊亂的發(fā)生[33]。

(4)避免成分不明的膳食補充劑:研究建議,腎臟捐獻人群應避免使用成分不明的膳食補充劑,包括微量營養(yǎng)元素之外的補充營養(yǎng)產(chǎn)品,以避免其中含有明確腎毒性的物質(zhì)(如馬兜鈴酸),或含有可通過改變腎血流量、促進腎結石的形成等方式間接引起腎損傷的物質(zhì)[34]。

2.非飲食管理:目前對于ASK患者的臨床管理及藥物的干預時間、適應證暫無共識,建議采取個體化管理方式。Price等[35]研究表明,無高血壓、糖尿病基礎性疾病的ASK成人患者,隨訪5～10年后血壓水平無明顯改變,因此,該類患者可建議僅在家進行日常血壓監(jiān)測。而研究結果建議兒童性ASK患者6個月需進行一次強制性血壓隨訪,以便出現(xiàn)高血壓后及早開始降壓治療[36]。針對已有高血壓、糖尿病疾病的ASK患者,可參考2021年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布的CKD指南:患CKD且尿微量白蛋白/尿肌酐(albumin/urine creatinine ratio,ACR)≤70ng/mmol的患者,應控制血壓<140/90mmHg,患CKD且ACR>70ng/mmol的患者,應控制血壓<130/80mmHg,患CKD的兒童患者,應控制收縮壓在身高的第50百分位以下(P50)。

所有ASK患者應終身監(jiān)測腎功能和ACR,通常建議監(jiān)測次數(shù)是1年1次。青春期快速生長者、妊娠個體及腎功能短期內(nèi)迅速進展者應相應增強監(jiān)測次數(shù)[37]。對于成人、兒童或年輕人的蛋白尿測定,建議使用尿ACR而非肌酐比,因為尿ACR對低水平的蛋白尿更加敏感。超聲檢查作為一項經(jīng)濟、簡便的檢測方式,不僅可觀察到剩余腎臟代償性肥大的程度、腫瘤復發(fā)的情況,還可應用于評估腎損傷及其進展的跡象。ASK最常見的超聲異常是腎錐體周圍的高回聲環(huán),可能提示腎小管損傷或早期腎鈣化。

目前關于何種運動方式導致ASK患者發(fā)生外傷性腎損傷的風險最高尚無定論,但在行高風險的運動時,如賽車、越野騎行,應該考慮避免極端地形。此外有研究表明,適當?shù)腻憻挷粌H有利于減重及健康,還有助于增強患者的心理素質(zhì),因此ASK患者不應限制一般的運動方式。

四、展 望

ASK患者病因來源多樣,其長期預后影響因素眾多,包括術前腎功能、年齡、伴隨基礎疾病、生活方式等。目前臨床暫無統(tǒng)一的長期管理共識。除建議患者終生隨訪外,應鼓勵ASK患者采取健康的生活方式,以最大限度地降低不良生活習慣造成CKD發(fā)病及其進展的風險,包括養(yǎng)成良好的飲食習慣、限制吸煙飲酒、保持良好的鍛煉及睡眠習慣、堅持高血壓及糖尿病等原發(fā)病的控制。而在飲食建議方面臨床醫(yī)生應與營養(yǎng)科醫(yī)生加強學習交流,以避免患者采用過度限制性飲食導致營養(yǎng)不足的可能性。此外,針對腎功能快速進展的ASK患者,期待未來開展更多高質(zhì)量的臨床試驗以提供循證證據(jù),從而深入闡述其腎損傷的機制及病因。