宋濤 俞文恪

含溴結(jié)構(gòu)域蛋白7（bromodomain-containing protein 7，BRD7）是含溴結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員之一，該類蛋白因含有高度保守的溴區(qū)結(jié)構(gòu)域得名［1］。BRD7通過參與信號依賴的基因轉(zhuǎn)錄過程從而廣泛參與并調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移、乏氧及凋亡等過程［2-4］。編碼BRD7蛋白的相關(guān)基因是由余鷹等［5］在鼻咽癌的活檢組織標(biāo)本中通過cDNA差異分析法克隆得到的一個(gè)基因。該基因被證實(shí)是一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子，定位于染色體16q12.1-12.2，檢測發(fā)現(xiàn)其cDNA全長為2,317 bp，開放閱讀框含有651個(gè)氨基酸。既往研究表明，該基因在鼻咽癌中的表達(dá)明顯缺失或下降，將該基因轉(zhuǎn)染至低表達(dá)的鼻咽癌細(xì)胞中，可顯著抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖和阻滯細(xì)胞周期（G1-S期）的進(jìn)程，并可以部分逆轉(zhuǎn)鼻咽癌的惡性表型［6］。在子宮內(nèi)膜癌的研究中，BRD7通過靶向抑制miRNA-200c，從而顯著影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和分化［7］；通過干擾miRNA-182和381的表達(dá)，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中也可以觀察到類似的作用［8］?；谏鲜鎏卣骷皩υ摰鞍咨舷掠巫饔梅肿拥难芯浚珺RD7被認(rèn)為在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中能夠發(fā)揮重要的抑制作用，并能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［1，4，9］。基于上述背景，本文就BRD7在消化道腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要闡述，希望為今后的研究提供新的診療靶點(diǎn)和依據(jù)。

1 BRD7與肝癌

我國是乙型肝炎和丙型肝炎（Hepatitis C virus，HCV）的高發(fā)國家，在慢性病毒性肝炎感染基礎(chǔ)上，原發(fā)性肝癌發(fā)病率居高不下，總體療效不佳［10］。既往研究已經(jīng)證實(shí)，肝癌的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞內(nèi)多種信號通路，如Wnt/β-catenin，P53突變，PI3K/AKT/mTOR及MAP激酶等的激活密切相關(guān)［11］。ZHANG等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，HCV通過激活肝癌細(xì)胞中Ras/Raf/MEK/ERK信號通路的正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖，并通過促進(jìn)HCV的復(fù)制，進(jìn)一步增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的增殖；另一方面，BRD7激活后，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的增殖減弱；然而，HCV的持續(xù)感染削弱了BRD7基因的表達(dá)，并促進(jìn)了蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)持續(xù)釋放Ras/Raf/MEK/ERK信號通路相關(guān)蛋白，從而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖。總之，BRD7蛋白與Ras/Raf/MEK/ERK信號通路相關(guān)蛋白活性之間的平衡對于HCV感染導(dǎo)致肝細(xì)胞肝癌的發(fā)展非常重要。鄧愛民等［13］的研究也提示miR-300 通過靶向下調(diào)BRD7蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞增殖和侵襲的過程。此外，細(xì)胞機(jī)制相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，LDB2（LIM蛋白家族成員之一）可以將BRD7募集至HEY1基因啟動(dòng)子上，對肝癌患者的隨訪揭示，高表達(dá)HEY1與預(yù)后不良顯著相關(guān)，而BRD7通過阻斷HEY1基因的表達(dá)，顯著提升患者生存時(shí)間［14］。CHEN等［15］對159例接受手術(shù)切除的肝癌患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明BRD7蛋白的表達(dá)量與患者的臨床分期和腫瘤大小密切相關(guān)。生存分析顯示，與BRD7蛋白低表達(dá)的患者相比，高表達(dá)組患者的生存率顯著提高。多因素分析表明BRD7表達(dá)量的高低是影響患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。體外研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)BRD7可以顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲等生物學(xué)行為，并導(dǎo)致細(xì)胞周期的停滯。此外，在小鼠的移植瘤模型中，過表達(dá)BRD7顯著抑制了小鼠體內(nèi)肝癌細(xì)胞的致瘤性?；谏鲜鲅芯炕A(chǔ)，最新研究成果發(fā)現(xiàn)［16］，BRD7通過直接結(jié)合p53轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的上游調(diào)控區(qū)，增強(qiáng)其啟動(dòng)子的活性，從而上調(diào)p53的轉(zhuǎn)錄水平，而p53蛋白表達(dá)量的變化又可以進(jìn)一步影響B(tài)RD7對肝癌細(xì)胞的生物學(xué)行為，起到抑制腫瘤生長的作用。此外，肝癌細(xì)胞中BRD7表達(dá)的變化顯著改變了p53信號通路相關(guān)分子如p21、Bax、Bcl-2和cyclin-D1的表達(dá)，表明BRD7可以正向調(diào)控p53信號通路的激活?；谏鲜鼋Y(jié)論，BRD7通過轉(zhuǎn)錄激活p53途徑從而在肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮抗腫瘤作用，BRD7可能是治療肝細(xì)胞肝癌的新的分子靶點(diǎn)。

2 BRD7與胰腺癌

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，總體5年生存率＜5%［17］。既往一項(xiàng)研究分析了編碼SWI/SNF復(fù)合物主要成分的6種基因（Smarc4、SMCRB1、PBRM1、BRD7、ARID1和ARID2）中的14個(gè)常見突變與罹患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明編碼BRD7基因第8個(gè)內(nèi)含子中的rs11644043突變顯示出與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性［18］。此外，BRD7蛋白還被證實(shí)能夠增加細(xì)胞中維生素D受體和多溴BRG1相關(guān)因子（PBAF）之間的相互作用，從而維持小鼠β細(xì)胞功能并降低葡萄糖水平［19-20］。LEE等［21］的研究采用肝臟特異性 BRD7 敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)降低BRD7表達(dá)水平會導(dǎo)致小鼠體重增加而對葡萄糖代謝幾乎無影響。另一方面，在幼年期小鼠即開始上調(diào)肝臟中BRD7的表達(dá)，則可以保護(hù)小鼠在受到高脂肪飲食的挑戰(zhàn)時(shí)，不會因體重過重而發(fā)展成葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。

3 BRD7與結(jié)直腸癌

近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率仍表現(xiàn)為明顯升高趨勢［22］。WU等［23］的研究結(jié)果表明，BRD7蛋白的表達(dá)量與患者的TNM分期以及病理分化程度呈正相關(guān)；與BRD7蛋白高表達(dá)的患者相比，BRD7未/低表達(dá)患者的總生存時(shí)間顯著縮短，多因素分析表明BRD7表達(dá)量是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。林凱東［24］的研究結(jié)果也支持BRD7蛋白的表達(dá)水平與結(jié)直腸癌患者腫瘤大小、分期、淋巴轉(zhuǎn)移等因素顯著相關(guān)。提示BRD7蛋白可能在腫瘤侵襲、淋巴轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。VAN等［25］研究了在結(jié)直腸癌內(nèi)皮細(xì)胞中BRD7蛋白對抑制血管生成的價(jià)值。結(jié)果表明，BRD7蛋白過表達(dá)會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖活力顯著降低。對敲低或過表達(dá)BRD7蛋白的細(xì)胞進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，低表達(dá)組中與轉(zhuǎn)錄、血管生成及細(xì)胞因子活性相關(guān)基因的表達(dá)（如血管生成素-2、VEGF受體-1、神經(jīng)肽-1、CXCL1 和 CXCL6）明顯增加；但與細(xì)胞免疫監(jiān)視相關(guān)基因的表達(dá)（如TNF-α、NF-κB、ICAM-1）則顯著下調(diào)。ZHAO等［26］的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在小鼠結(jié)直腸癌模型中，BRD7蛋白能夠與c-Myc蛋白相互作用并抑制其泛素-蛋白酶體途徑降解。與前述矛盾的是臨床研究發(fā)現(xiàn)，BRD7蛋白和c-Myc蛋白的高表達(dá)與患者的臨床分期和預(yù)后不良顯著相關(guān)［23］，因此仍需大樣本量臨床研究進(jìn)一步明確。

4 BRD7與胃癌

我國是“胃癌大國”，胃癌發(fā)病率和死亡率均占全球近半數(shù)。NEMTSOVA等［27］對135例胃癌患者表觀遺傳過程中涉及的25個(gè)基因進(jìn)行了突變分析，發(fā)現(xiàn)編碼BRD7基因的rs200218240位點(diǎn)存在突變，但其臨床意義仍有待進(jìn)一步深入研究。LI等［28］在胃癌中首先鑒定了一種長鏈非編碼RNA（lncRNA，long noncoding RNAs），并命名為LENGA（Low Expression Noncoding RNA in Gastric Adenocarcinoma），繼續(xù)就LENGA的生物學(xué)功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，通過與BRD7和TP53蛋白的相互作用，LENGA可以在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)p53通路中相關(guān)蛋白如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑-1A（CDKN1A）和原粘附素蛋白7（PCDH7）的表達(dá)，提示LENGA/BRD7/TP53軸可能是胃癌治療領(lǐng)域中潛在的治療靶點(diǎn)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，BRD7除了參與消化道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展外，還在其他多種實(shí)體腫瘤的形成和發(fā)展中扮演重要角色［29-32］。當(dāng)前，對于BRD7在消化道腫瘤中的臨床價(jià)值仍有待進(jìn)一步探索?？傮w看，多數(shù)研究支持BRD7扮演抑癌蛋白的角色，但相關(guān)機(jī)制研究仍較為缺乏；即使在同一個(gè)癌種中，BRD7作用的研究結(jié)果也不一致。因此，BRD7與消化道腫瘤的關(guān)系及其具體分子機(jī)制還需要更多的研究。一項(xiàng)來自MASON的研究表明，采用靶向小分子抑制劑TP-472可以在惡性黑色素瘤中通過下調(diào)編碼各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因的表達(dá)從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［33］。此外，含溴結(jié)構(gòu)域蛋白家族包含諸多成員，如BRD2、BRD3、BRD4和BRDT等，其中BRD4靶向抑制劑已經(jīng)在歐美國家進(jìn)行臨床試驗(yàn)（NCT03655704），聯(lián)合分析多個(gè)含溴結(jié)構(gòu)域蛋白家族成員的表達(dá)情況及作用機(jī)制可能具有更好的科學(xué)意義和應(yīng)用前景。