張夢婷 趙云 周軍

[摘要]?超聲作為診斷急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）的重要手段，在AIS診療中發(fā)揮重要作用。超聲可評估腦血管的血流動力學(xué)，對AIS進行診斷并評價其預(yù)后；超聲聯(lián)合靶向微泡及其包載遞送的溶栓藥物還能起到溶栓效果。本文對超聲在AIS診斷和治療方面的應(yīng)用進行綜述，為臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞]?超聲；靶向微泡；急性缺血性腦卒中；溶栓

[中圖分類號]?R445.1；R743.3??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.030

腦卒中是全球關(guān)注的健康問題之一，是全球?qū)е滤劳龅牡诙笠蛩?，患者常因治療不及時或治療效果欠佳而造成永久性殘疾[1-2]。腦卒中包括出血性腦卒中和缺血性腦卒中，對缺血性腦卒中的診斷是先對患者進行病史采集和體格檢查，再通過腦影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)出血的情況[3-4]。超聲作為一種非侵入性的診斷方式，可快速評估腦血管的血流動力學(xué)情況，對缺血性腦卒中做出診斷。本文對超聲在急性缺血性腦卒中（acute?ischemic?stroke，AIS）診斷和治療方面的應(yīng)用進行綜述。

1??AIS的臨床治療及分類

急性再灌注是臨床上治療AIS最有效的方法，其中靜脈注射組織型纖溶酶原激活物（tissue-type?plasminogen?activator，t-PA）是AIS的再灌注方法之一，但因溶栓時間窗有限，導(dǎo)致其對AIS的治療率較低[5]。目前，溶栓治療存在溶栓緩慢、溶栓不完全、頻繁發(fā)生出血并發(fā)癥及產(chǎn)生神經(jīng)毒性等不足[6]。AIS的危險因素包括吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、心房顫動等，頸動脈狹窄史或心房顫動史也可能提示病因[4-7]。根據(jù)AIS常見發(fā)病原因，可將其分為大動脈粥樣硬化性腦卒中（如頸動脈狹窄）、心源性腦栓塞（如心房顫動）、小動脈閉塞性腦卒中或腔隙性腦梗死、其他原因所致缺血性腦卒中（如血管炎）、不明原因所致缺血性卒中[8-9]。

2??超聲診斷與評價AIS的價值

2.1??頸動脈超聲

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的獨立危險因素[10-11]。通過頸動脈超聲，可對頸動脈分叉區(qū)域的超聲圖像進行分析，內(nèi)膜增厚、動脈粥樣硬化斑塊和近端剝離等問題較易發(fā)現(xiàn)，顱外狹窄診斷準(zhǔn)確率可達(dá)90%[12]。頸動脈粥樣硬化導(dǎo)致易損斑塊形成，而斑塊內(nèi)新生血管是維持局部炎癥的重要機制，斑塊內(nèi)炎癥又導(dǎo)致新生血管形成，形成惡性循環(huán)[13]。頸動脈斑塊的超聲造影可正確識別斑塊內(nèi)新生血管形成的原因，有助于臨床鑒別診斷。

2.2??經(jīng)顱多普勒超聲

經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial?Doppler，TCD）是一種無創(chuàng)、快速、可重復(fù)、低成本的檢查方法，可實時評估腦大動脈血流情況。TCD不僅可檢出大腦大動脈狹窄、閉塞，還可檢出其自發(fā)或由溶栓治療引起的再通[14]。TCD測量時依賴腦血流速度波形，描述流經(jīng)顱內(nèi)大動脈的血流，可推斷其閉塞、狹窄等血管病理特征[15]。TCD還可評估各種血流動力學(xué)的調(diào)整和側(cè)支循環(huán)，檢測狹窄遠(yuǎn)端動脈微栓塞信號，有助于進一步進行風(fēng)險分層。TCD不僅可實時獲取溶栓過程中或溶栓后不久動脈閉塞和再通的存在及位置信息，還能在t-PA運輸時以最小的延遲執(zhí)行[16]。

為細(xì)化和標(biāo)準(zhǔn)化TCD檢查所顯示的血管病理，2000年Demchuk等[15]提出快速檢查方案，以區(qū)分正常、狹窄或異常的TCD波形，并通過腦血管造影予以驗證；根據(jù)單個波形的具體特征，將異常/病理信號分為衰減信號、鈍化信號、極小信號和缺失信號；Demchuk等將上述方案納入腦缺血溶栓血流分級，用于AIS的評估，血流等級分為6級：0級為無血流，1級為微量血流，2級為鈍型血流，3級為減慢血流，4級為狹窄血流，5級為正常血流[15]。

2.3??經(jīng)顱彩色多普勒超聲

經(jīng)顱彩色多普勒超聲（transcranial?color-coded?Doppler，TCCD）是一種可提供腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)二維成像及顱內(nèi)血管多普勒檢查的超聲技術(shù)。與TCD相比，TCCD可找到與關(guān)鍵解剖血管標(biāo)志相關(guān)的顱內(nèi)血管，正確識別相關(guān)血管系統(tǒng)[17]。通過前囟矢狀面和冠狀面可看到大腦前動脈、基底動脈和雙側(cè)頸內(nèi)動脈；將探頭放在耳前顳窗處，位于顴弓上方和前方到耳朵的耳屏處可看到大腦中動脈[18-19]。無論是自發(fā)溶解還是溶栓治療，TCCD可監(jiān)測閉塞動脈的再通。

3??超聲聯(lián)合靶向微泡應(yīng)用于AIS治療

3.1??超聲聯(lián)合靶向微泡增強溶栓作用

?血–腦脊液屏障可阻止某些物質(zhì)從血液進入腦組織。高強度和低強度聚焦超聲波技術(shù)已被用于暫時打開血–腦脊液屏障，促進藥物的運輸[20]。在超聲波作用下，血–腦脊液屏障可短暫開放，不僅可增加藥物在局部病灶的濃度，還可降低藥物的最小使用劑量，減少藥物不良反應(yīng)。超聲作用下血–腦脊液屏障的開放是瞬時的、非侵入性的[21]。

靶向微泡攜帶t-PA可減少t-PA的用量、減少藥物對其他組織的不良反應(yīng)、提高病灶藥物濃度，增強溶栓作用。除此之外，靶向微泡自身在超聲下也可增強溶栓作用，但確切機制尚不完全清楚，可能是超聲微流體效應(yīng)、機械振動、熱效應(yīng)、空化效應(yīng)與超聲效應(yīng)的結(jié)合，可有效改善患處血液循環(huán)，增強靜脈溶栓效果[22]?？栈?yīng)即超聲輻照下液體中微氣泡（空化核）的壓縮和膨脹。在低聲壓下，微泡頻率與超聲頻率相近時，微泡的壓縮和膨脹是對稱的，微泡的直徑保持相對恒定，微泡只發(fā)生振蕩而不破裂，稱為穩(wěn)定空化；在高聲壓下，微泡的壓縮和膨脹是不對稱的，發(fā)生破裂，產(chǎn)生慣性空化[23-24]。在穩(wěn)定的空化過程中，這些溫和振蕩的微泡可引起周圍液體的微流，微流促進纖溶藥物和纖維蛋白之間的接觸，從而更好地接近酶的位點，促進血栓表面侵蝕；當(dāng)纖維蛋白嵌入到纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)中時，會對纖維蛋白造成直接損傷[25]。對血栓表面的侵蝕及纖維蛋白鏈的分離作用可增強溶栓藥物t-PA滲透血栓的能力，增加溶栓藥物t-PA纖溶酶原結(jié)合位點的可用性。綜上，超聲聯(lián)合靶向微泡可增加t-PA循環(huán)和t-PA進入血栓的攝取，增強纖溶活性，達(dá)到增強溶栓的目的。

3.2??靶向微泡聯(lián)合藥物溶栓

發(fā)生腦卒中后應(yīng)盡快靜脈注射t-PA溶栓治療[26]。尿激酶是一種纖溶酶原激活劑，因其療效好、價格便宜，已成為臨床最常用的溶栓藥物。尿激酶在體內(nèi)的半衰期較短，需維持其在血液中的濃度，以達(dá)到足夠的溶栓作用，但易引發(fā)出血并發(fā)癥，接受上述治療的AIS患者比例較低[27]。單純?nèi)芩ㄖ委熓苋芩〞r機、閉塞程度、患者身體狀況等因素影響，盡管50%的腦卒中患者接受溶栓治療，但治療效果并不理想，部分患者出現(xiàn)中度或重度殘疾，不完全恢復(fù)的主要原因包括初始缺血損傷嚴(yán)重及緩慢而不完全的溶栓[22，28]。為改善藥物溶栓作用，可通過靶向微泡負(fù)載尿激酶，選擇性地作用于血栓部位，既可提高尿激酶在血栓處的血藥濃度，還可降低尿激酶用量，減少出血等不良反應(yīng)[29]。

精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列是具有生物活性的短肽序列，因其可與血栓特異性結(jié)合，制備載藥靶向微泡可選擇RGD序列作為血栓的靶點[27]。先將普通微泡制成微泡懸濁液，再將溶栓藥物、RGD序列加入其中，按一定比例將三者混合，制備成具有靶向作用的微泡復(fù)合物，最后通過靜脈注射經(jīng)血液循環(huán)運輸?shù)接醒ǖ奈恢?。靶向微泡可與血栓特異性結(jié)合，在一定超聲頻率下，微泡破裂釋放出藥物，直接作用于血栓處進行溶栓。微泡破裂產(chǎn)生的能量可破壞血栓，還可加速藥物對血栓的滲透，進而加速溶栓。超聲靶向微泡在溶栓的同時，可利用被動空化檢測進行無創(chuàng)治療監(jiān)測[29]。

一項薈萃分析結(jié)果顯示，溶栓60～120min時完全再通率較高，65歲以下患者經(jīng)超聲溶栓治療可改善神經(jīng)功能[30]。國際多中心CLOTBUST試驗首次證明超聲可增強溶栓藥物在人體內(nèi)的溶栓活性[21]。在該試驗中，25%接受超聲聯(lián)合t-PA治療的患者在藥物推注后2h內(nèi)出現(xiàn)明顯的臨床好轉(zhuǎn)和完全再通，而只有8%單純接受藥物治療的患者出現(xiàn)明顯的臨床好轉(zhuǎn)和完全再通[21]。

3.3??超聲和微泡參數(shù)的選擇

超聲在較高頻率下，圖像分辨率更好，但能量更易衰減；在較低頻率下，雖圖像分辨率較差，但能量不易衰減，更易穿透硬組織（骨骼）[31]。較高頻率的超聲波在通過頭骨時會發(fā)生衰減，達(dá)不到溶栓效果，因此，早期的超聲溶栓模型在低頻范圍內(nèi)研發(fā)。但由于低頻超聲波波長較長，可能會破壞小動脈或血–腦脊液屏障。經(jīng)長期探索，臨床上應(yīng)用的經(jīng)顱超聲系統(tǒng)使用頻率相對較低的1.5～2.5MHz超聲探頭；該頻率范圍既可穿透骨組織，又能達(dá)到溶栓效果，且不易導(dǎo)致出血[31]。微泡直徑越小，產(chǎn)生的頻率越高。當(dāng)超聲頻率為1.5～2.5MHz時，微泡直徑應(yīng)<10μm，一般選擇3～5μm[23]。截至目前，仍無實驗明確微泡使用量及給藥方案。

4??問題和展望

超聲在AIS中的應(yīng)用越來越廣，既可診斷和預(yù)估缺血性腦卒中，還可聯(lián)合靶向微泡技術(shù)增強藥物的溶栓作用。但目前超聲聯(lián)合靶向微泡技術(shù)多停留在實驗研究階段，進入臨床應(yīng)用之前仍有許多問題待解決：①尿激酶的半衰期很短，維持血栓部位藥物治療濃度是難題之一[31]；②明確的實驗數(shù)據(jù)和方案仍需探索；③連續(xù)的經(jīng)顱超聲監(jiān)測需要醫(yī)生具有較高的技術(shù)水平，使其普遍應(yīng)用受限。

目前，隨著超聲聯(lián)合靶向微泡技術(shù)的成熟及推廣，越來越多的人將掌握這項溶栓技術(shù)。期待未來這項溶栓技術(shù)能高效安全地應(yīng)用于臨床診療，這對于AIS患者來說，無疑可增加其生存概率，給患者帶來希望。

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