葛笑,謝春明,2

(1.東南大學 醫(yī)學院,江蘇 南京 210009; 2.東南大學附屬中大醫(yī)院 神經內科,東南大學神經精神醫(yī)學研究所,江蘇 南京 210009)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統(tǒng)退行性病變[1]。細胞外β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)異常聚集和沉積形成老年斑、tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結和神經元丟失是其病理學特征[2]。目前,全球AD發(fā)病率、患病率及死亡率仍持續(xù)增高[3],預計全球癡呆患者將由2019年的5 740萬例增至2050年的1.528億例,給社會和家庭帶來沉重的負擔[4]。血管衰老是指隨著人體年齡的增加,血管逐漸喪失原有機能,導致動脈僵硬度增加,彈性降低,管腔增大,血管脈搏波速度增加的現(xiàn)象[5],是血管不同細胞類型和組織內相互作用的結果[6]。研究[7-8]證實,血管衰老的基本病理生理學機制包括細胞周期失調、基因組不穩(wěn)定性、氧化應激、鈣信號異常、血管炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和高尿酸血癥等,并在老年相關的微血管和大血管疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮著更重要作用。

1 血管衰老與AD的關系

近年來,血管衰老與AD的關系受到越來越多的關注。血管衰老與AD都是在衰老過程中發(fā)生的神經退行性改變,二者發(fā)生發(fā)展有著很多的共同通路。更有意義的是,血管衰老導致的脈動血流動力學增強,已被證明是大腦微血管損傷和認知功能損害的主要獨立決定因素[9],而與年齡相關的血管衰老伴隨甚至先于AD的病理進程[10]。因此,血管衰老被認為是AD前驅期顯著的臨床特征[11]。但到目前為止,血管衰老與認知功能障礙之間的因果關系尚無明確的結論[12],深入探討血管衰老影響AD病理進程的發(fā)生機制尤為重要。近年來,關于血管衰老影響AD病理進程的相關學說主要有3種,分別是血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)破壞假說、線粒體代謝障礙假說和免疫炎癥假說。

1.1 BBB破壞假說

大腦中的血管內皮細胞是BBB的重要組成部分。血管內皮細胞衰老導致的功能紊亂可導致代謝產物在BBB中運輸障礙,從而影響大腦健康和認知功能,并促進神經退行性疾病的發(fā)展[13]。對加速細胞衰老的基因小鼠模型的研究證明誘導血管內皮細胞和周細胞的衰老與血腦屏障的破壞有關[14]。而衰老內皮細胞在積聚的同時,大腦中存在廣泛的、持續(xù)的DNA損傷,腦血流量(cerebral blood flow,CBF)減少,BBB受損和Aβ清除率降低[15]。此外,腦微血管內皮中積聚的衰老內皮細胞可溶性淀粉樣前體蛋白α分泌酶表達水平降低,β分泌酶和Aβ40水平升高,加重腦內皮細胞功能障礙,并參與AD的病理進程[16]。另一方面,星形膠質細胞暴露于異常沉積的Aβ,可誘發(fā)衰老過程的發(fā)生[17]。值得注意的是,Aβ和血管緊張素Ⅱ可協(xié)同促進腦血管功能障礙,這可能是由血管緊張素Ⅱ增加了內皮活性氧化物質的生成導致的[18]。

1.2 線粒體代謝障礙假說

線粒體功能障礙是衰老內皮細胞氧化應激的主要觸發(fā)因素[19]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶增加的超氧化物合成導致一氧化氮生物利用度降低,從而造成CBF異常并通過自身調整CBF以確保維持正常的神經功能,即神經血管耦合效應[20]。氧化應激增加還引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)消耗酶多聚ADP核糖轉移酶1的激活[21],這與全身血管功能障礙有關[22]。NAD+缺失會損害神經血管反應,加速認知能力的衰退。在小鼠模型中,內皮細胞NAD+水平的恢復促進了sirtuins蛋白(一種長壽因子)的活性,延遲上皮細胞的衰老并改善中樞神經系統(tǒng)內皮依賴性血管舒張[23],從而保護認知功能。

1.3 免疫炎癥假說

小膠質細胞作為在中樞神經系統(tǒng)中啟動免疫反應并為神經元和其他膠質細胞提供營養(yǎng)支持的常駐髓樣細胞群,通過調控神經炎癥過程參與AD病理進程[24]。小膠質細胞的衰老激活可導致Aβ清除受損,并與促炎介質一起,形成神經元損傷相關分子模式,協(xié)同導致神經毒性加劇,導致AD病理進程的持續(xù)發(fā)生[25]。更重要的是,人腦樣本的轉錄組學分析顯示,小膠質細胞的表型具有高度的異質性[26]。來自老年人腦的小膠質細胞具有特定的表型,其特征是與淀粉樣蛋白形成途徑相關的基因過度表達以及參與轉化生長因子-β 途徑的基因下調,提示小膠質細胞對衰老相關的Aβ異常聚集的反應能力受損[27]。

2 血管衰老相關標志物在AD領域的研究應用

2.1 血液相關生物標志物

血清學生物標志物變化往往先于腦結構與功能改變,血清中的蛋白等能夠反映機體整體的衰老及病理改變水平,有助于疾病的早期診斷及預防。因此,尋找血管衰老新型血清學診斷標志物,有助于豐富血管衰老的評估體系,對于預防、診斷和延緩血管衰老起著至關重要的作用。年齡是AD最重要的危險因素?，F(xiàn)已確定,除了心血管危險因素外,衰老還會導致以內皮功能障礙和慢性惰性血管炎癥為特征的血管老化表型。其中medin作為反映血管老化表型的一種介質,是人類最常見的淀粉樣蛋白。Medin是由乳脂球表皮生長樣因子-8進行水解切割產生的一種50個氨基酸的多肽,在中老年人的血管系統(tǒng)中,經常發(fā)現(xiàn)medin的聚集體。研究證實88%的50歲以上的患者主動脈中存在medin而50歲以下的患者中只有17%。在AD患者的尸檢樣本中發(fā)現(xiàn)AD患者腦血管動脈中存在大量medin的聚集體[28]。2022年Wagner等[29]發(fā)現(xiàn)AD患者大腦血管中medin與Aβ存在共定位,敲除medin可以抑制Aβ沉積,AD患者中medin表達水平升高可介導認知衰退。Migrino等[30]進行的一項基于91例腦供體進行腦小動脈灌注定量的研究表明medin是AD診斷的較強預測因子。但是,仍需要更多的研究來確定medin是否可以作為AD的一種新的生物標志物。

眾所周知,細胞外基質(extracellular matrix,ECM)在血管壁的年齡相關重塑中起著重要作用,而蛋白多糖是ECM的關鍵組成部分,因此眾多的研究圍繞聚蛋白多糖(aggrecan,ACAN)和纖維蛋白-1(Fibulin-1)探究血管衰老的發(fā)生機制[31]。Fibulin-1是一種存在于整個動脈壁的ECM蛋白,并且在血漿中高表達,是反映彈性溶解的心血管疾病生物標志物之一。在主動脈硬化的進程中,Fibulin-1轉錄物和蛋白的表達下調,老年群體主動脈的Fibulin-1表達明顯低于年輕群體。另一方面,動脈中ACAN轉錄物濃度隨著年齡的增長而下降,在主動脈硬化較重的個體中顯著降低。ACAN功能的喪失可能會影響蛋白黏彈性、內側ECM分解和膠原纖維重新分布,從而調節(jié)血管硬度[32]。近年來,有研究將ACAN和Fibulin-1基因的多態(tài)性用于預測年輕健康受試者的主動脈硬化程度。結果表明,在主動脈硬化的年輕受試者的主動脈組織中,這些蛋白的表達和分布異常,且隨著年齡變大更為明顯。因此,ACAN和Fibulin-1在決定主動脈生物力學方面起著關鍵作用,而這些蛋白的丟失和降解也是年齡相關主動脈硬化的重要驅動因素,調節(jié)這些蛋白的變化可以減緩或阻止主動脈硬化過程[33]。更重要的是,Fibulin-1在血管衰老的人群血漿中表達上調,且與血管衰老指標脈搏波傳導速度呈正相關。在自然衰老小鼠模型中,Fibulin-1在衰老小鼠的血漿及血管組織中表達上調[34]。提示Fibulin-1可作為血管衰老血清標志物,預測血管衰老及相關疾病的發(fā)生,有助于對血管衰老進行診斷、危險分層以及防治血管衰老相關疾病[35]。此外,輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)患者的血清Fibulin-1水平較高并與認知能力減退相關,表明血清Fibulin-1可能是診斷MCI的一個潛在的生物標志物[36]。

2.2 血管相關生物標志物

研究發(fā)現(xiàn),眾多血管衰老相關生物標志物與認知障礙密切相關。血管衰老導致高脈動血流進入腦小血管,引起腦微血管損害(小動脈壁伸展、小動脈瘤破裂和微血栓形成等),從而促進腦血管疾病和認知障礙的發(fā)生[37]。目前對于血管衰老的評估主要集中在危險因素、血管結構及血管功能等方面。血管衰老功能檢測的常用無創(chuàng)指標包括脈搏波速度(pulse wave velocity, PWV)、肱踝指數(shù)(ankle brachial index,ABI)、血流介導的血管舒張(flow-mediated dilation,FMD)、心踝血管指數(shù)(cardio-ankle vascular index,CAVI)和反射波增強指數(shù)(augmentation index,AIx)等。血管衰老的結構評估可通過核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和頸動脈內膜中層厚度(carotid intima media thickness,cIMT)等來進行[38]。

PWV是心臟每次搏動射血產生的沿大動脈壁傳播的壓力波傳導速度,是無創(chuàng)性量化動脈硬化程度的有效方法,是診斷動脈硬化的金標準。隨年齡增長,大動脈彈性成分減退,管壁增厚,動脈進行性擴張,動脈硬化度增加,PWV增高,即PWV越大動脈血管硬化程度越高,而中央彈性動脈PWV隨年齡增加較外周動脈更顯著[39]。頸股脈搏波傳導速度(carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)主要用于評價大動脈的血管衰老;頸橈脈搏波傳導速度(carotid-radial pulse wave velocity,crPWV)主要反映外周動脈的血管衰老程度;肱踝脈搏波傳導速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV)則反映下肢股動脈至踝動脈的血管僵硬度[40]。判斷早發(fā)血管衰老的標準通常用經過年齡校正的cfPWV值大于健康人群正常參考值的標準差來衡量[41]。健康血管衰老的判斷標準通常指年齡≥50歲,收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg,cfPWV<7.6 m·s-1[42]。但cfPWV檢測在日常臨床操作中較耗時,設備昂貴,且需經驗豐富的工作人員操作[43]?；趤喼奕巳旱呐R床證據(jù)顯示,baPWV與cfPWV對于血管衰老評估及事件的預測能力具有較高的一致性。根據(jù)不同年齡和性別正常值范圍變化,我國60歲以下健康志愿者baPWV多小于1 400 cm·s-1[44]。與cfPWV相比,baPWV檢測具有耗時短、操作簡便和收費適中等優(yōu)勢,是適用于我國大范圍推廣及應用的早期血管衰老篩查手段[45]。關于血管衰老相關的認知障礙,研究[46]顯示AD患者的PWV均高于對照組,這提示動脈硬化可能參與認知障礙的發(fā)生與發(fā)展。血管硬度增加是認知障礙的獨立危險因素和預測因素,內皮細胞功能障礙可能是其機制之一。這些研究充分提示腦血管衰老在AD的發(fā)病機制中起著重要作用。

PWV反映動脈彈性,而ABI反映下肢外周動脈狹窄程度,兩者相互結合可以有效地評估老年患者心血管危險因素的危害程度,可以早期診斷動脈硬化的嚴重程度[47]。CAVI與動脈僵硬度和順應性有關。與PWV相比,CAVI在檢測時不受即刻血壓影響。研究表明,CAVI是一項反映血管健康的有效指標,與高血壓、糖尿病、代謝綜合征及高脂血癥患者的動脈損傷有關[40]。FMD是利用超聲測量血流增加后的肱動脈直徑較基礎直徑增加的百分比,是檢測血管內皮功能及早期血管老化的常用無創(chuàng)性指標[48]。肱動脈舒張功能受損與衰老相關,隨年齡增加而逐漸下降[49]。

MRI能夠直接觀察血管壁和血流變化的情況并具有可重復性。MRI可對血管進行完整的三維可視化,且能檢測到局部硬化的細微變化[39]。高分辨率的MRI可直接使血管壁成像,不僅可評估血管狹窄程度、動脈斑塊負荷和斑塊成分與分布,還能評估血管壁重構[50]。具有相位對比序列速度編碼的MRI可通過三維可視化描述血流狀態(tài)與變化,確定主動脈長度,并計算出主動脈PWV以評估主動脈硬化度。研究表明,速度編碼MRI測量的PWV與有創(chuàng)主動脈內測量的結果相似[39]。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是用于研究神經認知衰老的常用工具,測量由神經、神經膠質和血管元件的復雜相互作用產生的血氧水平依賴(BOLD)信號,反映了大腦內的血流動力學變化。而動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)MRI可用于估計腦灌注和腦血管反應性,是腦灰質中腦血流的一種測量方法,可以間接反映腦血管的健康情況?，F(xiàn)有研究顯示低腦灌注與動脈硬化以及執(zhí)行功能等年齡相關任務中的較弱認知表現(xiàn)有關[51]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)測量分數(shù)各向異性和徑向擴散系數(shù)等半定量指標,特別適用于研究神經元纖維束的微觀結構變化[52]。Maillard等[53]基于DTI技術首次研究了游離水成像與細微腦血管損傷關系,研究發(fā)現(xiàn),自由水反映了水分子在空間各個方向均勻擴散的比例,通過中介分析進一步證實了動脈硬化和血壓升高與自由水含量增加有關。因此,探索動脈硬化與DTI和ASL等高級神經功能成像標志物之間的關系有助于早期識別腦功能的異常,以揭示血管衰老與認知障礙相關機制。

CIMT是采用高頻B型超聲探頭測定的動脈腔-內膜界面與中膜-外膜界面之間的距離,cIMT增厚是血管衰老的標志性結構改變。在健康人群,cIMT隨年齡增長呈現(xiàn)逐漸增加趨勢;在有動脈粥樣硬化性心血管危險因素的人群中,血管衰老加速,cIMT增長速度也加快。目前國際上根據(jù)不同年齡階段推薦正常參考值為:40～49歲<0.7 mm;50～59歲<0.8 mm;60歲及以上<0.9 mm[54]。在幾項研究中,對cIMT與認知功能之間的關系進行了橫向和縱向分析,均顯示cIMT與認知功能之間存在顯著的負相關。具體而言,cIMT數(shù)值越大,認知能力越低[55]。

經顱多普勒(transcranial doppler, TCD)能有效且相對簡單地評估腦血流動力學變化。TITCD,一種新的基于TCD的時間指數(shù),可以作為血管硬化和血管健康的監(jiān)測指標。TITCD與以腦血管阻力為代表的血管衰老因子之間的關系表明,它可作為血管硬化的早期指標[56]。通過TCD屏氣試驗檢測得到的屏氣指數(shù)(breath holding index,BHI)是評價腦血管反應性的可靠指標,其客觀性、準確性已得到較為廣泛的認可[57]。研究表明,BHI數(shù)值降低說明顱內血管不能在外界刺激下進行適當?shù)恼{節(jié),提示顱內微小血管受損,導致腦部低灌注損傷,進而造成大腦對信息認知和整合能力發(fā)生障礙,使認知下降[58]。

3 展 望

綜上所述,血管的結構和功能隨年齡老化而發(fā)生改變,這些改變的累積構成了血管衰老的基礎,是導致認知功能障礙的重要因素。因此,闡明血管衰老的機制、評價指標以及優(yōu)化管理措施將為血管相關認知功能障礙提供新的研究靶點。在未來,血管衰老與AD的相關機制仍需進一步研究,包括基于外周血尋找非編碼RNA、多模態(tài)影像學技術定量評估腦血流量、神經血管單元功能與腦結構和功能網(wǎng)絡的關系等。而整合深度學習技術,于眾多變量中尋找影響血管衰老的關鍵因素,并探討這些高危因素影響血管衰老的發(fā)生機制及其與隨后發(fā)生的認知障礙的關系,有可能為揭示認知障礙尤其是AD的發(fā)生機制提供新的研究方向。