卞葉萍,徐劍,吳玲,鄧曉靜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,江蘇 南京 210024)

白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)[1]是一種由機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生的功能廣泛的細(xì)胞因子,通過(guò)與細(xì)胞表面I型細(xì)胞因子受體復(fù)合物及可溶形式的IL-6受體結(jié)合發(fā)出信號(hào),發(fā)揮廣泛的作用。IL-6的表達(dá)失調(diào)刺激多種自身免疫性和慢性炎性疾病的發(fā)生和發(fā)展。近年來(lái),IL-6細(xì)胞因子家族的成員開(kāi)始成為治療感染、炎癥、自身免疫和癌癥的藥物靶標(biāo)。藥物類(lèi)別包括針對(duì)特定細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體的單克隆抗體和重組蛋白形式。靶向IL-6已成為免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的主要治療策略,可通過(guò)抗IL-6Rα抗體或直接抑制IL-6細(xì)胞因子來(lái)干擾IL-6通路的特異性受體[2]。截止到2022年底,已經(jīng)在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)上市的有4種靶向IL-6藥物:托珠單抗[3-4](Tocilizumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)[5]、薩瑞魯單抗(Sarilumab)[6]、薩特利珠單抗(Satralizumab)[7]。臨床應(yīng)用從以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊≈饾u延伸到其他疾病,特別是隨著新型冠狀病毒感染的暴發(fā),研究發(fā)現(xiàn)病毒感染導(dǎo)致機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)從而大大增加病死率[8],而靶向IL-6藥物可以通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)從而改善預(yù)后[9]。但是因藥物較新,上市及應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限,國(guó)內(nèi)對(duì)其不良反應(yīng)的報(bào)道較少,在臨床使用過(guò)程中仍需密切監(jiān)測(cè)其安全性。美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)免費(fèi)公開(kāi)的自發(fā)報(bào)告系統(tǒng),用于評(píng)估藥物上市后的安全性,其中全球上報(bào)的藥物不良事件(adverse drug event,ADE)的病例報(bào)告是來(lái)自于真實(shí)世界的數(shù)據(jù),是臨床用藥參考的重要指引。因此本研究擬基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的靶向IL-6藥物的ADE進(jìn)行信號(hào)挖掘及數(shù)據(jù)分析,為以后國(guó)內(nèi)此類(lèi)藥物的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與篩選

為兼顧4種靶向IL-6藥物的上市使用時(shí)間,限定研究時(shí)間區(qū)間為2010年第1季度到2022年第4季度。從FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)下載此時(shí)間段的ASCⅡ數(shù)據(jù)包,將數(shù)據(jù)導(dǎo)入到SAS9.4軟件中。將目標(biāo)藥物選定為“ACTEMRA”“ATLIZUMAB”“TOCILIZUMAB”“ROACTEMRA”“SILTUXIMAB”“SYLVANT”“SARILUMAB”“KEVZARA”“SAR153191”“SATRALIZUMAB”“ENSPRYNG”,并進(jìn)行數(shù)據(jù)清理,刪除重復(fù)數(shù)據(jù)和存疑數(shù)據(jù)后得到本研究的原始研究數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)整理及標(biāo)準(zhǔn)化 本研究選用國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(Medical Dictionary for Regular Activities,MedDRA 25.1)的系統(tǒng)器官分類(lèi)(system organ class, SOC)及首選術(shù)語(yǔ)(preferred term, PT)對(duì)ADE進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化闡述和分類(lèi),以標(biāo)準(zhǔn)化的SOC和PT為研究對(duì)象。

1.2.2 信號(hào)強(qiáng)度計(jì)算及分析 目前國(guó)內(nèi)外最廣泛使用的ADE的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法,常用的主要有報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)法、貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)法、比例報(bào)告比值法、綜合標(biāo)準(zhǔn)法等。其中ROR法源于荷蘭藥物警戒中心Lareb實(shí)驗(yàn)室,具有偏倚較少、靈敏度較高等特點(diǎn),因此應(yīng)用廣泛[10]。BCPNN法將貝葉斯邏輯學(xué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)結(jié)合起來(lái),提供了可描述各屬性子集間因果關(guān)系的模型,具有比較理想的特異度和靈敏度,是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用比較成熟的信號(hào)檢測(cè)方法[11]。通過(guò)公式計(jì)算出ROR值和BCPNN值,該數(shù)值越大,信號(hào)強(qiáng)度就越強(qiáng),表明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。為保證研究的準(zhǔn)確性,本研究同時(shí)使用ROR和BCPNN兩種方法進(jìn)行信號(hào)分析,兩者結(jié)合可以減少偏倚,以上兩種計(jì)算方法均生成1個(gè)信號(hào)最終確認(rèn)為產(chǎn)生1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

2 結(jié) 果

2.1 靶向IL-6藥物不良事件上報(bào)基本情況

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中2010年第1季度至2022年第4季度以4種靶向IL-6藥物為首要懷疑藥物的ADE共55 068例。4種靶向IL-6藥物ADE的性別、年齡、報(bào)告者、報(bào)告國(guó)家及報(bào)告年份等基本信息見(jiàn)表1。結(jié)果提示FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中存在報(bào)告信息填寫(xiě)不完善的表現(xiàn),表現(xiàn)為較多未知數(shù)據(jù);FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)告靶向IL-6藥物使用以托珠單抗使用為主,報(bào)告涉及的患者中女性居多,年齡集中于45～65歲,上報(bào)事件來(lái)源以美國(guó)及歐洲國(guó)家為主,報(bào)告年份在藥物上市后呈逐年遞增的趨勢(shì)。

表1 靶向IL-6藥物ADE報(bào)告的基本信息

2.2 靶向IL-6藥物ADE累及的SOC分析

本研究挖掘得到總的靶向IL-6藥物ADE信號(hào)846個(gè)。對(duì)4種靶向IL-6藥物挖掘得到ADE信號(hào)數(shù)分別為:托珠單抗850個(gè),司妥昔單抗15個(gè),薩瑞魯單抗190個(gè),薩特利珠單抗30個(gè)。使用MedDRA 25.1對(duì)ADE信號(hào)進(jìn)行SOC分類(lèi),結(jié)果顯示,4種靶向IL-6藥物中有3種IL-6受體拮抗劑(托珠單抗、薩瑞魯單抗、薩特利珠單抗),ADE信號(hào)共累及27個(gè)SOC,其中含有信號(hào)個(gè)數(shù)最多的3個(gè)SOC分別為感染及侵染類(lèi)疾病、各類(lèi)檢查及各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病;而唯一一個(gè)IL-6拮抗劑(司妥昔單抗)似乎顯示出較少的ADE信號(hào),累及的SOC也較少,結(jié)果詳見(jiàn)表2及圖1。

圖1 靶向IL-6藥物累及的SOC的ADE構(gòu)成比

表2 靶向IL-6藥物累及的SOC信號(hào)數(shù)及ADE構(gòu)成比

將篩選出的ADE信號(hào)與說(shuō)明書(shū)對(duì)照,除去可能與目標(biāo)藥物本身關(guān)系不大的社會(huì)問(wèn)題、各類(lèi)損傷、中毒及操作并發(fā)癥、各種手術(shù)及醫(yī)療操作及各種先天性家族性遺傳性疾病等,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有一些SCO的信號(hào)是說(shuō)明書(shū)中尚未提及的,如:(1) 產(chǎn)品問(wèn)題表現(xiàn)出有較多信號(hào)數(shù);(2) 托珠單抗顯示較強(qiáng)信號(hào)數(shù)的耳及迷路類(lèi)疾病,也顯示出較多心臟器官疾病信號(hào);(3) 托珠單抗和薩瑞魯單抗顯示出較多的各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病信號(hào);(4) 托珠單抗和薩瑞魯單抗出現(xiàn)精神病類(lèi)信號(hào);(5) 薩特利珠單抗及薩瑞魯單抗顯示出眼器官疾病信號(hào)。

2.3 靶向IL-6藥物ADE信號(hào)分析

對(duì)上述挖掘出的風(fēng)險(xiǎn)ADE的進(jìn)行排序篩選出報(bào)告例數(shù)前20位以及信號(hào)強(qiáng)度前20位的ADE進(jìn)行進(jìn)一步分析(因篇幅限制,此部分結(jié)果未以圖表形式展示)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有靶向IL-6藥物的ADE信號(hào)分析提示報(bào)告例數(shù)以及信號(hào)強(qiáng)度排名靠前的與說(shuō)明書(shū)基本一致,以感染及侵染類(lèi)疾病為主,另外各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病有較高的報(bào)告例數(shù)以及信號(hào)強(qiáng)度。針對(duì)托珠單抗的挖掘發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書(shū)中尚未提及可能需要引起關(guān)注的ADE有脫發(fā)以及治療效果下降。司妥昔單抗的各種檢查的PT顯示出較多例數(shù)及較強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度,說(shuō)明書(shū)尚未提及如C反應(yīng)蛋白升高、腹水等,另外細(xì)胞因子釋放綜合征、盜汗等在說(shuō)明書(shū)中也尚未提及。薩瑞魯單抗ADE與說(shuō)明書(shū)一致,以感染及侵染類(lèi)疾病為主,局部注射部位并發(fā)癥比較明顯,各種肌肉及骨骼系統(tǒng)疾病ADE增加,但其中值得注意是眼潰瘍及視網(wǎng)膜炎信號(hào)強(qiáng)度較高,另外適應(yīng)障礙伴抑郁情緒雖然報(bào)告例數(shù)不多也有較高信號(hào)強(qiáng)度,這些在說(shuō)明書(shū)中尚未強(qiáng)調(diào)。對(duì)于薩特利珠單抗的挖掘發(fā)現(xiàn)腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病如腎盂腎炎、尿路感染、腎臟感染、膀胱炎及腎功能損害等,即使除去感染性因素,也顯示出可能對(duì)腎功能有潛在影響,且視神經(jīng)炎及視力減退等眼器官疾病尚未在說(shuō)明書(shū)中提及,此外深靜脈血栓的報(bào)告也需要引起關(guān)注。

3 討 論

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入,生物制劑類(lèi)藥物不斷上市走入臨床,給許多復(fù)雜的難治性疾病帶來(lái)了新的希望。但是作為一種特殊類(lèi)型的藥物,由于其臨床使用時(shí)間較短,且臨床研究尚未完全深入,導(dǎo)致不良事件可能未完全顯現(xiàn),尤其是靶向IL-6藥物這種針對(duì)體內(nèi)炎癥信號(hào)通路、可能影響廣泛的藥物,潛在的不良反應(yīng)可能較多[12]。因此本研究針對(duì)FDA已經(jīng)上市的4種靶向IL-6藥物進(jìn)行深度挖掘分析,為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供參考。

本研究收集了FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中4種靶向IL-6藥物的ADE進(jìn)行真實(shí)世界研究,發(fā)現(xiàn)女性患者ADE的報(bào)告數(shù)量多于男性患者,并且年齡主要集中于45～65歲,提示中老年女性患者使用靶向IL-6藥物可能需要留意ADE的發(fā)生。ADE上報(bào)數(shù)量逐年上升,且近3年明顯增加,在分析原因的時(shí)候考慮可能是由于新冠疫情在全球的暴發(fā),過(guò)度的全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致病死率增加,而靶向IL-6藥物在臨床使用過(guò)程中顯示出較好的治療作用,因此近3年隨著適應(yīng)證的擴(kuò)增藥物使用量也逐年上升,從而ADE的上報(bào)也增加[13]。另外,從基本信息來(lái)看,FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中較多ADE存在信息填寫(xiě)不完整以及錯(cuò)誤的情況,導(dǎo)致出現(xiàn)未知數(shù)據(jù)的量較大,影響分析結(jié)果。這點(diǎn)也為國(guó)內(nèi)藥物不良事件上報(bào)工作提供了一些經(jīng)驗(yàn),如何更好地優(yōu)化上報(bào)系統(tǒng),給用戶提供較為簡(jiǎn)潔明了、不易混淆的框架數(shù)據(jù)填寫(xiě)系統(tǒng)是不容忽視的問(wèn)題。

進(jìn)一步分析靶向IL-6藥物ADE累及的SOC可以為臨床合理用藥提供參考,說(shuō)明書(shū)中提及的ADE累及的系統(tǒng)疾病在本研究中均有檢出信號(hào),提示本研究數(shù)據(jù)的可靠性。4種靶向IL-6藥物中有3種IL-6受體拮抗劑(托珠單抗、薩瑞魯單抗、薩特利珠單抗),它們涉及的ADE信號(hào)共累及27個(gè)SOC,其中含有信號(hào)個(gè)數(shù)最多SOC為“感染及侵染類(lèi)疾病”,這與說(shuō)明書(shū)基本也一致;而4種靶向IL-6藥物中唯一一個(gè)IL-6拮抗劑(司妥昔單抗)似乎顯示出較少的ADE信號(hào),累及的SOC也較少。在挖掘出的所有SOC信號(hào)中,除去明顯的混雜因素不做進(jìn)一步討論,我們將篩選出的ADE信號(hào)與FDA提供的4種藥物的最新版說(shuō)明書(shū)對(duì)照,發(fā)現(xiàn)有一些SOC的信號(hào)是說(shuō)明書(shū)中尚未提及的,在以后的臨床使用過(guò)程中可能需要重視和關(guān)注。具體有:(1) 產(chǎn)品問(wèn)題,從各藥物分析結(jié)果看似乎為共性問(wèn)題,涉及的ADE有針頭問(wèn)題、針管問(wèn)題、產(chǎn)品溫度偏移、設(shè)備故障及給藥裝置問(wèn)題等,反映了臨床使用操作過(guò)程存在的一些問(wèn)題,應(yīng)當(dāng)引起重視。(2) 托珠單抗顯示較強(qiáng)信號(hào)數(shù)的耳及迷路類(lèi)疾病,具體PT包括耳痛、耳瘙癢、耳聾、鼓膜穿孔、產(chǎn)生過(guò)多耵聹等,這部分在說(shuō)明書(shū)中尚未提及,需要警惕;另外也顯示出較多心臟器官疾病信號(hào),具體PT如心包炎、心臟毒性、無(wú)癥狀性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈瘤等,在說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中雖然有心血管風(fēng)險(xiǎn)的警示,但未提及具體的心血管風(fēng)險(xiǎn)的ADE有哪些,本研究結(jié)果可能可以作為臨床用藥參考的補(bǔ)充信息;針對(duì)托珠單抗的ADE排名及信號(hào)強(qiáng)度靠前的PT與說(shuō)明書(shū)對(duì)照,發(fā)現(xiàn)說(shuō)明書(shū)中尚未提及可能需要引起關(guān)注的ADE有脫發(fā)以及治療效果下降;另外托珠單抗的說(shuō)明書(shū)中強(qiáng)調(diào)還沒(méi)有數(shù)據(jù)表明托珠單抗會(huì)產(chǎn)生藥物依賴(lài),但是本研究的信號(hào)挖掘顯示有ADE為治療效果下降,這間接說(shuō)明可能會(huì)有藥物依賴(lài)的傾向。(3) 托珠單抗和薩瑞魯單抗顯示出較多的各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病信號(hào),且涉及的ADE的PT較多,但這些ADE似乎可能與目標(biāo)藥物的適應(yīng)證的臨床癥狀有較多交叉,難以鑒別是目標(biāo)藥物導(dǎo)致的ADE還是疾病本身臨床表現(xiàn)。(4) 托珠單抗和薩瑞魯單抗出現(xiàn)精神病類(lèi)信號(hào),具體ADE有預(yù)想性焦慮、睡眠障礙、適應(yīng)障礙伴抑郁情緒等,雖然排名不靠前但對(duì)患者的心理影響大,如進(jìn)一步發(fā)展甚至可能導(dǎo)致自殺等嚴(yán)重的不良事件,需要引起警惕。(5) 薩特利珠單抗及薩瑞魯單抗檢出眼器官疾病信號(hào),具體ADE為視力減退及眼潰瘍等,雖然信號(hào)數(shù)及報(bào)告例數(shù)很少,但這部分在這兩種藥物的說(shuō)明書(shū)中未提及,仍需引起警惕。(6) 司妥昔單抗因上報(bào)的ADE較少,可能與其適應(yīng)證窄應(yīng)用數(shù)量少有關(guān),風(fēng)險(xiǎn)ADE信號(hào)大部分與說(shuō)明書(shū)一致,其中各種檢查信號(hào)強(qiáng)度及報(bào)告例數(shù)較多,而說(shuō)明書(shū)中這部分主要重點(diǎn)描述了肝臟功能檢查指標(biāo)異常以及白細(xì)胞減少、血小板減少,未提及C反應(yīng)蛋白升高、腹水等,另外細(xì)胞因子釋放綜合征、盜汗等在說(shuō)明書(shū)中尚未提及[14]。(7) 對(duì)薩特利珠單抗的挖掘發(fā)現(xiàn)腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病,如腎盂腎炎、尿路感染、腎臟感染、膀胱炎及腎功能損害等,即使除去感染性因素,也顯示出可能對(duì)腎功能有潛在影響,此外深靜脈血栓的報(bào)告也需要引起關(guān)注。

本研究存在一定的局限性:(1) FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的上報(bào)數(shù)據(jù)存在填報(bào)信息不完善如少報(bào)、漏報(bào)以及報(bào)告不完整的情況,所以可能導(dǎo)致挖掘出的信號(hào)存在低估可能性,出現(xiàn)信息偏倚;(2) 從報(bào)告的基本信息可以看出,報(bào)告來(lái)源以美國(guó)為首,歐美國(guó)家占大多數(shù),種族偏倚可能較大;(3) 本研究采用的ROR法和BCPNN法只能從統(tǒng)計(jì)學(xué)上反映出目標(biāo)藥物與ADE的關(guān)聯(lián)程度,并不能說(shuō)明使用目標(biāo)藥物與ADE的因果關(guān)系,也不能說(shuō)明ADE發(fā)生率的高低;(4) 本研究尚未對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)ADE出現(xiàn)的原因和機(jī)制進(jìn)一步深入探討,后續(xù)需要更多證據(jù)級(jí)別更高的研究對(duì)本研究相關(guān)結(jié)論加以證實(shí)。

本研究通過(guò)對(duì)FARES數(shù)據(jù)庫(kù)的挖掘分析,研究了真實(shí)世界中臨床使用靶向IL-6藥物過(guò)程中發(fā)生的各系統(tǒng)ADE信號(hào)。結(jié)果提示,除說(shuō)明書(shū)提示的常見(jiàn)不良反應(yīng)外,在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)對(duì)靶向IL-6藥物引起的發(fā)生率高且信號(hào)強(qiáng)的ADE給予重點(diǎn)關(guān)注。在使用靶向IL-6藥物應(yīng)做好用藥評(píng)估,使用中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)以及原發(fā)疾病進(jìn)展,如發(fā)生ADE或疾病進(jìn)展,應(yīng)及時(shí)進(jìn)行干預(yù),保障患者的用藥安全。