劉紅麗 楊永峰

摘要：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。本文歸納了PBC病理組織學(xué)特征、病理檢查在PBC的診斷和治療中的作用，對(duì)病理在分期預(yù)后、不典型PBC的診斷、重疊綜合征診斷、熊去氧膽酸UDCA應(yīng)答不佳原因分析和鑒別疾病或排除其他合并疾病等中的作用進(jìn)行綜述，提高臨床醫(yī)生對(duì)病理檢查對(duì)PBC作用的認(rèn)識(shí)。

關(guān)鍵詞：肝硬化， 膽汁性； 病理學(xué)， 臨床；? 診斷； 治療學(xué)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81970454）

Diagnosis and treatment of primary biliary cholangitis： Is pathology necessary？

LIU Hongli1，2， YANG Yongfeng2，3. （1. School of Medicine， Southeast University， Nanjing 210009， China; 2. Department of Hepatology， Nanjing Second Hospital & Teaching Hospital of Southeast University， Nanjing 210003， China; 3. Department of Hepatology， Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine & Nanjing Second Hospital， Nanjing 210003， China）

Corresponding author：

YANG Yongfeng， yyf1997@163.com （ORCID：0000-0002-3214-0038）

Abstract：

Primary biliary cholangitis （PBC） is a chronic intrahepatic cholestatic disease. This article summarizes and reviews the histopathological features of PBC and the role of pathological examination in the diagnosis and treatment of PBC， as well as the role of pathology in staging and prognosis， the diagnosis of atypical PBC and overlap syndrome， the analysis of reasons for poor response to ursodeoxycholic acid， and identification of diseases or exclusion of other comorbidities， so as to improve the awareness of the role of pathological examination in PBC among clinicians.

Key words：

Liver Cirrhosis， Biliary； Pathology， Clinical； Diagnosis； Therapeutics

Research funding：

National Natural Science Foundation of China（81970454）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性非感染性的膽汁淤積性自身免疫性肝病，可能與遺傳及環(huán)境等因素相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)。PBC年發(fā)病率為（0.23～5.31）/10萬(wàn)，患病率為（1.91～40.2）/10萬(wàn)［1］。該病多累及中老年女性，臨床表現(xiàn)非特異性，常見(jiàn)乏力、皮膚瘙癢等，病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，常累及直徑＜100 μｍ的小膽管，隨著疾病的不斷進(jìn)展而出現(xiàn)相應(yīng)肝纖維化甚至肝硬化表現(xiàn)，治療首選熊去氧膽酸（UDCA）藥物，當(dāng)疾病進(jìn)展至肝衰竭等終末期時(shí)往往需要行肝移植。由于PBC具有特征性的自身免疫抗體——抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibodies， AMA）可用于診斷該病，且病理組織活檢為有創(chuàng)性操作，肝穿刺要求熟練的操作技術(shù)，以及豐富的肝臟病理診斷水平，因此部分醫(yī)生對(duì)病理在PBC診治中是否必需存在爭(zhēng)議，故本文將病理學(xué)檢查在PBC診治中的作用進(jìn)行了系統(tǒng)的分析和綜述。

1 PBC的臨床診斷

根據(jù)我國(guó)《原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷和治療指南（2021）》［2］，PBC診斷需綜合臨床表現(xiàn)、生化學(xué)、影像學(xué)及組織學(xué)等評(píng)估，診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可診斷：（1）反映膽汁淤積的生物化學(xué)證據(jù)，如ALP和GGT升高的患者，且影像學(xué)排除肝內(nèi)外大膽管梗阻表現(xiàn)；（2）特異性自身抗體抗線粒體抗體AMA/AMA-M2、抗gp210抗體、抗sp100抗體陽(yáng)性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎。當(dāng)滿足（1）+（2）兩項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)即典型的PBC患者無(wú)需病理學(xué)檢查可臨床診斷PBC。血清AMA和AMA-M2為經(jīng)典的PBC抗體，因其敏感度及特異度均可達(dá)90%以上，故被臨床廣泛應(yīng)用于診斷PBC。對(duì)AMA陰性者，可采用其他特異性PBC抗體輔助診斷［3］，如以gp210和sp100為靶抗原的核膜型及核點(diǎn)型的特異性抗體。該兩種抗體診斷AMA陰性PBC敏感度雖然只有23%和25% （95%CI：13%～37%及13%～43%），但特異度可高達(dá)99%和97%（95%CI：97%～100%及93%～98%）［4］，當(dāng)二者均陽(yáng)性時(shí)診斷PBC的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值可達(dá)100%［5］，故AMA陰性的膽汁淤積者若抗sp100、抗gp210陽(yáng)性也診斷為AMA陰性PBC。

2 PBC的組織學(xué)特征

PBC病理表現(xiàn)可見(jiàn)慢性非化膿性破壞性膽管炎［6］，旺熾性膽管病變即膽管周?chē)馨图?xì)胞聚集且見(jiàn)上皮樣肉芽腫。PBC通常累及＜100 μm的小葉間膽管，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致膽管缺失。比較大的隔膽管、段膽管等通常不累及或僅輕微累及損傷，且不會(huì)引起大膽管消失。小膽管輕度損傷時(shí)可見(jiàn)正常的膽管細(xì)胞形態(tài)改變，細(xì)胞大小不規(guī)則或細(xì)胞水腫但胞核濃縮。淋巴細(xì)胞在匯管區(qū)膽管周?chē)奂⒖善茐恼Ｄ懝芗?xì)胞，對(duì)膽管造成持續(xù)性損傷，大量淋巴細(xì)胞聚集時(shí)可形成具有生發(fā)中心的淋巴濾泡，被損傷的膽管也滲出磷脂樣物質(zhì)，該種物質(zhì)可引起周?chē)?xì)胞吞噬并在匯管區(qū)形成上皮樣肉芽腫。當(dāng)膽管被破壞后膽管結(jié)構(gòu)最終消失。匯管區(qū)中的炎細(xì)胞可破壞界板形成界面炎，但與自身免疫性肝炎（AIH）的界面炎有所區(qū)別，PBC的界面炎通常為輕度，膽管缺失階段可表現(xiàn)伴有細(xì)膽管增生和肝細(xì)胞羽毛樣變性的膽汁性界面炎，界面處可見(jiàn)銅結(jié)合蛋白沉積、淤積的膽汁等。在膽管壞死、膽管周?chē)装Y及膽汁淤積的作用下，纖維組織從匯管區(qū)進(jìn)入肝小葉內(nèi)，形成橋接纖維，逐步形成假小葉及肝硬化。

PBC病理表現(xiàn)為不均一病變，并非每個(gè)匯管區(qū)均有淋巴細(xì)胞聚集、上皮樣肉芽腫等典型PBC表現(xiàn)，所以在肝穿刺時(shí)肝組織量要充分才能診斷。在發(fā)展至后期時(shí)，PBC的匯管區(qū)可僅有小葉間動(dòng)脈，無(wú)與之伴行的小葉間膽管，當(dāng)小葉間膽管毀損消失后，由于無(wú)免疫系統(tǒng)攻擊的靶點(diǎn)，故淋巴細(xì)胞聚集及肉芽腫可能減輕，甚至消失。

肝臟病理組織可用多種染色方法結(jié)合輔助診斷。常規(guī)HE染色可以判斷輕微或明顯膽管損傷、淋巴細(xì)胞聚集、肉芽腫等典型病變，并可識(shí)別典型纖維化。免疫組織化學(xué)染色如細(xì)胞角蛋白7（CK7）或CK19可特異性識(shí)別膽管并評(píng)估膽管損傷程度，尤其是當(dāng)匯管區(qū)淋巴細(xì)胞大量聚集及膽管被破壞但僅有少量殘存結(jié)構(gòu)時(shí)可幫助辨別膽管。PBC在HE染色及免疫組化CK7特征見(jiàn)圖1。特殊染色中可用地衣紅染色評(píng)估銅結(jié)合蛋白，Masson染色評(píng)估纖維化程度。

3 PBC組織學(xué)診斷的臨床應(yīng)用

3.1 分級(jí)分期和預(yù)后評(píng)估 PBC根據(jù)臨床表現(xiàn)及生化學(xué)指標(biāo)可分為4期［7］：Ⅰ期為臨床前期，表現(xiàn)為AMA陽(yáng)性，但生化指標(biāo)ALP或GGT無(wú)異常；Ⅱ期為無(wú)癥狀期，AMA陽(yáng)性且生物化學(xué)指標(biāo)ALP及GGT等指標(biāo)異常，但通?；颊邿o(wú)乏力、瘙癢等臨床癥狀；Ⅲ期為癥狀期，在符合診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，伴有乏力及皮膚瘙癢等癥狀；Ⅳ期為進(jìn)展期，患者此時(shí)病情較重，有肝硬化失代償?shù)乳T(mén)靜脈高壓及腹水、上消化道出血及肝性腦病，死亡風(fēng)險(xiǎn)高。

病理分期以組織學(xué)特征為依據(jù)，Scheuers分期［8］及Ludwigs分期［6］大致相似（表1），當(dāng)病變局限于匯管區(qū)為Ⅰ期，病變從匯管區(qū)延伸時(shí)，并出現(xiàn)界板破壞為Ⅱ期，出現(xiàn)橋接纖維化為Ⅲ期，有肝硬化時(shí)為Ⅳ期。但是PBC為不均一性病變，典型的匯管區(qū)病變可能未被取樣，而且纖維化和膽管缺失程度可能并不平行，Nakanuma分期［9］利用評(píng)分系統(tǒng)對(duì)纖維化、膽管缺失、地衣紅陽(yáng)性顆粒評(píng)估淤膽等表現(xiàn)，綜合上述3項(xiàng)病理特征將PBC進(jìn)行分期，可以更為客觀的反映疾病分期；壞死炎癥活性的分級(jí)與UDCA反應(yīng)密切相關(guān)，而作為膽汁淤積標(biāo)志物的地衣紅陽(yáng)性顆粒的沉積與肝硬化的進(jìn)展密切相關(guān)［10］，但與UDCA治療應(yīng)答相關(guān)的細(xì)膽管反應(yīng)及CK7陽(yáng)性肝細(xì)胞未納入該項(xiàng)［11］；該評(píng)分相對(duì)復(fù)雜且臨床使用時(shí)繁瑣，未在臨床推廣（表2）。

3.2 不典型PBC診斷

3.2.1 AMA陰性型PBC 典型PBC為AMA陽(yáng)性且具有膽汁淤積生化學(xué)表現(xiàn)的患者，但臨床存在5%～10%的患者為AMA陰性的PBC，該種類型患者可通過(guò)完善抗gp210、抗sp100抗體明確AMA陰性PBC診斷，兩種抗體敏感度雖低，但其特異度較高。若特異性抗體均陰性但生化學(xué)指標(biāo)升高的患者，根據(jù)肝穿刺活檢病理組織學(xué)檢查見(jiàn)PBC典型病理表現(xiàn)，如旺熾性膽管損傷，淋巴濾泡，上皮樣肉芽腫等表現(xiàn)時(shí)，PBC診斷也可明確。此外，目前已有研究［12］認(rèn)為抗核板層蛋白抗體、抗p80螺旋蛋白抗體、p62抗體、間質(zhì)細(xì)胞源性因子-1、抗己糖激酶1抗體、Kelch樣蛋白12也可輔助診斷PBC。

3.2.2 膽酶正常型PBC ?臨床常可見(jiàn)到AMA陽(yáng)性但ALP正常的患者。有研究［13］對(duì)229例AMA陽(yáng)性但ALP正常病例進(jìn)行隨訪，根據(jù)生化指標(biāo)的改變，在5年內(nèi)1/6發(fā)展為PBC，提示這類病例可能處于PBC臨床前期。但生化指標(biāo)較病理指標(biāo)敏感度差。我國(guó)學(xué)者［14］在169例AMA陽(yáng)性且ALP正常門(mén)診患者中，有67例知情同意肝穿刺病理檢查，其中55例（82.1%）有典型PBC病理改變，分析顯示AMA抗體滴度越高、越容易出現(xiàn)病理PBC典型表現(xiàn)。這也提示ALP和/或GGT正常并不能排除膽管損傷的存在，對(duì)AMA陽(yáng)性肝功能正常的病例及時(shí)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查是必要的，可以避免漏診PBC而致疾病進(jìn)展。

3.2.3 抗體陰性且膽酶正常 筆者在臨床工作中診治多例患者，表現(xiàn)為ALT增高等其他形式的肝損傷，ALP、GGT不高，AMA陰性，肝穿刺組織學(xué)可見(jiàn)PBC時(shí)典型旺熾性膽管損傷的病理表現(xiàn)，且排除病毒性肝炎、血液系統(tǒng)疾病等可能引起類似表現(xiàn)的疾病。按照現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)，該類病例并不符合PBC診斷。但既然有AMA陽(yáng)性、膽酶正常型PBC，是否也存在AMA陰性且膽酶正常的PBC，值得臨床進(jìn)一步研究。

3.3 重疊綜合征診斷 重疊綜合征為具有2種自身免疫性肝病表現(xiàn)，PBC-AIH患者為同時(shí)具有PBC及AIH的特點(diǎn)，兩種疾病可同時(shí)診斷或先確診一項(xiàng)疾病后再診斷另一項(xiàng)疾病。常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為巴黎標(biāo)準(zhǔn)［11］，即在PBC診斷明確的基礎(chǔ)上，如果肝組織學(xué)顯示中度或重度界面性肝炎，且至少滿足以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一： ALT＞5×ULN；抗平滑肌抗體陽(yáng)性或總免疫球蛋白G（IgG）＞2×ULN。但該巴黎標(biāo)準(zhǔn)中IgG指標(biāo)較高，可以達(dá)到PBC-AIH的診斷的患者遠(yuǎn)低于臨床實(shí)踐中觀察到的患病率，有學(xué)者［15］建議將IgG指標(biāo)調(diào)低至≥1.3×ULN，可以提高PBC-AIH診斷的敏感度而不降低特異度。診斷重疊綜合征必須依靠肝穿刺組織病理學(xué)的中度及以上界面炎表現(xiàn)，以免臨床過(guò)度診斷重疊綜合征，使患者接受不必要的免疫抑制劑治療。PBC- PSC重疊綜合征：即患者同時(shí)或先后出現(xiàn)PBC及PSC（原發(fā)性硬化性膽管炎）的疾病表現(xiàn)［16］，但發(fā)生率非常低，多為個(gè)案報(bào)道［17-18］。Kingham等［19］對(duì)261例自身免疫性肝病的20年的隨訪中僅有2例PBC-PSC，且臨床表現(xiàn)為疲勞、瘙癢、黃疸或腹痛等非特異性癥狀。PSC膽管造影見(jiàn)肝內(nèi)外膽管多灶性狹窄，多累及大膽管，病理檢查見(jiàn)膽管周?chē)膱A性“洋蔥皮”樣的纖維化改變。小膽管PSC約占PSC患者中的10%［20］，膽道造影無(wú)明顯異常，診斷依賴肝活檢，若出現(xiàn)PBC合并小膽管PSC時(shí)需依靠肝活檢。

3.4 UDCA應(yīng)答不佳原因分析 UDCA為國(guó)內(nèi)外指南［2，21-22］推薦的治療PBC首選用藥，在足量及足療程的規(guī)范治療后可以改善PBC。人體自身具有該種親水性的次級(jí)膽酸UDCA，占整個(gè)膽酸池的1%～3%，當(dāng)連續(xù)口服（13～15 mg·kg-1·d-1）的UDCA后即成為肝內(nèi)及體循環(huán)內(nèi)的主要膽酸，內(nèi)源性膽酸池的親水性增加，促進(jìn)肝細(xì)胞分泌膽汁酸及抑制內(nèi)源性毒性膽汁酸的吸收。在UDCA 治療6個(gè)月～2年后，可根據(jù)患者的生化學(xué)緩解判斷應(yīng)答情況。現(xiàn)有的生化應(yīng)答判斷標(biāo)準(zhǔn)有巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、巴黎標(biāo)準(zhǔn)、鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)、多倫多標(biāo)準(zhǔn)等。常用的巴黎標(biāo)準(zhǔn)在UDCA治療1年后對(duì)肝功能評(píng)價(jià)［2］，對(duì)病理學(xué)分期為Ⅰ～Ⅱ期的早期患者可使用巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)：ALP及AST≤1.5×ULN，膽紅素≤1 mg/dL。對(duì)病理學(xué)分期Ⅲ～Ⅳ期的中晚期患者可使用巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)：ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，膽紅素≤1 mg/dL?？梢?jiàn)對(duì)于疾病早期患者的生化應(yīng)答要求更加嚴(yán)格，應(yīng)答不同的患者其生存期也不盡相同，通過(guò)病理學(xué)分期可為不同的患者制訂應(yīng)答策略。

臨床中UDCA應(yīng)答不佳的PBC約占40%［23］，未獲得生化學(xué)應(yīng)答的PBC疾病進(jìn)展至終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)將增加，生存率較應(yīng)答者也有所下降，盡早明確UDCA應(yīng)答不佳的原因可針對(duì)原因改善應(yīng)答，提高生存率。其中轉(zhuǎn)氨酶和/或IgG明顯增高者，需要肝穿刺明確有無(wú)合并中度及以上界面炎，符合重疊綜合征診斷的患者需盡早的加用免疫抑制劑治療。此外，臨床上常用于治療高脂血癥的貝特類藥物也可改善PBC的膽汁淤積及膽固醇水平及改善PBC預(yù)后［24］，如非諾貝特可提高UDCA應(yīng)答率，改善GLOBE和UK-PBC評(píng)分，對(duì)組織學(xué)可能也有潛在的改善作用。當(dāng)患者有UDCA應(yīng)答不佳時(shí)可先完善肝穿刺活檢排除有無(wú)重疊綜合征，有重疊表現(xiàn)者加用免疫抑制劑，無(wú)重疊表現(xiàn)者則加用貝特改善生化學(xué)應(yīng)答。奧貝膽酸也可改善部分對(duì)UDCA應(yīng)答不佳患者的生化及組織學(xué)表現(xiàn)，但已處于肝硬化失代償期者不建議使用該藥物，因該藥可引起肝臟失代償，如肝性腦病、消化道出血或持續(xù)性血小板減少。但處于早期肝硬化者也需監(jiān)測(cè)失代償表現(xiàn)等［25］。

3.5 鑒別疾病或排除其他合并疾病 AMA雖為PBC的特異性抗體，但也可見(jiàn)于多種肝內(nèi)外疾病，如AIH、慢性丙型肝炎、藥物性肝炎、其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征、以及正常人群，故單純AMA陽(yáng)性并不能診斷PBC，對(duì)于診斷不確定的病例的組織學(xué)診斷至關(guān)重要。

PBC需要與其他膽汁淤積性疾病鑒別，尤其是有膽管損傷或缺失的疾病，如膽汁淤積型藥物性肝損傷或有膽管缺失表現(xiàn)的藥物性肝損傷［26］、Alagille綜合征、家族性進(jìn)行性膽汁淤積癥、小膽管型PSC等鑒別。淋巴細(xì)胞聚集表現(xiàn)時(shí)要與血液系統(tǒng)疾病如漿細(xì)胞白血病、慢性丙型肝炎等進(jìn)行鑒別，完善EBER原位雜交檢查、病毒性肝炎血清學(xué)等鑒別。肉芽腫需要與引起肉芽腫疾病鑒別，如感染性疾病中的肝結(jié)核肉芽腫分布在匯管區(qū)，抗酸染色陽(yáng)性者則支持肝結(jié)核。肝結(jié)節(jié)病的肉芽腫可見(jiàn)于匯管區(qū)及小葉內(nèi)，但不聚集于膽管周?chē)?。在診斷重疊綜合征時(shí)合并AIH時(shí)常以中度以上界面炎為標(biāo)準(zhǔn)，也需排除其他合并疾病引起的界面炎鑒別如藥物性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃约安《拘愿窝椎?，可根?jù)病史及完善血銅、尿銅、銅藍(lán)蛋白及基因檢測(cè)、病毒性肝炎血清學(xué)檢查等有助于鑒別。

4 小結(jié)與展望

PBC診治過(guò)程存在難點(diǎn)，在典型PBC診斷時(shí)，即特異性自身抗體（AMA、AMA-M2、抗gp210抗體、抗sp100抗體）陽(yáng)性者結(jié)合膽汁淤積生化指標(biāo)異常者，肝組織病理學(xué)檢查并非診斷所必需。但是病理為分級(jí)分期的金標(biāo)準(zhǔn)，可判斷疾病嚴(yán)重程度及評(píng)估預(yù)后；對(duì)不典型PBC包括抗體陰性型、膽酶正常型、抗體陰性且膽酶正常型PBC患者的診斷時(shí)，為重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，病理的作用是不可或缺的。在治療PBC時(shí)，病理檢查可應(yīng)用于UDCA療效不佳原因分析，尤其是有不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高＞5×ULN或IgG升高≥1.3×ULN者，有中度及重度界面炎的患者考慮合并重疊綜合征，及時(shí)加用免疫抑制劑治療，若無(wú)界面炎患者可及時(shí)加用貝特類藥物改善UDCA應(yīng)答。此外，肝穿刺活檢可用于其他病因引起的膽汁淤積性疾病的鑒別或病理表現(xiàn)中有膽管損傷及淋巴細(xì)胞聚集、肉芽腫的疾病鑒別診斷?？傮w而言，肝穿刺活檢及病理組織學(xué)檢查是PBC診斷及治療中所需的，但是也期待其他無(wú)創(chuàng)方法（如特異性自身抗體或診斷及預(yù)后模型）用于不典型PBC的診斷及鑒別診斷和預(yù)后評(píng)估，能發(fā)現(xiàn)新的檢查手段代替疾病組織病理學(xué)表現(xiàn)，可用于疾病進(jìn)展評(píng)估和藥物療效的評(píng)估。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：

劉紅麗負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)，撰寫(xiě)文章；楊永峰負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文章框架，文獻(xiàn)檢索策略，修改和審核文章。

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收稿日期：

2022-12-31；錄用日期：2023-02-17

本文編輯：林姣