宋瀟,王娟,游弋

副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus, PNP)是一種與副腫瘤性自身免疫介導(dǎo)相關(guān)的罕見的、危及生命的皮膚黏膜疾病[1]。各種腫瘤都可能與PNP的發(fā)生有關(guān),其中淋巴增生性疾病最為常見[2]。其典型的臨床特點(diǎn)包括頑固性痛性口腔炎、多形性皮損,常伴有除皮膚外的全身多器官受累,故而患者對治療反應(yīng)差,死亡率極高。本研究旨在對本院PNP患者的臨床、組織病理學(xué)和免疫學(xué)特點(diǎn),以及伴發(fā)腫瘤情況、預(yù)后等進(jìn)行研究和探討。

1 一般資料

回顧性分析2010年1月—2021年6月在本院皮膚科確診為PNP的6例住院患者,其中,女4例,男2例,發(fā)病年齡33～65歲,平均年齡53.5歲,病程1～9個月,平均4個月,入院時診斷有藥疹、尋常型天皰瘡(PV)、類天皰瘡(BP)、PNP、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)等。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn) 5例患者以口腔黏膜損害為首發(fā)癥狀,1例以軀干皮疹為首發(fā)癥狀(表1);所有患者在病程中均出現(xiàn)口腔黏膜損害(圖1),且均合并其他部位黏膜損害(4例外生殖器,4例眼部,3例鼻黏膜,2例咽喉氣道,1例肛周);皮疹中出現(xiàn)水皰損害者5例,其中尼氏征陽性者4例(圖2),尼氏征陰性1例,還有1例皮疹中表現(xiàn)為多形性紅斑、扁平苔蘚樣皮炎的多形性皮疹(圖3)。

表1 6例PNP患者臨床特點(diǎn)

圖1 口唇黏膜糜爛、破潰、結(jié)痂;圖2 軀干皮膚糜爛,似燙傷樣剝脫表現(xiàn),尼氏征陽性;圖3 軀干暗紅斑、鱗屑,部分呈靶型損害

2.2皮膚組織病理檢查 6例患者均予以皮損組織病理學(xué)檢查(表2),表皮內(nèi)水皰/棘層松解4例(其中1例有散在壞死角質(zhì)形成細(xì)胞)(圖4);表皮下裂隙1例(有散在角質(zhì)形成細(xì)胞壞死);苔蘚樣皮炎病理表現(xiàn)1例(有較多壞死角質(zhì)形成細(xì)胞和基底細(xì)胞液化變性)(圖5)。

2.3直接免疫熒光檢查(DIF) 5例患者行DIF檢查均為陽性,其中4例免疫復(fù)合物沉積在表皮細(xì)胞間(EIS),其中2例同時伴基底膜帶(BMZ)沉積,1例僅沉積在BMZ。EIS的沉積物均有IgG和C3(其中3例同時伴IgA,2例伴IgM);BMZ的沉積物中2例包含IgG、IgA、C3(其中1例同時伴IgM),1例僅有C3;還有2例檢測到真皮血管壁有IgG、IgA、IgM和C3沉積。此外,1例患者同時予以鹽裂實(shí)驗(yàn)示IgG、IgM在BMZ線狀沉積(表2)。

2.4實(shí)驗(yàn)室檢查 6例患者均以人包皮為底物行間接免疫熒光(IIF)檢查,其中5例天皰瘡抗體陽性,治療前滴度從1∶10～1∶640,1例為抗基底膜帶抗體陽性,治療前滴度為1∶10;行酶聯(lián)免疫吸附法檢查(ELISA),5例檢測到抗橋粒芯糖蛋白3(抗Dsg3)抗體(其中3例伴有抗Dsg1抗體),1例檢測到抗BP180抗體(表2)。

2.5合并腫瘤情況 6例患者均合并腫瘤,其中4例為先診斷腫瘤后出現(xiàn)皮疹,2例為先有皮疹后診斷腫瘤。5例患者通過影像學(xué)及病理檢查明確診斷腫瘤,2例為炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤,1例為肺鱗癌,1例為濾泡性淋巴瘤Ⅱ級(Ⅳ期高中危),1例為乙狀結(jié)腸癌(T4aN2bMx);1例通過影像學(xué)檢查考慮“右側(cè)附件腫瘤:囊腺瘤?上皮性癌?”但未明確腫瘤性質(zhì)。從腫瘤的發(fā)病部位來看,分別累及肺、胸壁、肝臟、腹股溝、乙狀結(jié)腸及女性附件。2例患者還合并有肺部閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)。

2.6治療和轉(zhuǎn)歸 6例患者均予以糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍 (40～60 mg/d)治療,其中4例同時聯(lián)合大劑量靜脈用免疫球蛋白(IVIG),約400 mg/(kg·d)治療,還有1例患者同時予以環(huán)孢素、硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療。確診腫瘤的5例患者均接受化療,其中1例同時予以放療,1例予以姑息性手術(shù)切除治療。6例患者在診斷PNP出院后隨訪0.5～13個月,平均4.75個月,5例患者出院后死亡,其中1例在生存13個月后死亡,死因不詳,2例在不足半年因腫瘤死亡,2例分別在出院后2周和3個月因進(jìn)行性呼吸困難、肺部感染死亡,1例患者至今已隨訪5個月,病情控制可。本組患者1年生存率為16.67%(1/6),見表3。

表3 6例PNP患者合并腫瘤情況及治療與轉(zhuǎn)歸

3 討論

副腫瘤性天皰瘡(PNP)是天皰瘡的一種亞型,最早由Anhalt等在1990年首次報(bào)道[3],最常見出現(xiàn)在45～70歲,發(fā)病年齡較大,男女無顯著差異,但也有發(fā)生在兒童和青少年的病例[4],本研究中有1例患者發(fā)病年齡在33歲,故而對于青年患者出現(xiàn)特征性臨床表現(xiàn)時也需警惕PNP。

PNP常與腫瘤相關(guān),近2/3的病例發(fā)生在已知有腫瘤的情況下,另有1/3的患者在皮疹發(fā)生后才檢測到腫瘤[5],本研究中亦有此類情況。6例患者均合并腫瘤,性質(zhì)依次為實(shí)體腫瘤(3例)、間葉性腫瘤(2例)、淋巴增生性腫瘤(1例),以實(shí)體瘤居多,PNP合并淋巴造血系統(tǒng)疾病病例數(shù)少,這與其他文獻(xiàn)報(bào)道有區(qū)別。國外報(bào)告的與PNP相關(guān)的腫瘤以B細(xì)胞淋巴瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)性更大[6],血液系統(tǒng)腫瘤約占PNP病例的84%[7],國內(nèi)報(bào)告的PNP合并的腫瘤常為 Castleman 病(CD),約占 80%[8]。這種區(qū)別可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān),但也需考慮14.8%～17%的實(shí)體腫瘤(如胃癌、肺癌、結(jié)腸癌等)也與PNP有關(guān),還有報(bào)道稱PNP亦可能發(fā)生在接受細(xì)胞毒性藥物治療的情況下,比如氟達(dá)拉濱、苯達(dá)莫斯汀等[9],本研究中也有病例存在發(fā)病前使用苯達(dá)莫斯汀的情況,或許其對PNP的發(fā)生也起著共同推動作用。但目前關(guān)于實(shí)體腫瘤和藥物與PNP的研究數(shù)據(jù)相對較少,本研究或許可以對后續(xù)關(guān)于這兩方面的研究提供一定數(shù)據(jù)支持。

PNP的特征性臨床表現(xiàn)是黏膜損害和多形性皮損,尤其是疼痛性、持續(xù)性口腔黏膜損害最典型,幾乎存在于所有病例中,且常累及唇黏膜[10],在個別病例中,口腔糜爛僅是PNP的唯一表現(xiàn)。本研究中5例患者先有口腔黏膜損害再出現(xiàn)皮損,其中1例在長達(dá)4個多月時間內(nèi)口腔黏膜損害甚至為唯一臨床表現(xiàn),1例患者先有皮損再有黏膜損害,所有病例均還累及其他黏膜損害,主要表現(xiàn)為糜爛、水皰和淺潰瘍。4例表現(xiàn)為水皰、糜爛且尼氏征陽性似PV樣皮疹,1例表現(xiàn)為緊張性大皰、鱗屑性紅斑丘疹似BP樣皮疹,還有1例表現(xiàn)為多形紅斑及苔蘚樣皮疹的多形皮疹。本研究中還有2例患者伴有甲下膿皰、甲脫落。PNP的皮損呈多態(tài)性,不同特點(diǎn)的皮損可能同時存在,也可呈動態(tài)變化[11]。此外,PNP除皮膚和黏膜損害外,還常有其他系統(tǒng)受累,比如BO、心肌損害等[2]。BO是由于PNP累及非復(fù)層鱗狀上皮組織所致,發(fā)生率約為30%,一旦發(fā)生則不可逆,對治療反應(yīng)極差,是PNP患者死亡的主要原因之一[12]。本研究中有2例患者合并BO,表現(xiàn)為喘息、進(jìn)行性呼吸困難,并隨之出現(xiàn)肺部感染,最終死于進(jìn)行性呼吸衰竭、低氧血癥和肺部感染,對于此類考慮可能合并BO的患者早期行胸部CT可發(fā)現(xiàn)馬賽克征、外周支氣管擴(kuò)張等,肺功能檢查可出現(xiàn)大小氣道氣流受限,內(nèi)鏡活檢可見呼吸道黏膜棘層松解,故而可通過影像學(xué)、組織學(xué)、功能性檢查來早期明確,以便盡早治療,減輕患者痛苦。

本研究中的主要病理表現(xiàn)包括表皮內(nèi)棘層松解、角質(zhì)形成細(xì)胞壞死及基底層液化變性,均為PNP的特征性病理表現(xiàn),這些病理表現(xiàn)可單獨(dú)存在,也可同時存在于同一皮損病變中,臨床中常因棘層松解和角化不良特征不明顯,導(dǎo)致較難與其他疾病鑒別,如Steven-Johnson綜合征、移植物抗宿主病(GVHD)、藥疹等[13],故而在臨床中對于可疑PNP病例需結(jié)合多方面標(biāo)準(zhǔn)來確診。DIF是PNP的主要診斷手段之一,參與PNP的細(xì)胞和抗體攻擊角蛋白不同層次的蛋白質(zhì),導(dǎo)致不同的DIF特征(包括細(xì)胞間復(fù)合物染色和/或真皮-表皮連接處染色)[14],主要表現(xiàn)為IgG、C3在EIS沉積,少數(shù)病例可見其同時沉積于EIS和BMZ;本研究中除上述特點(diǎn)外,還發(fā)現(xiàn)在部分病例中同時伴有IgA和/或IgM沉積。另外,在BMZ中檢測到IgG和/或C3的線性沉積有助于將PNP與其他形式的天皰瘡區(qū)分開,后者只在角質(zhì)形成細(xì)胞之間顯示Ig沉積[15]。DIF的敏感性低,大約50%的病例DIF為陰性,故不作為診斷PNP的必要標(biāo)準(zhǔn),假陰性通常是由于壞死組織(特別是在黏膜標(biāo)本中)和苔蘚樣病變,故而需反復(fù)取材[16]。

IIF的陽性率因底物不同而存在較大差異,以鼠膀胱為底物的IIF對診斷PNP有更高的敏感性(86%)和特異性(98.9%),但仍有25%的PNP患者為陰性,本研究中以人正常表皮為底物行IIF,檢測到抗表皮細(xì)胞間抗體5例,抗基底膜帶抗體陽性1例,確診時滴度從1∶10～1∶640,部分患者經(jīng)治療后滴度逐漸下降。ELISA和免疫沉淀(IP)可檢測到PNP的血清學(xué)標(biāo)志性抗體,其是針對斑素蛋白(plakin)家族抗原的自身抗體,包括最為特征性的抗原是210 kDa 殼斑蛋白(envoplakin,EP)、190 kDa 周斑蛋白(periplaki,PP),其次為250 kDa和 210 kDa的橋粒斑蛋白Ⅰ和Ⅱ,以及較少見的BP抗原(約40%),但在大部分病例仍以抗Dsg3(約80%)、Dsg1最多見[17-18],是診斷PNP的必要手段,本研究采取ELISA檢測,抗體以抗Dsg3、Dsg1為主,1例為抗BP180抗體,但抗Dsg并非PNP特征性抗體,其最常見于PV[19],故而免疫沉淀或印跡檢測到分子量為250、230、210、190 kDa的獨(dú)特蛋白更有助于診斷PNP。

目前,PNP的診斷標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外尚無共識,本文參考朱學(xué)駿教授等提出的PNP診斷標(biāo)準(zhǔn),主要從疼痛性黏膜損害和多形性皮損的臨床特點(diǎn)、表皮內(nèi)棘層松解和角質(zhì)形成細(xì)胞壞死的病理特點(diǎn)、EIS或BMZ免疫復(fù)合物沉積的DIF特點(diǎn)、血清中檢測到針對上皮細(xì)胞的循環(huán)抗體及伴隨腫瘤等5項(xiàng)內(nèi)容來制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。

PNP的預(yù)后一般較差(死亡率為90%),與腫瘤惡性程度有關(guān),合并惡性程度高的腫瘤患者死亡率更高[14],本研究中死亡率達(dá)83.3%,1年生存率低,合并低度惡性程度腫瘤者死亡率約為40%(高于已知報(bào)告中合并良性腫瘤的PNP死亡率約20%),予以姑息性切除腫瘤和/或放/化療并同時予糖皮質(zhì)激素、IVIG、免疫抑制劑等治療后疾病有得到緩解,但之后病情惡化,最終死亡,死亡原因主要為PNP合并BO和腫瘤惡化。故而,PNP的預(yù)后需要適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)管理,包括有效控制口腔和皮膚病變,對基礎(chǔ)腫瘤的充分治療,以及預(yù)防和積極治療并發(fā)癥,尤其是BO,應(yīng)盡早診斷,早期切斷細(xì)支氣管損害的免疫過程,從而提高生存率[20]。