蔣慧君,楊軼青,王旭

(1.南京市玄武區(qū)紅山社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,江蘇 南京 210018; 2.南京市玄武醫(yī)院 內(nèi)科,江蘇 南京 210018;3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科,江蘇 南京 210008)

近年來隨著創(chuàng)新藥物研發(fā)投入的不斷增長,特別是免疫治療和靶向治療技術(shù)的突飛猛進(jìn),抗癌藥物的種類愈發(fā)多樣。在滿足更多臨床需求的同時(shí),作為藥品評價(jià)重點(diǎn)之一的安全性問題也引起了更多的關(guān)注。相比于傳統(tǒng)治療手段常見的肝腎毒性以及生物制品常見的免疫原性和免疫毒性等,藥物的內(nèi)分泌毒性未獲得足夠的重視。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官,因而也是具有潛在內(nèi)分泌毒性藥物的常見靶器官之一。甲狀腺損害破壞機(jī)體甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)平衡,導(dǎo)致一系列繼發(fā)性表現(xiàn),包括體重、外貌、心臟甚至精神方面問題等[1-2],孕期甲狀腺功能異常還可能影響胎兒生長和神經(jīng)發(fā)育[3-4]。本文作者擬通過總結(jié)目前美國FDA已批準(zhǔn)上市的明確具有甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)的代表性抗癌藥物藥學(xué)審評資料及其毒作用機(jī)制,探討非臨床毒理研究對于臨床甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值和不足,為后續(xù)抗癌藥物甲狀腺毒性的評價(jià)提供參考。含碘藥物或放射性碘同位素與甲狀腺毒性關(guān)聯(lián)相對明確且研究較為透徹,本文不再贅述。

1 抗癌藥物臨床甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)

通過檢索美國FDA已批準(zhǔn)上市藥品公開的最新標(biāo)簽信息,識別具有臨床甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)的代表性藥物,匯總在表1中。無論大分子還是小分子藥物均有可能導(dǎo)致甲狀腺功能異常。同類藥物臨床應(yīng)用后所產(chǎn)生甲狀腺毒性表現(xiàn)也可能有所不同。下文將對代表性酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、沙利度胺同系物、貝沙羅汀等藥物的甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行歸納總結(jié)。

表1 代表性抗腫瘤藥物及其甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)

1.1 TKIs

TKIs是目前最有效的抗腫瘤藥物之一,通過抑制受體酪氨酸激酶及其下游通路,導(dǎo)致細(xì)胞增殖以及血管生長抑制,腫瘤細(xì)胞可因營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)不足等原因而死亡[5]。甲狀腺功能異常是TKIs臨床常見不良反應(yīng),包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)和甲狀腺功能減低癥(甲減)。其損傷機(jī)制可能是由于藥理學(xué)作用導(dǎo)致的甲狀腺血管形成異常,造成甲狀腺缺血[6]。甲狀腺血流迅速降低可能導(dǎo)致缺血性甲狀腺炎和一過性的甲狀腺毒癥,而后進(jìn)展成為甲減。盡管不同的TKIs的藥理作用機(jī)制類似,但由于靶標(biāo)的酪氨酸激酶種類差異可能會導(dǎo)致甲狀腺功能異常的發(fā)生率不同,但大部分TKIs治療相關(guān)的甲狀腺不良反應(yīng)均可經(jīng)有效治療而控制。此外,在索拉非尼治療分化型甲狀腺癌患者時(shí)觀察到顯著的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高[7]。TSH水平在此類患者中應(yīng)每月進(jìn)行監(jiān)測,并及時(shí)根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整甲狀腺替代治療方案。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑通常為單克隆抗體類藥物,其靶點(diǎn)多樣(如PD1、PD-L1、CTLA-4等),但基本原理都是通過激活患者自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞,以達(dá)到免疫治療的目的。該類產(chǎn)品單藥或聯(lián)合治療在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)存在甲減、甲亢和甲狀腺炎風(fēng)險(xiǎn)。其發(fā)生機(jī)制與藥理作用有關(guān),均為免疫介導(dǎo)[6]。有研究[8]報(bào)道免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后發(fā)生免疫相關(guān)內(nèi)分泌異常的患者相對預(yù)后較好,可能是由于上述患者免疫功能激活水平更高,但這一結(jié)論尚需充分驗(yàn)證。也有研究報(bào)道伊匹單抗(抗CTLA-4單克隆抗體)聯(lián)用納武單抗(抗PD-1單克隆抗體)治療的甲減/甲狀腺毒癥發(fā)生率要遠(yuǎn)高于伊匹單抗單藥治療[9]。對于用藥后出現(xiàn)原發(fā)性甲狀腺功能異常的患者,亞臨床甲減可以密切觀察和隨訪;甲亢通常為一過性,可能需要短期使用β受體阻滯藥。

1.3 沙利度胺及其同系物

沙利度胺及其同系物(如來那度胺)主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和套細(xì)胞淋巴瘤。其抗腫瘤機(jī)制包括抗血管生成、抗腫瘤細(xì)胞增殖及免疫調(diào)節(jié)作用[10]。甲減(包括亞臨床甲減)是此類藥物臨床使用最常見的甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)。來那度胺治療的患者亦可見甲亢。潛在的甲狀腺毒性機(jī)制包括由于藥理作用相關(guān)的抗血管生成作用,導(dǎo)致缺血性甲狀腺炎;以及對于細(xì)胞因子和T細(xì)胞的直接調(diào)控作用可能導(dǎo)致的機(jī)體對甲狀腺產(chǎn)生自免疫[11]。腫瘤患者在使用沙利度胺或其同系物治療開始之前,推薦對甲狀腺功能及TSH水平進(jìn)行檢測和評估,并且在治療期間每2～3個(gè)月進(jìn)行1次監(jiān)測。

1.4 貝沙羅汀

貝沙羅汀是第三代維甲酸類似物,選擇性激動視黃酸X受體(RXR),用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。RXR屬于核受體超家族。三碘甲狀腺原氨酸(tri-iodothyronine,T3)與TH受體結(jié)合后與RXR形成異源二聚體,對表達(dá)TSH β亞基的基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控,減少TSH產(chǎn)生[12]。此外,貝沙羅汀用藥后能夠顯著抑制TSH的分泌,導(dǎo)致血清TSH迅速降低。也有研究報(bào)道它能夠促進(jìn)TH代謝。臨床應(yīng)用貝沙羅汀常見可逆的中樞性甲減,用藥后即推薦對甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測。替代治療通常有較好的療效以維持TH水平。正常的甲狀腺功能也有助于控制貝沙羅汀的高甘油三酯血癥不良反應(yīng)。

2 非臨床毒理研究與臨床甲狀腺毒性

盡管在腫瘤背景下臨床甲狀腺毒性可能不作為重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng),但我們?nèi)詰?yīng)意識到早期識別和發(fā)現(xiàn)患者的甲狀腺相關(guān)不良事件有助于提高患者生活質(zhì)量和治療依從性,因此其重要性不應(yīng)被忽視。非臨床毒理研究可以預(yù)測研究藥物的臨床不良反應(yīng),判斷靶器官或靶組織,為臨床不良反應(yīng)監(jiān)測及防治提供參考。

2.1 非臨床毒理研究中甲狀腺相關(guān)異常

前述的12種抗腫瘤藥物中有7種在非臨床毒理研究中觀察到甲狀腺相關(guān)異常(表2)。其中貝沙羅汀的大鼠重復(fù)給藥毒性研究觀察到的雄性動物甲狀腺出血被認(rèn)為是繼發(fā)于供試品導(dǎo)致的凝血異常,因此甲狀腺未被判定為靶器官。事實(shí)上,表2所匯總的僅占上述藥物審評資料毒理研究組合中很有限的部分,大量毒性試驗(yàn)并未觀察到陽性結(jié)果,提示非臨床毒理研究預(yù)測臨床甲狀腺毒性有一定的難度。此外,同種藥物不同毒性研究之間結(jié)果也存在不一致的情況。

表2 代表性抗腫瘤藥物非臨床毒理研究甲狀腺相關(guān)發(fā)現(xiàn)

上述6種藥物(除貝沙羅汀)結(jié)果為陽性的毒性試驗(yàn)有以下特征:(1) 非嚙齒類動物為主要的實(shí)驗(yàn)動物種屬,嚙齒類動物的實(shí)驗(yàn)數(shù)量相對較少;(2) 所有的試驗(yàn)均為重復(fù)給藥毒性研究;(3) 甲狀腺相關(guān)的評價(jià)以病理學(xué)為主,包括甲狀腺絕對重量和相對重量、解剖肉眼觀察和組織病理學(xué)研究,而甲狀腺功能檢測較為罕見。并且甲狀腺病理與甲狀腺功能的改變往往缺乏一致性。在表2匯總的甲狀腺病理學(xué)結(jié)果中,組織病理學(xué)的改變特異性較差,可能難以與動物本身自發(fā)病變以及供試品藥理學(xué)作用相關(guān)的改變進(jìn)行鑒別。甲狀腺功能可能是目前毒理研究中最直接反映甲狀腺病變的檢測項(xiàng)目。但在實(shí)際研究中甲狀腺功能檢測開展的情況較少,且并非所有開展檢測的試驗(yàn)中均獲得陽性結(jié)果,可能與給藥劑量、給藥周期、實(shí)驗(yàn)動物與人類的種屬差異等有關(guān)。

2.2 甲狀腺毒性相關(guān)的非臨床研究指導(dǎo)原則

目前國內(nèi)尚無針對藥物甲狀腺毒性或內(nèi)分泌毒性評價(jià)的指導(dǎo)原則。美國FDA于2015年9月發(fā)布了藥物內(nèi)分泌相關(guān)毒性的非臨床評價(jià)指導(dǎo)原則(以下簡稱為指導(dǎo)原則),國內(nèi)已有專家對該文件進(jìn)行了詳細(xì)的解讀[13]。作者結(jié)合指導(dǎo)原則的內(nèi)容及甲狀腺的特殊性,從研究準(zhǔn)備階段、研究階段及研究完成后的總結(jié)階段分別闡述對非臨床藥物甲狀腺毒性研究的思考。

由于非臨床毒性試驗(yàn)對于臨床甲狀腺毒性的預(yù)測效能相對有限,因此在研究開展之前進(jìn)行充分的藥物背景調(diào)研并評估甲狀腺危害的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。研究者需要了解該藥物基本信息,包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用機(jī)制以及前期已有的研究資料。根據(jù)上述信息評估受試物是否可能具有擬/抗TH活性,作用于TH受體或干擾TH的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、分泌過程。具有相似結(jié)構(gòu)或共同靶點(diǎn)的同類藥物是否具有臨床甲狀腺毒性也是重要的判斷依據(jù)之一。假如上述評估提示受試物具有潛在風(fēng)險(xiǎn),則建議后續(xù)研究中予以關(guān)注。

美國FDA認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)的非臨床測試組合能夠充分地評估內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容,常規(guī)的研究內(nèi)容可能包括:(1) TH與核受體或TSH與跨膜受體結(jié)合活性,及藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用。必要時(shí)進(jìn)一步闡明具有結(jié)合活性的藥物是否具有生物學(xué)活性。(2) 可能涉及TH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥理作用的研究。(3) 重復(fù)給藥毒性研究。研究中評價(jià)甲狀腺器官重量、肉眼病變、組織病理學(xué)及相關(guān)的血生化改變。值得注意的是,不僅僅是甲狀腺本身,受TH調(diào)控的靶器官的異常也可能提供重要的線索,例如心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)甚至行為改變。對于評估為高風(fēng)險(xiǎn)的藥物,甲狀腺功能檢測可以提供直接的甲狀腺毒性依據(jù)。通常甲狀腺功能檢測結(jié)合組織病理學(xué)以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)在非臨床研究中足以評價(jià)甲狀腺異常。如需確認(rèn)甲狀腺自免疫狀態(tài),必要時(shí)可對甲狀腺自身抗體進(jìn)行檢測,包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)和促甲狀腺素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)等。(4) 生殖和發(fā)育毒性研究。大量研究[14-16]表明TH對于男性和女性的生育力及胎兒和幼兒的生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有重要作用。一般情況下申請人都會根據(jù)需要開展標(biāo)準(zhǔn)的生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)對藥物進(jìn)行評價(jià)。(5) 致癌性試驗(yàn)。TH異?？赡芘c包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等在內(nèi)的一系列癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)[17-18]。盡管致癌性試驗(yàn)最初目的在于識別藥物致瘤可能,但通過腫瘤類型以及病理、生化等指標(biāo)組合亦能夠幫助識別下丘腦-垂體-甲狀腺軸的異常。

研究完成后需要進(jìn)一步匯總試驗(yàn)結(jié)果,綜合分析甲狀腺毒性風(fēng)險(xiǎn)及臨床相關(guān)性,判斷是否需要開展額外的試驗(yàn)。首先,申請人需要判斷已開展研究的結(jié)果是否已充分表征甲狀腺毒性風(fēng)險(xiǎn)。對于提示有風(fēng)險(xiǎn)并且觀察到劑量反應(yīng)關(guān)系的受試物,假如人類暴露量可能接近或高于NOAEL劑量下的動物暴露量,則需要考慮額外的研究。指導(dǎo)原則認(rèn)為動物中內(nèi)分泌效應(yīng)發(fā)生的劑量對應(yīng)的暴露量遠(yuǎn)高于人類暴露(例如50倍以上)的情況下通常不需要進(jìn)一步研究。對于內(nèi)分泌效應(yīng)為藥理相關(guān)的藥物,除非臨床相關(guān)性不明,否則一般也無需額外研究?？紤]到內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的發(fā)育毒性特點(diǎn),假如出生后動物在哺乳期的暴露不充分,可能需要考慮采用出生后幼齡動物直接給藥以評估兒科用藥的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外,額外的研究可能還包括機(jī)制研究,在臨床試驗(yàn)中增加甲狀腺毒性相關(guān)終點(diǎn)的檢測等。指導(dǎo)原則認(rèn)為特殊情況下,申請人應(yīng)尋求監(jiān)管部門的建議。