葛正陽 何怡 蔣廷波 賀永明

Gensini和SYNTAX （SYNergy between PCI with TAXUS?and Cardiac Surgery）評分是目前兩個常用的冠狀動脈解剖學評分，廣泛應用于冠狀動脈病變復雜性和嚴重性的評估，并可預測冠心病患者的預后［1-3］。但這兩個解剖學評分的共同不足在于未考慮個體間冠狀動脈變異，更無法半定量冠狀動脈的供血范圍。近來，新開發(fā)了一個冠狀動脈樹描述及病變評估（coronary artery tree description and lesion evaluation，CatLet?）系統(tǒng)，即CatLet?冠狀動脈評分系統(tǒng)［4］。該評分系統(tǒng)的獨特性在于可以解釋冠狀動脈變異，記錄病變冠狀動脈的嚴重性，以及半定量病變血管的供血范圍。既往研究表明：CatLet?冠狀動脈評分可預測急性心肌梗死患者的預后，且優(yōu)于SYNTAX評分；納入臨床指標（年齡、左心室射血分數(shù)和血清肌酐）的CatLet?冠狀動脈評分可更好地預測急性心肌梗死患者預后［5-6］，且重復性好［7］。

血清白蛋白作為一種人體中重要的蛋白質(zhì)有許多功能。多項研究表明，血清白蛋白與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［8-10］。本課題組早在2004年就發(fā)現(xiàn)，低血清白蛋白水平是心房顫動（房顫）的獨立危險因素［11-13］，進一步研究表明，血清白蛋白水平是中國漢族人群急性心肌梗死的獨立危險因素［14-15］，低水平血清白蛋白（≤3.62 g/dl）使急性心肌梗死患者遠期全因死亡率增加74%，心原性死亡率增加59%［16］。其他研究也表明，多因素校正后，血清白蛋白仍然是心血管疾病預后的強預測因子［17-23］。但血清白蛋白這一臨床極易獲得的指標尚未用于評估心血管疾病預后預測模型。因此，本研究假設血清白蛋白聯(lián)合CatLet?冠狀動脈評分可更好地預測急性心肌梗死患者的預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究系單中心回顧性研究，連續(xù)納入2012年1月至2013年7月入住蘇州大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，因急性心肌梗死而行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的434例患者。納入標準，參考既往研究［5］。排除標準：（1）既往有支架置入史者；（2）陳舊性心肌梗死者；（3）不穩(wěn)定型心絞痛者；（4）罪犯血管難以確定者；（5）心肌炎者；（6）心肌病者；（7）冠狀動脈造影正?；颡M窄＜50%者；（8）冠狀動脈血栓栓塞者；（9）慢性閉塞病變者；（10）轉(zhuǎn)至其他科室進一步治療者。最終納入符合標準的308例患者，所有患者均簽署了知情同意書。臨床試驗注冊：http：//www.chictr.org.cn，注冊號：ChiCTR-POC-17013536。

1.2 CatLet?冠狀動脈評分系統(tǒng)及其評分［4］

CatLet?冠狀動脈評分系統(tǒng)可以反映冠狀動脈變異，解釋冠狀動脈病變嚴重性及復雜性，并能預測患者預后［4］，其教程及計算器也可于網(wǎng)站http：//www.catletscore.com獲取。該評分系統(tǒng)依據(jù)心肌17節(jié)段模型、競爭性供血法則與流量守恒定律推導而來。該評分系統(tǒng)的特征在于評估冠狀動脈病變時，充分考慮了冠狀動脈解剖變異，考慮了該病變血管的供血范圍。根據(jù)CatLet?冠狀動脈評分系統(tǒng)，右冠狀動脈類型分為6類：零后降支型、唯一后降支型、小右冠狀動脈型、普通右冠狀動脈型、大右冠狀動脈型、以及超大右冠狀動脈型；左前降支類型分為3類：分別為短、普通以及長左前降支型；對角支類型分為3類：分別為小、中等以及大對角支型，最終得到54（6×3×3）種冠狀動脈類型。每個病變的評分為該病變血管的權(quán)重因子與狹窄程度系數(shù)的乘積，血管狹窄直徑為50%～99%時，其狹窄程度系數(shù)為2.0；血管完全閉塞時，其系數(shù)為5.0，所有病變評分之和為冠狀動脈病變總得分［5］。該系統(tǒng)只對直徑≥1.5 mm的血管且直徑狹窄≥50%的病變進行評分，必要時進行評分修正，而對于不良病變特征（分叉、成角、扭曲、嚴重鈣化、血栓、病變長度＞20 mm以及開口病變等）只做客觀記錄，不再評分。對于閉塞性病變，可出現(xiàn)3種狀態(tài)評分：（1）閉塞狀態(tài)下評分；（2）導絲通過/小球囊擴張后的非閉塞狀態(tài)下評分；（3）狹窄解除后評分。對于非閉塞病變，則沒有閉塞狀態(tài)下評分。本研究采用了非閉塞狀態(tài)下評分，研究其與終點事件之間的聯(lián)系。CatLet?冠狀動脈評分的計算實例見圖1。所有納入病例的冠狀動脈造影結(jié)果由2名具有冠狀動脈介入經(jīng)驗的醫(yī)師進行評分，若評分不一致，由第3名研究者參與討論決定［4］。

圖1 CatLet?冠狀動脈評分實例（箭頭所示RCA 中段病變）Figure 1 An example of the CatLet? score （the non-occlusive lesion on mid RCA）

1.3 隨訪、研究終點及其定義

對所有入院的患者進行短信、電話或登門隨訪。收集患者在院期間的人口學資料、實驗室檢查、超聲心動圖結(jié)果，以及冠狀動脈造影資料。在其他醫(yī)院發(fā)生不良事件的患者，調(diào)取并復習了該患者的住院記錄、出院記錄以及造影資料。研究的主要終點為主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），定義為全因死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、缺血驅(qū)動的血運重建；次要終點為全因死亡和心原性死亡。研究終點采用了學術(shù)研究聯(lián)盟（Academic Research Consortium）推薦的定義［24］。末次隨訪時間為2017年9月30日獨立的臨床事件委員會，在不知道CatLet?冠狀動脈評分的情況下，對事件進行裁定。本研究隨訪成功率為100%。

1.4 樣本量估計和統(tǒng)計學分析

CatLet?冠狀動脈評分每增加1個單位，風險比為1.05，標準差為12.0。既往研究發(fā)現(xiàn)，在1.5年的隨訪中，事件概率約為15%［25］。如果將統(tǒng)計效能設定為0.9，雙側(cè)α設定為0.05，要得出一個安全可靠的結(jié)論，樣本量至少需要205例患者，本研究最終納入了308例患者［5］。采用Stata 15.1（State Corp LP，College Station，TX，USA）進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量通過Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態(tài)性檢驗，所有連續(xù)性變量均以均數(shù)±標準差（±s）表示。正態(tài)分布資料的比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗。分類變量以例數(shù)及百分比表示，以卡方檢驗進行比較。缺失值采用多重插補法（25次）處理。單因素及多因素Cox回歸分析以探究血清白蛋白和CatLet?冠狀動脈評分與研究終點的相關(guān)性。本研究通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AU C）、凈再分類指數(shù)（net reclassification index，NRI）及整體鑒別指數(shù)（integrated discrimination improvement，IDI）比較CatLet?冠狀動脈評分單純模型（簡稱單純模型）與血清白蛋白聯(lián)合CatLet?冠狀動脈評分復合模型（簡稱復合模型）的區(qū)分能力。計算分類NRI時，通常使用事件率、二分之一事件率以及2倍事件率作為臨床界值［26］。本研究的308例急性心肌梗死患者，MACCE為64例，事件發(fā)生率為20.8%，故本研究劃分風險類別為：≤10%、10%～20%（包含20%）、20%～40%及≥40%。兩種模型的校正精度通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗進行比較，并通過一致性曲線圖進行展示。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

共有434例患者，根據(jù)排除標準排除了126例，最終有308例患者納入本研究。中位隨訪4.3（3.8，4.9）年，共發(fā)生64例（20.8%）MACCE，分別有47例（15.3%）心原性死亡和56例（18.2%）全因死亡。

2.1 臨床基線資料

以血清白蛋白35 g/L為切點值，低白蛋白血癥（血清白蛋白＜35 g/L）組患者37例，高白蛋白血癥（血清白蛋白≥35 g/L）組患者271例。低白蛋白血癥組比高白蛋白血癥組患者CatLet?冠狀動脈評分更高、年齡更大、血清肌酐值更高；但是具有更低的血清三酰甘油、總膽固醇、血清高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇值，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組患者左心室射血分數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1～2）。

表2 兩組患者的血管特征比較Table 2 Angiographic characteristics grouped by dichotomized serum albumin levels at 35 g/L

2.2 血清白蛋白、CatLet?冠狀動脈評分及其與心血管事件的相關(guān)性

單因素Cox回歸分析表明，血清白蛋白和CatLet?冠狀動脈評分均為MACCE、全因死亡和心原性死亡的獨立危險因素。在多因素分析中，校正了年齡、血清肌酐、左心室射血分數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油和總膽固醇之后，CatLet?冠狀動脈評分和血清白蛋白仍為MACCE和心原性死亡的獨立預測因子（表3）。

表3 血清白蛋白、CatLet?冠狀動脈評分及其與心血管事件的單因素和多因素分析Table 3 Univariate and multivariable-adjusted analysis of serum albumin，CatLet? score，and their associations with cardiovascular events

2.3 CatLet?冠狀動脈評分復合模型和單純模型之間的區(qū)分能力

復合模型和單純模型不同研究終點的AUC值見圖2。結(jié)果表明，復合模型均比單純模型具有更大的AUC值，其中MACCE和全因死亡，兩者差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），心原性死亡呈現(xiàn)明顯差異趨勢，盡管未達統(tǒng)計學意義。

圖2 CatLet?冠狀動脈評分單純模型與復合模型的ROC 曲線及其比較：MACCE（A）、全因死亡（B）以及心原性死亡（C）Figure 2 ROC curves and their comparisons between the stand-alone CatLet? score and the adjusted CatLet? score for MACCE（A），all-cause death （B），and cardiac death （C）

發(fā)生MACCE的患者由CatLet?冠狀動脈評分復合模型再分類后（表4），17/64（26.6%）有事件的患者移至較高的風險類別（向上分類），7/64（10.9%）被移至較低的風險類別（向下分類），因此，凈獲益為15.7%。在無事件的患者中，67/244（27.5%）患者下移，32/244（13.1%）患者上移，凈獲益為14.4%；因此，分類NRI為30.1%（P＜0.01）。按照同樣的方法，4.3年隨訪中，心原性死亡和全因死亡的NRI分別為0.28（P＜0.010）和0.32（P＜0.010，表4～5）。表4集中展示了以MACCE、全因死亡及心原性死亡為研究終點時，復合模型相較于單純模型的分類總體NRI、連續(xù)總體NRI及IDI均大于0（P＜0.05），說明復合模型較單純模型有明顯的改善作用。

表4 MACCE 在CatLet?冠狀動脈評分單純模型和CatLet?冠狀動脈評分復合模型中重新分類Table 4 Reclassif ciation of study participants into diff erent risk categories with major adverse cardiac and cerebrovascular events as an outcome between the stand-alone CatLet? score and the adjusted CatLet? score

2.4 模型的校正度（Calibration）

兩個模型分別以MACCE、全因死亡和心原性死亡為研究終點時所做的校正曲線見圖3，并進行了兩個模型 的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗。結(jié)果顯示，在以MACCE和心原性死亡作為研究終點時，復合模型的校正度優(yōu)于單純模型（較小的χ2值和較大的P值）；而以全因死亡作為研究終點時，復合模型的校正度并未顯著惡化（P=0.73）。

圖3 CatLet?冠狀動脈評分單純模型和復合模型校正圖：MACCE（A 和a）、全因死亡（B 和b）以及心原性死亡（C 和c）Figure 3 Calibration plots of the stand-alone CatLet? score and the adjusted CatLet? score with respect to MACCE （A and a），All-cause death （B and b），and Cardiac death （C and c）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白聯(lián)合CatLet?冠狀動脈評分的復合模型優(yōu)于CatLet?冠狀動脈評分單純模型，可更好地預測急性心肌梗死患者的臨床預后，且具有較好的校正度。

本研究中，CatLet?冠狀動脈評分越高，急性心肌梗死患者發(fā)生不良事件的可能性越大，這與本課題組既往研究結(jié)果一致［5-6，27］。該冠狀動脈評分系統(tǒng)是一個基于血管解剖的評分系統(tǒng)，不包含任何臨床因素。然而，既往研究已經(jīng)表明臨床因素可以改善血管解剖評分系統(tǒng)的預測能力。例如，將SYNTAX評分和ACEF［年齡（age），肌酐（creatinine），左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction）］評分相乘得到的臨床S Y N TA X 評分優(yōu)于單純SYNTAX和ACEF評分，其MACCE和全因死亡C指數(shù)均有顯著增加［28-29］；包括臨床指標的Logistic臨床SYNTAX評分，其預測預后能力也優(yōu)于單純SYNTAX評分［30］。

一項針對接受PCI手術(shù)的ST段抬高型心肌梗死患者進行的中位數(shù)42個月的隨訪研究顯示，入院時的低白蛋白血癥 （＜3.5 g/dl）是死亡（HR2.98，95%CI1.35～6.58，P=0.007）和發(fā)生心力衰竭（HR2.96，95%CI1.44～2.08，P=0.001）的獨立危險因素［20］。既往研究也發(fā)現(xiàn)，低血清白蛋白（≤3.62 g/dl）與首發(fā)心肌梗死患者的遠期全因死 亡（HR1.74，P=0.003）、心血管死亡（HR1.64，P=0.022）和心原性死亡（HR1.59，P=0.048）獨立相關(guān)［16］。本研究中血清白蛋白與急性心肌梗死患者多種結(jié)局密切相關(guān)，且低血清白蛋白（＜35 g/L）人群CatLet?冠狀動脈評分更高，預后更差。本研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合了血清白蛋白的復合模型可更好地預測MACCE、全因死亡以及心原性死亡，且優(yōu)于單純模型。從模型的整體解釋能力、ROC分析，以及NRI和IDI 3個維度上一致證實了這一優(yōu)勢，其結(jié)果并不令人意外。

首先，本研究的研究人群僅納入了急性心肌梗死患者，而陳舊性心肌梗死、慢性閉塞性病變和心絞痛并沒有納入其中，故不清楚該研究結(jié)果是否可以在其他冠心病人群中再現(xiàn)；其次，本研究所采用的隊列雖經(jīng)過了統(tǒng)計測算得出，但是不得不承認其樣本量較少，因此，有必要擴大樣本量，進行更多驗證。復合模型優(yōu)于單純模型，可更好地預測急性心肌梗死患者的臨床預后，且具有較好的校正度。本研究提示，血清白蛋白濃度與急性心肌梗死預后顯著相關(guān)，構(gòu)建冠狀動脈解剖評分預測模型時應考慮這一極易獲得而被忽視的血清學指標。

表5 CatLet?冠狀動脈評分單純模型和CatLet?冠狀動脈評分復合模型在不同臨床研究終點中的NRI 值及IDI 值Table 5 Improved NRI and IDI of CatLet? score after the addition of serum albumin with respect to diff erent clinical outcomes

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突