許儒 陰魯鑫 華磊 陳洋 朱天霸 趙光 王星淇 高文昌

【摘要】 目的 探討腦膠質(zhì)瘤患者中ATRX失表達(dá)與P53過表達(dá)的相關(guān)性，并分析二者與臨床多因素在膠質(zhì)瘤診斷及預(yù)后中的意義。方法 收集2014年1月—2020年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的術(shù)后病理診斷為膠質(zhì)瘤的患者92例，其中包括星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）30例、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）50例、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO Ⅳ級）12例，并使用免疫組織化學(xué)染色法檢測ATRX與P53表達(dá)情況，并統(tǒng)計不同年齡、性別與二者間的關(guān)系；χ2檢驗分析ATRX失表達(dá)、P53過表達(dá)與不同病理類型腦膠質(zhì)瘤的關(guān)系且二者表達(dá)之間的關(guān)系用Spearman等級相關(guān)分析法檢驗；Kaplan-Meier生存曲線分析二者對膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的影響，其他臨床因素納入多因素Cox回歸分析。結(jié)果 ATRX與P53表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理類型相關(guān)（P＜0.05）；相關(guān)性分析顯示，膠質(zhì)瘤中ATRX與P53表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.580，P＜0.01）；多因素分析表明，膠質(zhì)瘤患者的年齡≥60歲、病理分級WHO Ⅲ-Ⅳ級、術(shù)前KPS評分＜60分、術(shù)后無放化療、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤非全切、ATRX失表達(dá)、P53過表達(dá)是預(yù)后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。結(jié)論 在人腦膠質(zhì)瘤患者中，ATRX失表達(dá)與P53過表達(dá)密切相關(guān)，與臨床其他多因素聯(lián)合可更好地對膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后進(jìn)行評估。

【關(guān)鍵詞】 腦膠質(zhì)瘤；ATRX；腫瘤抑制蛋白質(zhì)P53；免疫組化；預(yù)后

【中圖分類號】 R739.41 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0153-06

Abstract： Objective To explore the correlation between the loss of expression of alpha thalassemia with mental retardation syndrome gene（ATRX） and over expression of P53 in patients with glioma and to analyze the clinical significance of the two gene expression and multi-factors in the diagnosis and prognosis of glioma. Method The clinical data of 92 patients were collected， including 30 patients with astrocytoma of grade Ⅱ/Ⅲ（WHO）， 50 with oligodendroglioma of grade Ⅱ/Ⅲ（WHO） and 12 with glioblastoma of grade Ⅳ（WHO）. The Chi-square test was applied to analyze the relationship between the two gene expression and different pathological types of glioma. The Spearman's rank correlation analysis was used to analyze the correlation between their different expression. Kaplan-Meier survival curve was designed to investigate the clinical value of their different expression in prognosis of patients with glioma. The other contributing factors were analyzed in the multivariate Cox regression analysis. Results There was a correlation between the different expression of ATRX and P53 and the pathological types of glioma（P＜0.05）. The correlation analysis showed that the loss of expression of ATRX and over expression of P53 in glioma were negative correlated（r=0.426，P＜0.01）. The multivariate analysis showed that the age over 60 years old， grade Ⅲ/Ⅳ（WHO）， preoperative KPS scores below 60 points， lack of postoperative radiotherapy and chemotherapy， and lost expression of the ATRX were independently risk factors for poor prognosis. Conclusion In patients with glioma， the loss of expression of ATRX and over expression of P53 were closely related to one another， and they together with other clinical factors can better evaluate the prognosis of glioma patients.

Key words： glioma; ATRX; tumor suppressor protein P53; immunohistochemistry; prognosis

基金項目：江蘇省自然科學(xué)基金面上項目（BK20181152）

作者單位：221000 徐州，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：高文昌

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的40%～60%［1］。根據(jù)腫瘤的惡性程度分為WHO Ⅰ-Ⅱ低級別膠質(zhì)瘤，Ⅲ-Ⅳ級高級別膠質(zhì)瘤。高級別腫瘤與低級別相比，一般患者生存期更短，預(yù)后較差?，F(xiàn)在更多基因和染色體被發(fā)現(xiàn)與人腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著高度的聯(lián)系［2］，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后狀況與細(xì)胞的凋亡有關(guān)，而細(xì)胞的凋亡又與基因或蛋白的調(diào)控相關(guān)聯(lián)［3］。自2016年WHO發(fā)布了膠質(zhì)瘤的第四版本的診斷標(biāo)準(zhǔn)，膠質(zhì)瘤就進(jìn)入了“組織學(xué)+分子病理”的診斷模式，其中異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）的野生型與突變型作為分類的首個分子標(biāo)記物，對于膠質(zhì)瘤的診斷有著極其重要的意義，其次是α地中海貧血伴智力低下綜合征基因（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）與P53，1p/19q，其中ATRX與1p/19q的突變不會同時發(fā)生，把膠質(zhì)瘤的常見類型分為彌漫星形細(xì)胞瘤IDH突變型、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤IDH突變，1p/19q共缺失、彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH野生型、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、NOS等。然而ATRX基因異常表達(dá)的致病機(jī)制仍不十分明確，其治療靶向的可處理機(jī)制也不清楚。ATRX作為端粒維持基因，與腫瘤細(xì)胞發(fā)生端粒替代延長機(jī)制（ALT）有關(guān)，而P53對端粒酶的作用也有一定的影響［4］在膠質(zhì)瘤的發(fā)展進(jìn)程中同樣起重要作用。本研究回顧性分析2014年1月—2020年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科初次行手術(shù)切除并經(jīng)病理檢查確診的膠質(zhì)瘤標(biāo)本92例，使用免疫組織化學(xué)方法對上述標(biāo)本進(jìn)行處理，分析ATRX失表達(dá)及P53過表達(dá)情況并分析二者在膠質(zhì)瘤發(fā)展過程中的某條或多條途徑中的共同作用及聯(lián)合臨床其他多因素對于膠質(zhì)瘤預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入92例腦膠質(zhì)瘤患者標(biāo)本，其中男50例，女42例；年齡22～74歲，平均年齡48.5歲；星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）30例，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）50例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO Ⅳ級）12例；對患者本人或家屬進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者術(shù)后是否進(jìn)行放化療，是否死亡及死亡時間。隨訪時間自患者手術(shù)日開始，截止日期為2020年12月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)腦膠質(zhì)瘤；（2）病理檢查確診為膠質(zhì)瘤；（3）初次行手術(shù)治療；（4）術(shù)后聯(lián)合放化療；（5）患者資料完善可進(jìn)行有效隨訪，并取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他系統(tǒng)的原發(fā)腫瘤；（2）入院前對膠質(zhì)瘤有其他治療；（3）入院前肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能明顯異常；（4）入院前近期有慢性或急性感染病史。

1.2 試劑 ATRX多克隆抗體、P53單克隆抗體均購自北京中杉金橋公司，DAB顯色劑、EDTA（PH8.4）修復(fù)液、PBS緩沖液、二抗均購自羅氏（上海）公司。

1.3 標(biāo)本制作 手術(shù)切除腫瘤組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，HE染色；石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，每個切片均行HE染色。

1.4 免疫組織化學(xué)染色 切片脫蠟后分別滴加ATRX多克隆抗體、P53單克隆抗體行免疫組化EnVision法染色，染色步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行：DAB顯色、蘇木精復(fù)染、返藍(lán)、乙醇脫水、二甲苯透明、中性樹膠封固，以PBS緩沖液代替一抗作為陰性對照。

1.5 判斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果由兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師閱片后，取得一致意見。以腫瘤周圍正常細(xì)胞作為內(nèi)對照，免疫組化結(jié)果以腫瘤細(xì)胞核棕褐色為陽性細(xì)胞。光鏡下隨機(jī)選擇數(shù)個高倍視野，記錄每個視野中陽性細(xì)胞所占的百分率，采用染色判定標(biāo)準(zhǔn)［5-7］。腫瘤細(xì)胞中，ATRX陽性腫瘤細(xì)胞數(shù)＞10% 即ATRX表達(dá)，ATRX陽性細(xì)胞數(shù)≤10%即ATRX失表達(dá)；P53陽性細(xì)胞數(shù)＞10% 即P53過表達(dá)，P53陽性細(xì)胞數(shù)≤10% 即P53陰性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；χ2檢驗分析ATRX、P53表達(dá)與不同類型膠質(zhì)瘤的關(guān)系；ATRX與P53表達(dá)之間的關(guān)系用Spearman等級相關(guān)分析法檢驗；ATRX與P53表達(dá)與膠質(zhì)瘤患者生存時間的關(guān)系用Kaplan-Meier生存曲線表示，再采用多因素Cox回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)統(tǒng)計結(jié)果 在＜60歲患者中，男性患者ATRX失表達(dá)與P53過表達(dá)的發(fā)生率分別是39.47%、40.62%，女性患者中為37.50%、28.12%；在≥60歲患者中， 男性患者ATRX失表達(dá)與P53過表達(dá)的發(fā)生率分別是33.33%、66.67%，女性患者中分別為30.00%、40.00%，ATRX失表達(dá)與P53過表達(dá)更加傾向于年輕患者，而在不同性別中無明顯差別，P＜0.05（表1）。

2.2 ATRX失表達(dá)、P53過表達(dá)與不同病理類型膠質(zhì)瘤的關(guān)系 ATRX失表達(dá)、P53過表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理類型及級別有關(guān)。ATRX失表達(dá)情況：（1）不同病理類型腫瘤中，星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）

ATRX失表達(dá)百分比為76.67%（23/30），少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）中為2.00%（1/50），ATRX突變在二者中的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；（2）不同級別腫瘤中，WHO Ⅱ級ATRX失表達(dá)百分比為22.91%（11/48），WHO Ⅲ級中為40.62%（13/32），WHO Ⅳ級中為83.33%（10/12）（P＜0.05，表2，圖1A）。P53過表達(dá)情況：（1）在星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）中P53過表達(dá)百分比為60.00%（18/30），少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHO Ⅱ、Ⅲ級）中為14.00%（7/50），P53過表達(dá)在二者中的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；（2）不同級別腫瘤中，WHO Ⅱ級P53過表達(dá)百分比為18.75%（9/48），WHO Ⅲ級中為45.71%（16/32），WHO Ⅳ級中為75.00%（9/12）（P＜0.05，表2，圖1B）。

2.3 ATRX與P53表達(dá)之間的關(guān)系 本研究進(jìn)一步對ATRX與P53表達(dá)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.580，P＜0.01，二者存在負(fù)相關(guān)系（表3）。

2.4 K-M曲線分析ATRX與P53表達(dá)對膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的影響 ATRX失表達(dá)患者預(yù)后差于ATRX表達(dá)的患者，其生存時間少于ATRX表達(dá)的患者，P＜0.05。P53過表達(dá)患者的預(yù)后差于P53陰性的患者，其生存時間少于P53陰性的患者，P＜0.05（圖2）。

2.5 影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的多因素回歸分析Cox回歸分析顯示，膠質(zhì)瘤患者的年齡≥60歲，病理分級WHO Ⅲ級、Ⅳ級，術(shù)前KPS評分＜60分，術(shù)后無放化療、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤非全切、ATRX失表達(dá)、P53過表達(dá)是預(yù)后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。而患者的性別不是危險因素。見表4。

3 討 論

近年來，越來越多的研究都揭示了端粒維持基因?qū)τ谀z質(zhì)瘤患者預(yù)后的重要性，其中就包括ATRX。ATRX是位于Xq21.1上，編碼280 kDa的核蛋白，已被證明涉及廣泛的細(xì)胞功能，如DNA重組、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。P53基因可分為野生型及突變型，野生型P53可以抑制正常細(xì)胞發(fā)生癌變，一般情況下會使細(xì)胞的分裂增殖正常進(jìn)行，若細(xì)胞受到不可恢復(fù)的損傷，P53將會使受損傷的細(xì)胞發(fā)生凋亡。P53是多種抗增殖功能的主要調(diào)節(jié)因子，P53的突變和/或失活對腫瘤發(fā)生至關(guān)重要［7］。在膠質(zhì)瘤中，P53有較高的突變率以維持腫瘤細(xì)胞的活性［8］。有關(guān)研究認(rèn)為，P53過表達(dá)的患者與P53陰性的患者相比，預(yù)后更差［9］。

通常，ATRX突變會導(dǎo)致蛋白截斷和蛋白表達(dá)消失［5］，且ATRX突變狀態(tài)與表達(dá)水平相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞、皮層神經(jīng)元和浸潤性炎癥細(xì)胞普遍陽性，作為內(nèi)陽性對照［6］，所以免疫組化法是可靠的，可以代替基因檢測來評估ATRX基因突變。 有研究通過薈萃分析及系統(tǒng)性回顧等方法來探究P53免疫組化作為TP53測序替代物的診斷準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示P53的免疫組化是TP53測序的高度準(zhǔn)確替代品［10］，因此在本研究中，用免疫組化方法對于檢測ATRX及P53突變具有研究意義。有研究提出［11］，在腦腫瘤的形成過程中，ATRX作為基因改變的終末事件，發(fā)生于IDH、P53之后，三個致癌基因共同通過阻斷神經(jīng)干細(xì)胞的分化來導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)展。ATRX缺失會引起端粒功能的障礙，且內(nèi)源性端粒酶活性是無法代償?shù)模?2］，因此，ATRX突變細(xì)胞被迫采用基于DNA修復(fù)的ALT代替端粒酶激活，作為永生化的代償性端粒延伸機(jī)制；此外，也有學(xué)者認(rèn)為ATRX失表達(dá)可誘導(dǎo)微核形成［13］。因此，ATRX缺失誘導(dǎo)的ALT也可在膠質(zhì)瘤中誘發(fā)基因組的不穩(wěn)定。另一方面，有研究顯示［14］：ALT細(xì)胞中固有的DNA損傷會誘導(dǎo)低水平的P53表達(dá)，雖不足以啟動凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，但足以刺激mTORC2關(guān)鍵成分的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致AKT的磷酸化，而活化的AKT（p-AKT）可由此刺激下游抗凋亡事件的發(fā)生，P53和AKT是抑制ALT細(xì)胞自發(fā)凋亡的關(guān)鍵因素。因此，P53基因的突變在ALT通路中也同樣扮演了重要作用［15］。由此可知，ATRX與P53共同在ALT通路中產(chǎn)生影響，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步進(jìn)展。有研究表明［16-18］，ATRX定位于早幼粒細(xì)胞白血病（promyelocytic leukemia，PML）核體以及其他部位，因此，ATRX可能在基因表達(dá)調(diào)控中產(chǎn)生重要影響，且死亡結(jié)構(gòu)域蛋白DAXX可將ATRX招募到PML核體中發(fā)揮作用［17］，因此，若ATRX基因異常表達(dá)則使PML的抑制腫瘤作用發(fā)生改變。相關(guān)研究顯示［19］，PML核體（NBs）的形成受到細(xì)胞應(yīng)激的刺激，并依賴于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而建立PML蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)能夠招募腫瘤抑制基因P53以及其他P53修飾物，從而控制P53的翻譯后的修飾及其活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞過程。因此，ATRX與P53也可以通過PML共同調(diào)控細(xì)胞相關(guān)的生理過程。另外，ATRX-DAXX復(fù)合物通過在端粒和中心異染色質(zhì)及其他DNA重復(fù)區(qū)域沉積H3.3，在維持基因組穩(wěn)定性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，ATRX的丟失使H3.3沉積消失，導(dǎo)致細(xì)胞中特定位點染色質(zhì)的變性，這些都表現(xiàn)了ATRX作為癌癥驅(qū)動因素的作用［13］。Wang等［20］研究發(fā)現(xiàn)，ATRX失表達(dá)可能通過G4介導(dǎo)的相關(guān)機(jī)制導(dǎo)致DNA損傷或者染色體結(jié)構(gòu)改變。而且，G4結(jié)構(gòu)的化學(xué)穩(wěn)定性也選擇性地促進(jìn)了ATRX缺陷環(huán)境下的細(xì)胞死亡。一個ATRX缺陷的基因工程膠質(zhì)瘤模型也表明，ATRX的失表達(dá)降低了中位生存期，增加了遺傳不穩(wěn)定性［13］。

本研究表明，ATRX突變失表達(dá)多發(fā)生于星形膠質(zhì)瘤，但少見于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（表2），對于星形細(xì)胞瘤的診斷及鑒別具有意義，ATRX失表達(dá)患者的生存期比ATRX表達(dá)患者有變差的趨勢（圖2A），而對于P53過表達(dá)的患者預(yù)后也差于P53陰性患者（圖2B），對于預(yù)測患者的預(yù)后有一定的意義。且本研究進(jìn)一步對ATRX與P53表達(dá)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Spearman相關(guān)系數(shù)r=-0.580，P＜0.01，二者存在負(fù)相關(guān)系（表3），這與相關(guān)研究認(rèn)為ATRX與P53基因異常表達(dá)在Ⅱ級星形細(xì)胞瘤中常見這一觀點保持一致［21］。有研究［22-23］也認(rèn)為ATRX失表達(dá)與P53過表達(dá)在星形細(xì)胞瘤中多于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，并有助于星形細(xì)胞瘤的診斷（表2），所以P53可以聯(lián)合ATRX對星形細(xì)胞瘤進(jìn)行診斷和鑒別。但在既往研究中有結(jié)論顯示，ATRX失表達(dá)可以延長患者總生存時間，這可能是因為在臨床中存在IDH2突變而使用免疫組化不能檢測使結(jié)果存在偏差，所以結(jié)果還需進(jìn)一步進(jìn)行研究討論。以上結(jié)果顯示，ATRX失表達(dá)、P53過表達(dá)在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中有一定的影響，對于患者預(yù)后也有一定的預(yù)測作用。

其他臨床因素也會對膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后產(chǎn)生一定的影響，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)（表4），患者年齡，腫瘤病理級別，術(shù)前KPS評分，術(shù)后放化療，腫瘤直徑，腫瘤切除程度也是影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的因素。有研究表明［24］， 相對于年輕患者，年齡較大患者預(yù)后更差，可能與某些基因隨著年齡的增加而出現(xiàn)較大的突變風(fēng)險有關(guān)。術(shù)前KPS評分在患者術(shù)前的身體健康狀態(tài)評估方面有一定的作用；在患者病理類型確定的情況下，越是低級別的膠質(zhì)瘤，細(xì)胞的異型性就越小，腫瘤細(xì)胞的侵襲與進(jìn)展的可能性越低，患者預(yù)后越好。在膠質(zhì)瘤的患者中，放化療可以有效延長患者生存期［25］?；颊咝g(shù)后放化療可增加患者恢復(fù)的速度，減少腫瘤的早期轉(zhuǎn)移可能性和減緩腫瘤后期進(jìn)展速度。目前，手術(shù)切除仍是腦膠質(zhì)瘤的主要治療方式，手術(shù)的切除程度與患者的預(yù)后息息相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，腫瘤全切對于患者預(yù)后優(yōu)于非全切的患者，結(jié)果與目前研究結(jié)論一致［26-28］。因此，對于行手術(shù)治療的患者， 最大范圍的進(jìn)行安全切除仍作為一線治療［29］。

綜上所述，ATRX與P53的表達(dá)與膠質(zhì)瘤病理類型有關(guān)，且二者呈負(fù)相關(guān)，聯(lián)合檢測ATRX、P53及臨床多因素有利于判斷膠質(zhì)瘤病理類型、惡性程度及預(yù)測患者生存時間，從而給膠質(zhì)瘤的鑒別診斷、預(yù)后判斷和精準(zhǔn)診療提供更加可靠的理論支持。

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（收稿2021-07-09 修回2022-01-24）