黃婉婷，趙志剛，陳瑞玲（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00070；2.重慶大學(xué)附屬江津醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 402260）

1 臨床資料

患者，女性，71 歲，體質(zhì)量69 kg，因“咳嗽、咳痰、喘憋18余月”于2022年2月25日入院?；颊呒韧羞^(guò)敏性鼻炎病史，長(zhǎng)期使用色甘萘甲那敏鼻噴劑及布地奈德鼻噴霧劑治療；有牛奶、牛肉過(guò)敏史。2020年9 月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、爬2 樓稍感喘憋，未予重視。2021 年8月患者咳嗽、喘憋加重，夜間不能平臥，伴咳白色黏痰，就診于我院門(mén)診。完善相關(guān)檢查，診斷為“支氣管哮喘”。給予硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑（必要時(shí)使用）、孟魯司特鈉片（10 mg，qn）、布地奈德福莫特羅粉吸入劑（2 吸，bid）治療。因布地奈德福莫特羅粉吸入劑內(nèi)含糖皮質(zhì)激素，患者拒絕使用該藥物。2021 年12 月，患者仍稍有咳嗽、喘憋癥狀，并開(kāi)始使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑（廠家：AstraZeneca AB，規(guī)格：80 μg∶4.5 μg，批號(hào)：XLEV）治療?；颊呤褂迷撍? d后自覺(jué)喘憋加重，無(wú)法平臥，行平路感喘憋。使用20 d后患者喘憋癥狀仍較重，故停用吸入制劑，喘憋癥狀明顯好轉(zhuǎn)。2022年2月患者因咳嗽、咳痰再次就診于我院門(mén)診，為進(jìn)一步治療，收治入院。入院后，予以二羥丙茶堿注射液（0.5 g，qd，ivgtt）、孟魯司特鈉片（10 mg，qn）平喘等其他對(duì)癥治療。過(guò)敏原特異性IgE 檢測(cè)提示：屋塵螨/粉塵螨1級(jí)，雞蛋白1級(jí)，牛奶2級(jí)，蟹2級(jí)，牛肉1級(jí)，羊肉1 級(jí)。患者訴幼時(shí)食用含牛奶的食物后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，接觸牛肉后出現(xiàn)手部皮疹。結(jié)合患者用藥清單，考慮患者使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑后出現(xiàn)喘憋加重的原因可能為輔料乳糖（含少量牛乳蛋白）引起的過(guò)敏反應(yīng)，建議更換為倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑，醫(yī)生采納意見(jiàn)。治療10 d后，患者咳嗽、咳痰較前明顯好轉(zhuǎn)，予以出院。建議出院后長(zhǎng)期予以孟魯司特鈉片（10 mg，qn），茶堿緩釋片（100 mg，q 12 h），倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑（1撳，bid）治療。

2022 年5 月6 日，該患者因“喘憋、咳嗽、咳痰加重11 d”再次入院?；颊咧髟V因擔(dān)心喘憋加重，上次出院后未使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑。在本次入院前11 d，患者因勞累后出現(xiàn)喘憋加重，伴咳嗽、咳痰，未予重視；入院前8 d，患者就診于外院，再次予布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療（廠家：AstraZeneca AB，規(guī)格：80 μg∶4.5 μg，批號(hào)：不詳），用藥3 d后，患者自覺(jué)喘憋較前進(jìn)一步加重，正?；顒?dòng)受限，吸氧困難，遂停用布地奈德福莫特羅粉吸入劑，癥狀較前有所好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療，收治入我院。

入院后，給予吸入用布地奈德混懸液（1 mg，bid，inh）聯(lián)合孟魯司特鈉片（10 mg，qn）抗炎，吸入用異丙托溴銨溶液（0.5 mg，bid，inh）聯(lián)合二羥丙茶堿注射液（0.5 g，qd，ivgtt）舒張支氣管等其他對(duì)癥治療。藥師與醫(yī)生討論患者長(zhǎng)期治療方案，建議繼續(xù)使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑治療。入院第10 d，患者開(kāi)始使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑，并觀察不良反應(yīng)。使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑后患者咳嗽、咳痰、喘憋癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)?；颊?4 h動(dòng)態(tài)心電圖提示平均心率75 次·min-1，后患者咳嗽、咳痰、喘憋較前明顯好轉(zhuǎn)，予以出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]對(duì)本例患者出現(xiàn)喘憋加重與使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：①有合理的時(shí)間關(guān)系：患者有支氣管哮喘病史，使用口服藥物后，哮喘控制良好；但在使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑2 d 后出現(xiàn)喘憋癥狀加重；②不良反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型：布地奈德福莫特羅粉吸入劑說(shuō)明書(shū)載明吸入后可能出現(xiàn)矛盾性支氣管痙攣，表現(xiàn)為哮鳴和氣短立刻加重，發(fā)生率為1∶10 000；③停藥并未進(jìn)行其他藥物對(duì)癥治療，患者喘憋癥狀較前明顯緩解；④無(wú)其他哮喘誘發(fā)因素，排除其他原因引起支氣管哮喘急性加重，患者一直使用孟魯司特鈉片，且暫無(wú)孟魯司特鈉導(dǎo)致喘憋的相關(guān)報(bào)道，可排除其他藥物影響；⑤患者再次使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑后出現(xiàn)喘憋加重，有“再激發(fā)”過(guò)程。同時(shí)，利用Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)分量表[2-3]，本次不良反應(yīng)評(píng)分為9分。綜上，布地奈德福莫特羅粉吸入劑導(dǎo)致喘憋加重的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”。

2.2 布地奈德福莫特羅粉吸入劑致喘憋加重的可能原因

布地奈德福莫特羅粉吸入劑是由布地奈德和富馬酸福莫特羅組成的復(fù)方制劑，也是治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的經(jīng)典藥物[4-5]。布地奈德為糖皮質(zhì)激素，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為口腔和咽喉部念珠菌感染、輕度咽喉刺激、聲嘶等[6]。但布地奈德過(guò)敏可引起支氣管痙攣，從而引發(fā)喘憋加重。該患者在使用布地奈德鼻噴霧劑、吸入用布地奈德混懸液過(guò)程中未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，故可排除布地奈德引起的喘憋癥狀加重。福莫特羅為長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，常見(jiàn)不良反應(yīng)為心悸、心動(dòng)過(guò)速、肌肉震顫[6]。福莫特羅過(guò)敏也可引起支氣管痙攣。目前，雖然β2受體激動(dòng)劑類藥物引起過(guò)敏反應(yīng)的抗原決定簇并不明確，但患者使用沙丁胺醇?xì)忪F劑后并未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；且患者使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑后未出現(xiàn)喘憋加重癥狀。此外，24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查提示HR 75 次·min-1，排除了患者對(duì)支氣管擴(kuò)張劑不耐受的情況[7]，故排除了福莫特羅引起的喘憋加重的可能。

布地奈德福莫特羅粉吸入劑的輔料包括乳糖（含少量牛乳蛋白質(zhì)），其說(shuō)明書(shū)中示對(duì)吸入乳糖（含少量牛乳蛋白質(zhì)）有過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用。以往也有沙美特羅替卡松粉吸入劑中的輔料乳糖引起過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道[8]。通過(guò)過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在雞蛋白、牛奶、蟹、牛肉及羊肉特異性IgE抗體[9]。此外，患者幼時(shí)食用含牛奶的食物后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，接觸牛肉后出現(xiàn)手部皮疹。因此，筆者推測(cè)患者對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏。牛奶蛋白中的主要致敏蛋白組分包括酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白[10]，但牛乳鐵蛋白、牛血清白蛋白以及牛免疫球蛋白仍可能引起過(guò)敏反應(yīng)[11]。牛肉過(guò)敏的主要致敏蛋白組分是牛血清白蛋白，是一種熱不穩(wěn)定蛋白[10]。因此，牛奶和牛肉存在交叉反應(yīng)，尤其是生牛肉。結(jié)合患者同時(shí)對(duì)牛奶和生牛肉過(guò)敏的病史以及過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)結(jié)果，推測(cè)患者體內(nèi)存在牛奶特異性IgE抗體，當(dāng)吸入含乳糖（含少量牛乳蛋白）的布地奈德福莫特羅粉吸入劑后，牛乳蛋白與特異性IgE抗體結(jié)合，引起肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放過(guò)敏介質(zhì)，造成支氣管痙攣，導(dǎo)致喘憋加重[12-14]。

2.3 藥學(xué)建議

臨床藥師識(shí)別吸入乳糖（含少量牛乳蛋白）為該患者喘憋加重的主要原因。乳糖是布地奈德福莫特羅粉吸入劑的主要載體，主要用于稀釋主藥或改善藥物的填充性能和流動(dòng)性。乳糖也是FDA 唯一批準(zhǔn)使用的粉霧劑載體[15]，但乳糖中常含少量牛乳蛋白，對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏的患者可能會(huì)引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。同樣，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)也認(rèn)為含有乳糖（來(lái)自牛奶的糖）的甲潑尼龍注射液可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于對(duì)牛奶中蛋白質(zhì)有已知或懷疑過(guò)敏的患者[16]。因此，在用藥前需詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，過(guò)敏體質(zhì)患者在用藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)選用不含乳糖的吸入制劑。氣霧劑是藥物與適宜的拋射劑裝載于具有特制閥門(mén)系統(tǒng)的耐壓嚴(yán)封容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容呈細(xì)霧狀或其他形態(tài)噴出的劑型。配制氣霧劑時(shí)，根據(jù)藥物性質(zhì)添加適宜的潛溶劑如乙醇，附加劑如司盤(pán)-80、吐溫-80等起增溶或乳化作用[17]。因此，氣霧劑中不含有乳糖和牛乳蛋白。目前，國(guó)內(nèi)常見(jiàn)氣霧劑包括硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑、倍氯米松吸入氣霧劑、倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑、格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑、布地格福吸入氣霧劑。該患者使用倍氯米松福莫特羅吸入氣霧劑抗炎平喘治療后哮喘癥狀得到良好控制。

綜上，布地奈德福莫特羅粉吸入劑中所含乳糖（含少量牛乳蛋白）引起過(guò)敏反應(yīng)雖較為少見(jiàn)，但應(yīng)引起臨床重視，特別是對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏患者，若出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，可更換為不含乳糖的氣霧劑進(jìn)行治療。醫(yī)生和藥師應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，確?；颊哂盟幇踩?/p>