張偉 翟嵩 杜虹 景富春 王麗梅 張野 亢必勃 王九萍 黨雙鎖 連建奇 姜泓

摘要：目的 分析索磷布韋聯(lián)合鹽酸可洛派韋12周方案治療中國(guó)西北地區(qū)慢性丙型肝炎的效果和安全性。方法 本研究納入2021年7月1日—2021年12月31日空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院、陜西省寶雞市中心醫(yī)院4家醫(yī)院的慢性丙型肝炎（CHC）接受索磷布韋（400 mg） 聯(lián)合鹽酸可洛派韋（60 mg）治療12周的101例患者，其中肝硬化13例，無(wú)肝硬化88例。無(wú)論是否有肝硬化、任何基因分型均未加用利巴韋林等其他抗病毒藥物。提取患者基線、治療12周及停藥后12周的HCV RNA定量、肝生化指標(biāo)等臨床資料。主要評(píng)估治療結(jié)束后12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）和治療12周時(shí)的安全性。其次評(píng)估治療12周對(duì)肝生化指標(biāo)的影響。 不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。結(jié)果 共101 例患者納入分析，其中男性55例（54.5%），中位年齡53歲，12.8%有肝硬化，1.0%合并肝癌，3.0%為經(jīng)治患者，3.0%合并有2型糖尿病?；蛐头植迹?型8%，2型60%，3型19%，6型6%，未檢測(cè)基因型7%。101例患者經(jīng)12周治療HCV RNA均低于檢測(cè)下限，SVR12達(dá)100%，與基線相比治療12周血清ALT水平明顯降低（P＜0.05）。有阿托伐他汀鈣、阿司匹林、二甲雙胍、硝苯地平、雙環(huán)醇、復(fù)方甘草酸苷等合并用藥的患者為22.7%。任何不良事件發(fā)生率為16.8%，疲乏（12.9%）最常見。結(jié)論 12周索磷布韋聯(lián)合鹽酸可洛派韋治療西北地區(qū) CHC患者可獲得較高的SVR12，抗病毒治療安全性良好，治療12周時(shí)患者血清ALT異常明顯改善。

關(guān)鍵詞：丙型肝炎，? 慢性； 鹽酸可洛派韋；???? 索磷布韋； 治療結(jié)果

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81671555）

Efficacy and safety of the 12-week sofosbuvir-coblopasvir regimen in treatment of chronic hepatitis C

ZHANG Wei1， ZHAI Song2， DU Hong3， JING Fuchun4， WANG Limei5， ZHANG Ye3， KANG Bibo3， WANG Jiuping1， DANG Shuangsuo2， LIAN Jianqi3， JIANG Hong3. （1. Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Air Force Medical University， Xian 710032， China; 2. Department of Infectious Diseases， The Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University， Xian 710004， China; 3. Department of Infectious Diseases， Baoji Peoples Hospital， Baoji， Shaanxi 721006， China; 4. Department of Infectious Diseases， The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University， Xian 710038， China; 5. Department of Microbiology and Pathogenic Biology， School of Basic Medical Sciences， Air Force Medical University， Xian 710032， China）

Corresponding author：

JIANG Hong， jiangh518@126.com （ORCID：0000-0003-2075-3272）

Abstract：

Objective To investigate the efficacy and safety of the 12-week regimen with sofosbuvir and coblopasvir hydrochloride in the treatment of chronic hepatitis C （CHC） in northwest China. Methods This study enrolled 101 patients with CHC of any genotype who received sofosbuvir （400 mg） combined with coblopasvir hydrochloride （60 mg） for 12 weeks in The First Affiliated Hospital of Air Force Medical University， The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University， The Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University， and Baoji Central Hospital from July 1 to December 31， 2021， among whom 13 had liver cirrhosis and 88 did not have live cirrhosis. Other antiviral drugs such as ribavirin were not added regardless of the presence or absence of liver cirrhosis or the genotype of CHC. Related clinical data ere extracted， including HCV RNA quantification and liver biochemical parameters at baseline， at week 12 of treatment， and at 12 weeks after drug withdrawal. The primary endpoints were sustained virologic response at 12 weeks after the end of treatment （SVR12） and safety at week 12 of treatment， and the secondary endpoint was the effect of the 12-week treatment on liver biochemical parameters. The non-normally distributed continuous data were expressed as M（P25-P75）， and the Mann-Whitney U test was used for comparison between groups. Results A total of 101 patients were included in the analysis， among whom there were 55 male patients （54.5%） and 46 female patients， and the median age was 53 years. Among these patients， 12.8% had liver cirrhosis， 1.0% had liver cancer， 3.0% were treatment-experienced patients， and 3.0% had type 2 diabetes. As for genotype distribution， 8% had CHC genotype 1， 60% had CHC genotype 2， 19% had CHC genotype 3， and 6% had CHC genotype 6， and genotype was not tested for 7% of the patients. After 12 weeks of treatment， all 101 patients had a HCV RNA level of below the lower limit of detection and an SVR12 rate of 100%， with a significant reduction in the serum level of alanine aminotransferase （ALT） from baseline to week 12 of treatment （P＜0.05）. Among these patients， 22.7% had concomitant medications such as atorvastatin calcium， aspirin， metformin， nifedipine， bicyclol， and compound glycyrrhizin. The incidence rate of adverse events was 16.8%， and fatigue （12.9%） was the most common adverse event. Conclusion The 12-week treatment with sofosbuvir and coblopasvir hydrochloride can obtain high SVR12 in CHC patients in northwest China and has good antiviral safety， with a significant improvement in abnormal serum ALT at week 12 of treatment.

Key words：

Hepatitis C， Chronic； Coblopasvir; Sofosbuvir; Treatment Outcome

Research funding：National Natural Science Foundation of China （81671555）

慢性丙型肝炎（CHC）是引起肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）的重要原因，相關(guān)的肝病導(dǎo)致全球每年約39.9萬(wàn)例患者死亡［1-2］。直接抗病毒藥物（DAA）主要作用于非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶、NS5A和NS5B聚合酶［3］。2013年以來(lái)，多種DAA進(jìn)入臨床，在CHC治療領(lǐng)域全面取代干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR），成為治愈CHC最重要的藥物［4-5］。NS5B RNA依賴的RNA聚合酶在HCV復(fù)制過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，是DAA作用的重要靶點(diǎn)，多種DAA聯(lián)合治療方案包含有NS5B抑制劑。

中國(guó)CHC患者約980萬(wàn)［2，6］。目前我國(guó)應(yīng)用的DAA多數(shù)為進(jìn)口藥物，有研究［7-9］對(duì)比發(fā)現(xiàn)，中國(guó)和美國(guó)患者SVR并沒有明顯差異。鹽酸可洛派韋是我國(guó)自主研發(fā)的DAA，為NS5A抑制劑，鹽酸可洛派韋聯(lián)合索磷布韋12周方案在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出較好的療效和安全性，但治療CHC真實(shí)世界研究尚較少，本文對(duì)一組病例進(jìn)行回顧分析，報(bào)告如下。1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2021年7月1日—2021年12月31日空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院、陜西省寶雞市中心醫(yī)院4家醫(yī)院的101例CHC接受索磷布韋（400 mg）聯(lián)合鹽酸可洛派韋（60 mg）治療12周的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）抗HCV陽(yáng)性，HCV RNA陽(yáng)性，無(wú)論是否合并肝硬化、HCC，無(wú)論既往是否接受過(guò)PR治療或DAA治療；（2）年齡≥18歲；（3）病史及檢驗(yàn)資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并HIV感染者；（2）實(shí)體器官移植者；（3）開始治療前3個(gè)月內(nèi)接受免疫抑制劑治療，預(yù)期壽命低于12個(gè)月的終末期疾病患者。

1.2 研究方法 所有患者接受索磷布韋（400 mg），口服，1次/d，聯(lián)合鹽酸可洛派韋（60 mg），口服，1次/d，療程12周，包括肝硬化患者或基因3型患者皆采用此方案，均未加用利巴韋林?；颊呋€檢查項(xiàng)目包括血常規(guī)、肝生化指標(biāo)、腎功能、甲胎蛋白、HCV抗體、HCV RNA定量、腹部B超?；颊唛_始治療前1個(gè)月內(nèi)的檢查結(jié)果作為基線資料；基線、治療結(jié)束、治療后12周行血常規(guī)、AFP、HCV RNA定量、腹部B超，肝纖維化掃描。

肝硬化診斷需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)至少1條：（1）肝活檢纖維化分期4期；（2）肝臟硬度值＞12.5 kPa；（3）臨床、內(nèi)鏡、影像和實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝硬化伴或不伴有門靜脈高壓癥［10］。

檢測(cè)方法：HCV RNA定量試劑盒購(gòu)自羅式診斷產(chǎn)品（上海）有限公司或湖南圣湘生物科技有限公司，檢測(cè)下限為HCV RNA 15 IU/mL或100 IU/mL，依患者當(dāng)時(shí)所在醫(yī)院的檢測(cè)條件，低于檢測(cè)下限視為陰性。HCV基因分型采用HCV RNA基因分型PCR，試劑盒購(gòu)自湖南圣湘生物科技有限公司或中山大學(xué)達(dá)安基因分司。

療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)包括12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）（定義為治療結(jié)束12周HCV RNA低于檢測(cè)下限）。安全性方面主要觀察治療過(guò)程中估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。次要療效指標(biāo)包括治療前、治療12周的血清總膽結(jié)素、ALT、AST。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，使用GraphPAD 9.2和EXCEL2016繪圖。計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共101例患者納入研究，患者平均年齡51.4（20～84）歲，男性占54.4%，女性占45.6%，13例（12.8%）患者基線存在肝硬化，無(wú)失代償期肝硬化患者。3例為經(jīng)治患者，其中1例為索磷布韋維帕他韋治療后，1例為其他仿制DAA治療后，1例為干擾素治療后復(fù)發(fā)。合并用藥的患者占22.8%（23/101）：4例患者使用阿托伐他汀鈣片，3例患者使用雙環(huán)醇片，3例患者使用甘草酸二銨腸溶膠囊，2例使用扶正化瘀膠囊，2例使用肝爽顆粒，2例使用二甲雙胍，2例使用胰島素，1例使用阿斯匹林， 1例患者使用谷胱甘肽片，1例患者使用安絡(luò)化纖丸，1例使用消炎利膽片，1例使用硝苯地平緩釋片。伴發(fā)疾?。禾悄虿?例，高血壓2例，酒精性肝病2例，冠心病1例，肝癌1例，腎惡性腫瘤1例，脂肪瘤1例。HCV RNA載量最小值1.97×102 IU/mL，最大值1.97×108 IU/mL，平均值log10值為6。

2.2 患者的基因型分布 患者基因型分布見圖1，1型8%，2 型60%，3型19%，無(wú)4型、5型，6型6%，未檢測(cè)基因型7%?；?型患者共19例（3a型12例，3b型7例），其中男性15例，女性4例，平均年齡49.3歲，5例合并肝硬化， HCV RNA載量log10平均值為6。

2.3 病毒學(xué)應(yīng)答情況 101例患者治療12周時(shí)HCV RNA均陰轉(zhuǎn)，SVR12率為100%，其中13例肝硬化、19例基因3型、3例復(fù)治患者均獲得SVR12。

2.4 抗病毒治療對(duì)患者生化指標(biāo)的影響 治療后基因3型患者TBil較治療前有明顯降低（P＜0.05）。治療后全部患者、肝硬化患者、無(wú)肝硬化患者、基因3型ALT均明顯降低（P值均＜0.05）。但AST在治療前后變化沒有顯著變化。治療前后患者生化指標(biāo)變化情況見圖2、表2。

2.5 抗病毒治療安全性 治療12周eGFR未見明顯變化（表3，圖3）。本組患者未見發(fā)生死亡，在12周治療中有17例（16.8%）出現(xiàn)至少一種不良事件，任何不良事件發(fā)生率為16.8%，乏力（12.9%）最為常見（表4）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示索磷布韋聯(lián)合鹽酸可洛派韋12周方案治療CHC效果好，SVR12率不受基線因素，包括性別、年齡、既往治療經(jīng)歷、基因型、病毒載量、肝功能的影響，在治療12周肝生化指標(biāo)明顯改善，特別是ALT顯著下降。

HCV有多個(gè)基因型和亞型，1b、2a、3a、3b和6a是我國(guó)的主要基因型，其中1b型在全國(guó)都有分布，占56%以上，其他基因型分別呈現(xiàn)出一定的地域差異［11］。本組病例中，基因1b型患者僅有8%，基因2a型達(dá)60%，與全國(guó)基因型分布總體比例不一致，其主要原因1b型患者選擇基因特異型藥物更容易得到醫(yī)保支付，多數(shù)選擇了基因特異性藥物如艾爾巴韋格拉瑞韋、來(lái)迪派韋索磷布韋等。因此，基因2型患者成為本組病例的主要患者群。

HCV復(fù)發(fā)后的再治療仍然是一個(gè)重要挑戰(zhàn)，DAA初始治療失敗后重新治療治愈率約為85%［12］。本組3例復(fù)治患者均取得了較好療效，治療后12周未見復(fù)發(fā)?；?型特別是3b亞型，?？蓪?dǎo)致肝病的快速發(fā)展，在我國(guó)西南地區(qū)高流行，達(dá)26.7%～43.6%，在西北地區(qū)也較為常見［13-15］。基因3b型者對(duì)NS5A抑制劑有天然抗性，以索磷布韋為骨架的DAA方案在基因3型患者的SVR12低于其他基因型［16］。鹽酸可洛派韋膠囊說(shuō)明書中提到其Ⅱ期臨床研究納入110例受試者，其中7例3型受試者全部獲得SVR12，提示鹽酸可洛派韋可能在3型患者中有一定的優(yōu)勢(shì)。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中鹽酸可洛派韋聯(lián)合索磷布韋聯(lián)合治療入組371例受試者，其中50例基因3型患者中有45例患者獲SVR12，SVR12率達(dá)90%。本組研究納入19例基因3型患者都取得了較好的療效，與其臨床試驗(yàn)結(jié)果一致，但病例數(shù)仍然較少，尚需大樣本觀察。

DAA治療可以減少HCV相關(guān)早期肝癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)［17］。一組經(jīng)過(guò)DAA治療的28例HCV相關(guān)HCC患者，其術(shù)后3年無(wú)病生存率為69%，而未經(jīng)DAA治療的對(duì)照組3年無(wú)病生存率為35%，說(shuō)明通過(guò)DAA治療獲得SVR可以減少HCV相關(guān)HCC的復(fù)發(fā)［18］。另外一項(xiàng)研究，對(duì)比經(jīng)DAA藥物治療、干擾素治療及未進(jìn)行抗病毒治療的HCV相關(guān)HCC，發(fā)現(xiàn)在根治后的HCV相關(guān)HCC患者中，DAA誘導(dǎo)的SVR患者的1年復(fù)發(fā)率高于接受干擾素抗病毒治療的患者，但與未治療的患者相比，DAA似乎沒有增加HCC的復(fù)發(fā)率，通過(guò)多變量分析，與未治療組相比，DAA是HCC復(fù)發(fā)的一個(gè)改善因素［19］。但也有研究［17］認(rèn)為，在DAA治療獲得SVR的肝硬化患者中，肝組織中干擾素誘導(dǎo)基因表達(dá)也隨之下降，從肝臟免疫微環(huán)境角度而言，并不利于阻止肝癌復(fù)發(fā)。本組納入1例肝癌患者，表現(xiàn)出良好的安全性，未觀察到與肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)。有研究［20］表明，在DAA治療獲得SVR的患者中，肝纖維化進(jìn)展的一些因素仍持續(xù)存在。因此獲得SVR后仍需定期復(fù)查，觀察病情變化。

DAA藥物的總體安全性良好，即使在老年人群中亦表現(xiàn)出良好的安全性［21］。本研究中納入24例老年患者，最大年齡84歲，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，與上述結(jié)果一致。索磷布韋主要經(jīng)過(guò)腎臟代謝，但是在一些輕中型慢性腎臟病患者也可以使用［22］。本研究中常用的降壓藥、降酶藥、抗肝纖維化藥物、糖尿病用藥未發(fā)現(xiàn)明顯影響。

本研究存在一些局限性：一是為本組病例為回顧性分析，主要觀察的肝生化指標(biāo)和病毒學(xué)指標(biāo)以及eGFR、AFP、血常規(guī)、Alb等指標(biāo)未進(jìn)行比較，在指標(biāo)設(shè)置方面不全面。二是肝硬化患者僅有13例，在統(tǒng)計(jì)結(jié)果中可能存在較大偏倚。三是觀察時(shí)間較短，未對(duì)治療前后肝纖維化的指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，未進(jìn)一步觀察SVR24，特別是復(fù)治患者，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

綜上所述，通過(guò)本組病例回顧分析初步顯示鹽酸可洛派韋聯(lián)合索磷布韋治療CHC患者耐受性良好，療效佳，可以作為CHC治療的推薦藥物。有關(guān)鹽酸可洛派韋聯(lián)合索磷布韋在肝硬化患者、基因3型患者、經(jīng)治患者、以及腎功能不全患者中的療效和安全性，還需要大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步觀察。

倫理學(xué)聲明：本研究于2021年3月8日經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬

醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：202103-038。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張偉、翟嵩、杜虹、景富春負(fù)責(zé)實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文稿；王麗梅、張野、亢必勃負(fù)責(zé)采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，文稿修改；王九萍、黨雙鎖、連建奇負(fù)責(zé)技術(shù)支持；姜泓負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，修改文章。張偉、翟嵩、杜虹、景富春對(duì)本文貢獻(xiàn)等同，同為第一作者。

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收稿日期：

2022-08-27；錄用日期：2022-10-08

本文編輯：林姣