張麗娟，張 華，李鈺瀅，方灑桂

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS），是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位。EMS 雖然有著良性的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但在分子生物學(xué)行為上卻有著種植、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等與惡性腫瘤相似的特點(diǎn)。近年來EMS 的發(fā)病率明顯上升，與人工流產(chǎn)、宮腔鏡操作、剖宮產(chǎn)的頻次增加等密不可分。西醫(yī)治療EMS主要是通過藥物、手術(shù)及手術(shù)聯(lián)合藥物治療等方式，雖具有一定療效，但存在不良反應(yīng)明顯、復(fù)發(fā)率高、再手術(shù)的難度大、出血量多等局限性。子宮內(nèi)膜異位癥屬于中醫(yī)“癥瘕”“痛經(jīng)”“不孕”等范疇，中醫(yī)藥可通過調(diào)控多靶點(diǎn)、多通路改善子宮內(nèi)膜異位癥，療效顯著，能很大程度緩解患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。本文對(duì)中醫(yī)藥調(diào)控EMS相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮治療作用的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療本病提供參考。

1 相關(guān)信號(hào)通路在EMS病變中的作用機(jī)制

EMS 作為一種雌激素依賴性、慢性、炎癥性的疾病，它的發(fā)生與經(jīng)血逆流、淋巴及靜脈播散、免疫因素、炎癥因素等有著密切的關(guān)系，主要涉及NF-κB、Wnt/β-catenin、TGF-β、PI3K/Akt、MAPK 等信號(hào)通路。NF-κB 信號(hào)通路被激活通常導(dǎo)致孕激素抵抗、促腫瘤細(xì)胞生成、抗腫瘤細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、促血管生成和侵襲，因而與EMS 的發(fā)生有著密切的關(guān)系［1］。Zhang等［2］研究發(fā)現(xiàn)，通過增加NF-κB 的活性能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)EMS 的發(fā)展。Wnt/βcatenin 是一種調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄的信號(hào)通路，與EMS的下腹痛、痛經(jīng)的發(fā)生有著重要關(guān)系，對(duì)EMS 的遷移和侵襲有一定的影響。Sanchez 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的干預(yù)，能夠引起在位子宮內(nèi)膜侵襲和黏附功能的改變。Wnt/βcatenin 通路被激活后可促進(jìn)EMS中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致EMS 患者子宮內(nèi)膜衍生的子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)［4］。有學(xué)者認(rèn)為MAPK 信號(hào)通路的激活與早期EMS 疾病本身無關(guān)，而是與疼痛的傳導(dǎo)有關(guān)，通過降低瞬時(shí)受體電位香草醛亞家族1（TRPV1）基因和蛋白的表達(dá)，增加疼痛的敏感性，進(jìn)而參與EMS 疼痛的產(chǎn)生［5］。TGF-β 信號(hào)通路通常被認(rèn)為是EMS 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、炎癥反應(yīng)、血管生成和增強(qiáng)免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮著重要作用［6］。Yu 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，EMS 組織中TGF-β1表達(dá)和黏附性明顯比正常子宮內(nèi)膜組織高，時(shí)常誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，與之呈正相關(guān)，進(jìn)而誘導(dǎo)血管生成，參與EMS 的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，激活TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路，使細(xì)胞收縮力和膠原生成明顯增加，纖維程度隨之增加，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病變的纖維化［8］。PI3K/Akt 信號(hào)通路是生長、分化、代謝和凋亡的主要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，在EMS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，可促進(jìn)EMS的細(xì)胞增殖，加速其發(fā)展進(jìn)程［9］。Liu等［10］發(fā)現(xiàn)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的表達(dá)能緩解EMS引起的疼痛。

2 中醫(yī)藥調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路治療EMS

2.1 NF-κB 信號(hào)通路 淫羊藿苷是中草藥淫羊藿的主要活性成分，可通過抑制NF-κB信號(hào)通路降低白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-8 水平，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善EMS［11］。黃芩素是從黃芩根中提取的生物活性成分，具有抗炎、抑菌等藥理作用，能夠通過抑制NF-κB 信號(hào)通路降低異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（EcESCs）的活力，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡［12］。Huang 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，人參、黨參等中藥提取物人參皂苷Rg3 可通過抑制NF-κB 信號(hào)通路，進(jìn)而抑制VEGF 表達(dá)，干擾細(xì)胞增殖，降低EcESCs 的活力來干預(yù)EMS。姜黃素主要來源于郁金、姜黃、莪術(shù)、石菖蒲等植物，Chowdhury等［14］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過干預(yù)NF-κB 信號(hào)通路降低在位EcESCs 中的促炎因子和促血管生成，減緩EMS 進(jìn)程。王志平等［15］采用復(fù)合因素法構(gòu)建子宮內(nèi)膜異位癥氣滯血瘀型大鼠模型，分別予甲羥孕酮及膈下逐瘀湯（由五靈脂、川芎、桃仁、紅花、生地黃等組成）干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯可通過干預(yù)NF-κB信號(hào)通路過度激活所介導(dǎo)的免疫抑制，改善炎癥反應(yīng)，阻斷微血管新生功能，抑制大鼠異位內(nèi)膜組織擴(kuò)大及侵襲［15］。Yang 等［16］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異方（由狗脊、桑寄生、吳茱萸、炮姜、敗醬草等組成）可通過激活NF-κB通路來減小病變體積和微血管密度，進(jìn)而促進(jìn)自噬和抑制血管生成，發(fā)揮治療EMS的作用［16］。

2.2 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸、四氫棕櫚丁和利古拉嗪的組合作為中草藥單體配方，可通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的傳導(dǎo)，進(jìn)而對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移、侵襲、異位生長起到干擾作用［17］。李霞等［18］將子宮內(nèi)膜異位癥患者70 例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各35 例，治療組術(shù)前予復(fù)方莪術(shù)散（由當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)、熟地黃、白芷等組成）治療，對(duì)照組術(shù)前接受常規(guī)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方莪術(shù)散能顯著降低異位子宮內(nèi)膜組織中Wnt/β-catenin相關(guān)蛋白的含量，通過對(duì)異位組織中細(xì)胞周期和侵襲相關(guān)因子的抑制，來控制子宮內(nèi)膜異位癥。周艷茹等［19］采用自體子宮內(nèi)膜組織移植法建立EMS大鼠模型，分別予復(fù)方大血藤灌腸劑（由大血藤、忍冬藤、延胡索、天花粉等組成）、注射用醋酸亮丙瑞林微球及二者聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方大血藤灌腸劑可通過降低Wnt/β-catenin 信號(hào)通路中β-catenin 的表達(dá)，抑制異位內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移，降低細(xì)胞間侵襲、黏附，促使異位內(nèi)膜的萎縮和消失。周華等［20］分別予消瘤方（由生蒲黃、丹參、赤芍、三棱、莪術(shù)、劉寄奴等組成）高、低劑量及丹那唑混懸液干預(yù)子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠，研究發(fā)現(xiàn)消瘤方可下調(diào)異位內(nèi)膜細(xì)胞中Wnt7a、β-catenin 蛋白的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，使異位內(nèi)膜萎縮。

2.3 MAPK 信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2 可通過抑制p38 MAPK 信號(hào)通路，進(jìn)而抑制子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞生長［21］。何玨等［22］將122 例EMS 患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各61例，對(duì)照組予以米非司酮治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予以清熱化瘀湯（由柴胡、黃芩、當(dāng)歸、赤芍、蒲公英、虎杖等組成）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清熱化瘀湯可通過抑制MAPK/ERK（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）通路的活性，降低血清VEGF水平，抑制異常增生細(xì)胞的種植、生長和黏附，促進(jìn)子宮血液循環(huán)，減輕痛經(jīng)癥狀，調(diào)節(jié)激素紊亂。章仕雯等［23］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，盆痛靈方（由三棱、莪術(shù)、延胡索、川楝子、虎杖等組成）可以抑制NGF-p38 MAPK 信號(hào)通路，激活TRPV1 基因和蛋白的表達(dá)，進(jìn)而提高痛閾，抑制痛覺敏化，從而緩解EMS 疼痛。丑丹等［24］研究溫經(jīng)止痛合劑（由當(dāng)歸、桂枝、赤芍、吳茱萸、炮姜、細(xì)辛等組成）對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥大鼠MAPK信號(hào)通路的影響，發(fā)現(xiàn)溫經(jīng)止痛合劑可通過抑制MAPK 信號(hào)通路相關(guān)因子ERK1、JNK 的表達(dá)，從而抑制異位內(nèi)膜的黏附、侵襲及血管生成。相關(guān)研究表明少腹逐瘀湯（由小茴香、干姜、延胡索、肉桂、沒藥、川芎等組成）可通過抑制MAPK信號(hào)通路表達(dá)，從而降低IL-6、IL-8及TNF-α含量，下調(diào)VEGF、ERK和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的mRNA 表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)和緩解疼痛，進(jìn)而延緩EMS 的進(jìn)展［25］。周華等［26］采用改良篩網(wǎng)法原代分離和培養(yǎng)EMS患者在位、異位及正常人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞，分別予孕三烯酮及低、高劑量的消瘤方（由鹿角片、水蛭、蟲、莪術(shù)、黨參等組成）進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)消瘤方可通過對(duì)MAPK 信號(hào)通路的抑制來改善EMS大鼠盆腔粘連程度，干擾EMS病灶的形成。張燕等［27］將126 例子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各63 例，兩組均予西藥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予桂枝茯苓丸（由桂枝、茯苓、牡丹、桃仁、赤芍等組成）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸干預(yù)后，MAPK、p-ERK 蛋白活性受到抑制，VEGF 表達(dá)水平降低，并且細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)通路以及細(xì)胞因子與表面受體的結(jié)合均被阻斷，激素水平降低，細(xì)胞分裂、異常內(nèi)膜增殖得到控制。趙蕾等［28］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察消癥散瘀方（由三棱、莪術(shù)、丹參、當(dāng)歸、牡丹皮等組成）對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠MAPK 信號(hào)通路表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)消癥散瘀方可通過抑制MAPK 信號(hào)通路降低非受體酪氨酸激酶（C-SRC）、ERK 蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而改善血液循環(huán)，提高機(jī)體的免疫力，松解局部粘連，從而抑制異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生。

2.4 TGF-β 信號(hào)通路 丹參酮是中藥丹參的主要活性成分，丹參酮A 可通過抑制TGF-β/SMADS 信號(hào)通路的激活，使異位子宮內(nèi)膜組織體積縮小，減少異位內(nèi)膜上皮增生、腺腔形成和血管形成［29］。莪術(shù)醇提取自中藥莪術(shù)、郁金，其能夠抑制TGF-β 誘導(dǎo)的RL-95 細(xì)胞生長和纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)，顯著降低G0～G1期細(xì)胞比例，抑制細(xì)胞活力，治療EMS 纖維化［30］。李紅梅［31］采用不同劑量赤芍干預(yù)EMS 大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)赤芍能夠明顯下調(diào)EMS 大鼠模型TGF-β1mRNA 和蛋白表達(dá)量，從而抑制異位內(nèi)膜的生長，縮小異位病灶。李二云等［32］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異痛經(jīng)靈（由黃芪、川楝子、延胡索、血竭、五靈脂等組成）能夠通過降低TGF-β1的表達(dá)，從而抑制異位內(nèi)膜生長，縮小異位病灶體積。李田田等［33］采用自體移植法建立子宮內(nèi)膜異位癥盆腔粘連大鼠模型，分別予以注射用醋酸曲普瑞林、活血消異方（由丹參、莪術(shù)、赤芍、雞內(nèi)金、薏苡仁等組成）進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血消異方能抑制粘連組織中TGF-β1蛋白的表達(dá)，干擾子宮內(nèi)膜異位癥盆腔粘連的發(fā)展。

2.5 PI3K/Akt 信號(hào)通路 研究表明，人參皂苷Rg3 通過阻斷VEGF-R2 介導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路，從而抗血管生成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低血清雌激素水平，抑制異位子宮內(nèi)膜的生長［34］。姜黃素通過抑制PI3K/Akt 通路，降低肥大細(xì)胞的數(shù)量、活化水平及炎癥反應(yīng)，減輕盆腔粘連程度，抑制病灶組織生長［35］。馬中嶺等［36］采用自體子宮內(nèi)膜移植術(shù)建立EMS 大鼠模型，分別予低、中、高劑量補(bǔ)腎活血方（由熟地黃、土鱉蟲、五靈脂、乳香、當(dāng)歸等組成）進(jìn)行干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方能夠抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路活化，縮小病灶體積，降低炎癥因子水平，改善異位子宮內(nèi)膜病理學(xué)變化，下調(diào)VEGF和MMP-9的表達(dá)，抑制EMS黏附、侵襲和血管形成過程。梁莉等［37］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討敦煌療風(fēng)虛瘦弱方（由當(dāng)歸、生姜、黃芪、白芍、川芎、桂枝等組成）對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)大鼠異位內(nèi)膜的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方能夠通過調(diào)控PI3K/Akt 信號(hào)通路，下調(diào)下游效應(yīng)因子COX-2、VEGF 的含量，從而抑制子宮內(nèi)膜異位病灶的血管增生及腺體生長，進(jìn)而改善EMS 引起的痛經(jīng)癥狀。劉紅丹等［38］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討經(jīng)方蠲痛飲（由雞血藤、土茯苓、丹參、赤芍、當(dāng)歸等組成）對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的作用和機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)該方能夠通過抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路，降低細(xì)胞炎癥因子和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)水平，干擾異位子宮內(nèi)膜生成，縮小病灶體積。研究發(fā)現(xiàn)榆梔止血顆粒（由地榆炭、墨旱蓮、炒梔子、綿馬貫眾、仙鶴草等組成）通過阻滯PI3K/Akt 信號(hào)傳導(dǎo)，降低微血管密度，抑制EMS 內(nèi)膜血管生成和減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而縮小異位內(nèi)膜體積［39］。

2.6 JAK/STAT 信號(hào)通路 研究表明姜黃素可通過抑制JAK2/STAT3 通路，降低EcESCs 分泌的炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞增殖和遷移受到抑制，進(jìn)而抑制異位內(nèi)膜病變體積的增長［40］。三棱配伍莪術(shù)能夠上調(diào)JAK2 和STAT3 磷酸化，抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路參與的抗炎癥、加速細(xì)胞凋亡反應(yīng)，改善病理形態(tài)，使EMS 病灶體積明顯縮小［41］。孫瑞英等［42］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)湯加味（由桑寄生、續(xù)斷、吳茱萸、桂枝、當(dāng)歸等組成）能夠干預(yù)JAK2/STAT3 信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫屏障、阻斷微血管新生功能，有效抑制異位內(nèi)膜種植和生長，從而對(duì)EMS異位灶的侵襲起到抑制作用。張雪芝等［43］采用自體移植法對(duì)SD 大鼠進(jìn)行EMS造模，并分別予低、中、高劑量的內(nèi)異止痛湯（由三棱、莪術(shù)、鱉甲、桃仁、丹參等組成）進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)異止痛湯能夠通過對(duì)JAK2/STAT3 信號(hào)通路的抑制作用，來減少細(xì)胞異常增殖，阻止細(xì)胞病理性侵襲，進(jìn)而恢復(fù)細(xì)胞正常凋亡，從而對(duì)ESM 起到治療作用。

3 小 結(jié)

綜上所述，中醫(yī)藥通過相關(guān)信號(hào)通路干預(yù)EMS形成的相關(guān)機(jī)制研究越來越多，基于信號(hào)通路的研究有助于未來進(jìn)行精確靶點(diǎn)治療藥物的研發(fā)。NF-κB、JAK/STAT、Wnt/β-catenin、TGF-β、PI3K/Akt、MAPK信號(hào)通路在EMS形成過程中具有信號(hào)傳遞的作用，調(diào)節(jié)這些通路相關(guān)分子的表達(dá)有助于改善EMS。綜上可看出某些中藥（如三棱、莪術(shù)）及中藥成分（如黃芩素、姜黃素、人參皂苷Rg3）可通過干預(yù)相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮抗炎、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖及遷移等功效。中藥及其復(fù)方以其副作用少、途徑廣、靶點(diǎn)多等優(yōu)點(diǎn)，在臨床治療EMS得到了廣泛認(rèn)可，目前已經(jīng)取得較好的研究進(jìn)展。下一步我們應(yīng)充分挖掘中藥的有效成分，開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，探索治療EMS的有效新策略。