何祥琴 張軍華 楊芳 丁國鋒

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，濱州 256600；2濱州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，濱州256600

近年來，隨著中成藥在臨床的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的完善，中成藥相關(guān)肝損傷受到廣泛關(guān)注［2-3］，但關(guān)于蒲元和胃膠囊的不良反應(yīng)與禁忌證，說明書中提示尚不明確。以蒲元和胃膠囊為關(guān)鍵詞檢索Pubmed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，未查詢到對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)道?，F(xiàn)將1 例患者口服蒲元和胃膠囊致重度肝損傷的診療經(jīng)過報(bào)道如下，旨在引起臨床醫(yī)生對(duì)中成藥所致肝損傷的重視。

臨床資料

患者，男性，49 歲，因“怕熱、多汗伴體質(zhì)量下降3 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染3 d”于2021 年11 月19 日入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊呷朐呵? 個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)怕熱、多汗，伴體質(zhì)量下降約10 kg，未訴心悸，無煩躁易怒、失眠多夢(mèng)，未在意。3 d 前患者自覺鞏膜及周身皮膚發(fā)黃，小便呈濃茶色，伴食欲減退，厭油膩，無腹痛、腹瀉，無畏寒、發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐等；門診查甲狀腺功能示：血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）21.080 pmol∕L，血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）80.810 pmol∕L，促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）＜0.0050 uIU∕ml；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）2 317 U∕L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）1 098 U∕L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）206 U∕L，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）140.4 μmol∕L，直接膽紅素（direct bilrubin，DBIL）28.2 μmol∕L，γ -谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ -glutamyl transpeptidase，γ-GGT）189 U∕L；甲狀腺彩超示：甲狀腺彌漫性病變。

既往史：有胃竇炎病史4 年，否認(rèn)病毒性肝炎病史、輸血史、藥物過敏史及疫區(qū)旅居史，無飲酒嗜好。

入院查體：體溫36.4 ℃，呼吸頻率23 次∕min，脈搏115 次∕min，血壓130∕84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神可，皮膚及鞏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，未見肝掌及蜘蛛痣，無皮疹及出血點(diǎn)；雙側(cè)甲狀腺I度腫大，無壓痛；腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫。初步診斷：甲狀腺功能亢進(jìn)癥、肝功能異常。

入院后查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.5×109∕L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.0×109∕L，血紅蛋白145 g∕L，血小板計(jì)數(shù)220×109∕L，中性粒細(xì)胞百分比48.5%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2.2×109∕L；凝血：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1，凝血酶原活動(dòng)度96.3%；甲型病毒性肝炎抗體免疫球蛋白（Ig）M、乙肝五項(xiàng)（定量）、高靈敏度乙肝病毒、戊型病毒性肝炎抗體IgM、丁型肝炎抗體、肝抗原、巨細(xì)胞病毒抗體IgM、EB 病毒定量檢測、銅藍(lán)蛋白測定、抗核提取物抗體、抗線粒體2 型抗體、免疫球蛋白G 亞型4 等均在正常值范圍內(nèi)。肝膽胰脾腎彩超未見明顯異常。上腹部CT：肝臟密度減低，肝損傷所致？磁共振胰膽管造影（MRCP）示：肝內(nèi)膽管未見明顯擴(kuò)張，膽總管顯影，管徑未見明顯增寬。攝碘率：2 h 9.65%，24 h 17.72%。目前診斷：甲狀腺毒癥、肝功能異常。針對(duì)甲狀腺毒癥，考慮甲狀腺炎所致，患者心率快，給予普萘洛爾控制心率，余未特殊處理。針對(duì)肝功能異常，追問病史，入院前1 個(gè)月查乙肝五項(xiàng)、血常規(guī)、凝血及肝功能正常，并行胃鏡檢查示慢性萎縮性胃炎（C2）伴糜爛，開始口服蒲元和胃膠囊（青島華仁太醫(yī)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20090720）1 g（4粒）∕次，3次∕d，服用1個(gè)月。患者雖先有甲狀腺功能亢進(jìn)癥表現(xiàn)，而后出現(xiàn)肝損傷，同時(shí)存在FT3 水平＞19.5 pmol∕L、年齡＞45 歲、心率＞90 次∕min、FT4 水平＞70.5 pmol∕L 以及TSH≤0.02 mIU∕L 等諸多甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損傷危險(xiǎn)因素［4］，但肝損傷發(fā)生之前無抗甲狀腺藥物應(yīng)用史，1 個(gè)月前查肝功能正常，應(yīng)用蒲元和胃膠囊之后出現(xiàn)肝功能異常，排除甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損傷、抗甲狀腺藥物性肝損傷，按藥物性肝損傷處理，囑停用蒲元和胃膠囊，給予“異甘草酸鎂注射液、注射用谷胱甘肽、茵梔黃口服液、熊去氧膽酸膠囊及注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強(qiáng)龍）等對(duì)癥支持治療。3 d后復(fù)查肝功能示：ALT 1 117.6 U∕L，AST 391.8 U∕L，TBIL 560.55 μmol∕L，DBIL 396.35 μmol∕L，間接膽紅素（IBIL）164.2 μmol∕L，ALP 156.7 U∕L，GGT 112.7 U∕L。19 d 后復(fù)查肝功能示：ALT 24.5 U∕L，AST 16.4 U∕L，TBIL 57.92 μmol∕L，DBIL 22.71 μmol∕L，IBIL 35.21 μmol∕L；甲狀腺功能：FT3 3.86 pmol∕L，F(xiàn)T4 12.70 pmol∕L，TSH＜0.005 uIU∕ml；共住院治療24 d 出院。院外隨訪2 個(gè)月，先后復(fù)查肝功能3 次，肝功逐漸降至正常，甲狀腺功能FT3、FT4 正常，TSH 0.012 uIU∕ml。

討論

本例患者為中年男性，有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史3 個(gè)月，院外未特殊處理，1 個(gè)月前查肝功能正常并行胃鏡檢查示慢性萎縮性胃炎，服用蒲元和胃膠囊（劑量同說明書）后出現(xiàn)急性重度肝損傷。排除病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、遺傳代謝性肝病、其他感染性疾病、血液動(dòng)力學(xué)異常、血管閉塞性疾病等常見引起肝損傷的原因，考慮藥物導(dǎo)致肝損傷可能性大，治療上及時(shí)停用蒲元和胃膠囊，給予保肝、降酶及抗炎等治療，癥狀明顯改善，3 d 后復(fù)查肝功提示轉(zhuǎn)氨酶下降超過50%。該患者發(fā)病與用藥存在時(shí)間關(guān)聯(lián)，根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)原則，此次肝損傷可能由蒲元和胃膠囊所致。

該患者ALT≥3 倍常值上限（ULN），且R≥5 ［R=（ALT 實(shí)測值∕ALT 正常值上限）∕（ALP實(shí)測值∕ALP 正常值上限）］，依據(jù)受損靶細(xì)胞劃分為肝細(xì)胞型。為進(jìn)一步評(píng)估藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系，采用Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估法（the Roussel Uclaf assessment method，RUCAM）。該患者評(píng)分具體如下。⑴（肝細(xì)胞型）服藥以發(fā)病時(shí)間為初次用藥后5～90 d（+2分）；⑵停藥后病程：ALT 自峰值的降幅8 d內(nèi)下降≥50% ULN（+3分）；⑶無高危因素（0分）；⑷年齡（0 分）；⑸其他藥物（0 分）；⑹其他原因：除外其他肝損傷病因（+2 分）；⑺既往信息：蒲元和胃膠囊說明書提示肝損傷尚不明確（0 分）；⑻藥物再激發(fā)：未做（0 分）；總分：7 分，提示患者此次肝損傷與蒲元和胃膠囊很可能有關(guān)。根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)及中成藥分會(huì)制定的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》［5］，該患者達(dá)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)報(bào)道，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者合并肝損傷發(fā)生率為37%～78%［6］，具體機(jī)制尚不完全明確，主要包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥或者抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物、與甲狀腺功能亢進(jìn)癥無關(guān)的肝病。Elias 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，Graves 病為甲狀腺功能亢進(jìn)性肝損傷的主要病因，絕大部分患者存在輕中度肝功能異常，但由單純甲狀腺毒癥引起嚴(yán)重肝損傷非常少見。肝功能異常指標(biāo)中以ALP 升高最為常見，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素次之［8］。研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)癥引起的肝功能異常通常是自限性的，隨著甲狀腺功能亢進(jìn)癥的好轉(zhuǎn)肝功能也隨之恢復(fù)［9-10］。甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者容易合并肝功能異常，特別是甲狀腺功能亢進(jìn)癥反復(fù)發(fā)作和病程遷延者，在選擇中成藥時(shí)需謹(jǐn)慎，用藥過程中仍需密切監(jiān)測肝功能。

中草藥是我國大陸地區(qū)導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因之一［11］。中成藥導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的原因較多，包括患者、中草藥及臨床用藥三大方面，其中藥物肝毒性主要與含有的生物堿類、萜類、蒽醌類等成分相關(guān)［12］；致肝損傷的機(jī)制主要有：肝細(xì)胞凋亡失調(diào)、脂質(zhì)過氧化損傷、線粒體損傷、炎性反應(yīng)、細(xì)胞色素P450 酶系代謝異常、膽汁瘀積、Ca2+濃度平衡破壞、特異質(zhì)肝損傷等［13］。中成藥成分及配伍復(fù)雜，單一成分及部分成分的藥理研究結(jié)果不能等同于方劑的作用，對(duì)于其引起肝損傷的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。本例患者藥物性肝損傷診斷成立，但是否存在甲狀腺功能亢進(jìn)癥基礎(chǔ)上兩者協(xié)同作用所致最終未能明確，有待進(jìn)一步明確。蒲元和胃膠囊是一種中成藥制劑，主要成分包括延胡索、香附、乳香（制）、蒲公英、白礬（煅）、甘草等，臨床主要用于治療慢性萎縮性胃炎、反流性食管炎等疾病，且療效顯著［14］。通過文獻(xiàn)檢索未發(fā)現(xiàn)蒲元和胃膠囊致重度肝損傷的報(bào)道，說明書中亦未提及其有致肝損傷的不良反應(yīng)，但其中含有的延胡索、蒲公英有致肝損傷的報(bào)道［15-18］。從臨床不良反應(yīng)文獻(xiàn)案例來看，延胡索被列入常見引起肝損傷的中藥組分中［19-20］。延胡索為罌粟科植物延胡索的干燥塊莖，又稱元胡，是我國傳統(tǒng)中藥材，具有活血、利氣、止痛等功效［21］；現(xiàn)代藥理學(xué)表明，其主要化學(xué)成分為生物堿，臨床主要用于治療各種疼痛［22］。延胡索提取物不良反應(yīng)少，常規(guī)劑量下安全性良好。閔清等［23］研究發(fā)現(xiàn)，延胡索乙素能明顯降低肝損傷小鼠血清中ALT、AST 活性和肝勻漿肝組織中丙二醛含量，還能提高肝勻漿超氧化物歧化酶活性，有一定的保肝作用。但顏晶晶等［24］在研究延胡索乙素對(duì)人肝微粒體細(xì)胞色素P450 酶抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，左旋延胡索乙素可以明顯抑制CYP2D6。蒲公英為菊科植物蒲公英、堿地蒲公英或同屬數(shù)種植物的干燥全草，主要成分為黃酮類、酚酸類、萜類、甾醇類等，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用。呂渭升［25］研究發(fā)現(xiàn)，蒲公英乙酸乙酯提取物能改善肝功能。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，大部分文獻(xiàn)僅提及延胡索、蒲公英為致肝損傷的中成藥組分，未闡明其致肝損傷機(jī)制，但延胡索、蒲公英中含有的生物堿等類似毒性成分，與前期報(bào)道一致。

臨床醫(yī)師在選擇用藥時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問患者既往用藥史及肝病史，進(jìn)行充分的效益∕風(fēng)險(xiǎn)分析，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下辨證施治、合理用藥，用藥過程中密切監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)納差、尿黃、皮膚黃染等癥狀應(yīng)及時(shí)停藥就醫(yī)。在選擇含有延胡索、蒲公英等的中成藥時(shí)，要密切關(guān)注患者肝功能，對(duì)特異質(zhì)患者避免再次應(yīng)用含延胡索、蒲公英的藥物。同時(shí)需加大宣傳力度，對(duì)患者進(jìn)行安全用藥知識(shí)的普及，制藥企業(yè)應(yīng)在包裝說明書中標(biāo)注肝損傷風(fēng)險(xiǎn)警示，臨床醫(yī)生在發(fā)現(xiàn)中成藥不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)上報(bào)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明何祥琴：采集數(shù)據(jù)，分析解釋數(shù)據(jù)，起草文章；張軍華：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)；楊芳：采集數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱，行政支持；丁國鋒：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱，指導(dǎo)