張桐毓,楊傳慧,徐 寧

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 連云港 222000)

近50%的糖尿病患者發(fā)展為糖尿病周圍神經(jīng)病變(dabetic peripheral neuropathy,DPN), 20%的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者表現(xiàn)為DPN[1]。DPN是導(dǎo)致患者感覺喪失、疼痛、步態(tài)障礙、跌倒、足潰瘍、截肢、殘疾以及生活質(zhì)量下降的主要原因[2]。確定可控的DPN的危險(xiǎn)因素并在早期加以有效地控制,對(duì)于預(yù)防與治療DPN相關(guān)損害和降低社會(huì)疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要[3]。研究表明DPN SD大鼠中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素10(interleukin-10,IL-10)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(macrophage inflammatory protein-1,MIP-1)等炎癥因子高表達(dá)與DPN發(fā)展密切相關(guān)[4-6]。本研究分析DPN炎癥因子變化及與神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)性,為臨床DPN治療提供參考依據(jù)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2018年3月—2020年4月江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院收治的T2DM患者114例,依據(jù)密歇根神經(jīng)病變篩查表[7]將患者分為T2DM組(34例)和DPN組(80例),其中T2DM組男性22例,女性12例;年齡36～77歲,平均(56.91±8.24)歲;體重45～79 kg,平均(61.22±6.54)kg;病程3～9年,平均(5.83±1.81)年;高血壓19例、吸煙11例、飲酒7例。DPN組男性53例,女性27例;年齡39～78歲,平均(57.64±7.71)歲;體重48～77 kg,平均(62.47±6.25) kg;病程2～18年,平均(11.27±3.18)年;高血壓38例、吸煙26例、飲酒15例。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合T2DM臨床診斷分型標(biāo)準(zhǔn)[8];②年齡>18歲;③臨床資料完整;④簽署該項(xiàng)研究的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他類型糖尿病,如1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病;②同時(shí)患有紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病、皮肌炎、艾滋病等結(jié)締組織疾病或免疫系統(tǒng)疾病;③感染真菌、細(xì)菌、病毒等疾病如乙型肝炎、肺結(jié)核、肺炎;④半年內(nèi)接受過創(chuàng)傷性手術(shù)治療;⑤合并及其他引起周圍神經(jīng)病變疾病如中風(fēng)后遺癥、頸椎病、神經(jīng)炎、肝腎功能衰竭的患者。

1.3方法

1.3.1血糖相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè) 采集患者空腹、餐后2 h血液標(biāo)本3 mL,采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定患者空腹血糖(fasting blood sugar,FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose,2 hPG);高效液相色譜檢測(cè)患者糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)含量。

1.3.2血清炎癥因子的檢測(cè) 清晨,抽取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血4 mL,置于肝素抗凝管中,備用。靜止2 h,使血清析出。4 ℃條件下,在3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心10 min,仔細(xì)收集上清。按照酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒說明書方法進(jìn)行操作對(duì)血清樣本中炎癥因子水平,主要包括TNF-α、IL-1β、IL-10、MIP-1含量進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè) 由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)生對(duì)患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。采用肌電圖(electromyography,EMG)誘發(fā)電位反應(yīng)裝置(Nicolet Viking IV,美國)監(jiān)測(cè)兩組患者正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度。

1.4觀察指標(biāo) 比較兩組患者一般資料及生化指標(biāo);分析血清炎癥因子與神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性;分析正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度的影響因素。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn),血清炎癥因子與神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性采用Pearson分析,神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響因素采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料及生化指標(biāo)比較 DPN組FPG、2 hPG、HbA1c、TNF-α、MIP-1α高于T2DM組, IL-1β、IL-10、正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)、感覺傳導(dǎo)速度低于T2DM組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and biochemical indexes between two groups

2.2血清炎癥因子和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性分析 IL-1β與正中神經(jīng)、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度成正相關(guān)(P<0.05);TNF-α、MIP-1α分別與正中神經(jīng)、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)(P<0.05);IL-10與正中神經(jīng)、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表2 血清炎癥因子和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的Pearson分析Table 2 Pearson analysis of serum inflammatory factors and neural conduction velocity

2.3神經(jīng)傳導(dǎo)速度的Logistic回歸分析 將患者是否發(fā)生正中神經(jīng)傳導(dǎo)異常作為因變量(否=0、是=1),將單因素分析有意義的指標(biāo)(病程、FPG、2 hPG、HbA1c、TNF-α、IL-1β、IL-10、MIP-1α)作為自變量(賦值均為實(shí)測(cè)值),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(引入水準(zhǔn)為0.05,排除水準(zhǔn)為1.00),結(jié)果顯示:病程[OR=6.907(95%CI:1.343～35.529)]、HbA1c[OR=8.433(95%CI:1.154～61.633)]、TNF-α[OR=9.401(95%CI:1.910～46.271)]是正中神經(jīng)傳導(dǎo)異常的影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 正中神經(jīng)傳導(dǎo)異常的多因素Logistic回歸分析參數(shù)Table 3 Parameters of multivariate Logistic regression analysis of conduction abnormalities of median nerve

將患者是否發(fā)生腓神經(jīng)傳導(dǎo)異常作為因變量(否=0、是=1),將單因素分析有意義的指標(biāo)(病程、FPG、2h PG、HbA1c、TNF-α、IL-1β、IL-10、MIP-1α)作為自變量(賦值均為實(shí)測(cè)值),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(引入水準(zhǔn)為0.05,排除水準(zhǔn)為1.00),結(jié)果顯示:年齡[OR=2.842(95%CI:1.113～7.257)]、HbA1c[OR=4.314(95%CI:1.673～11.125)]、TNF-α[OR=8.730(95%CI:1.310～57.828)]是腓神經(jīng)傳導(dǎo)異常的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 腓神經(jīng)傳導(dǎo)異常的多因素Logistic回歸分析參數(shù)Table 4 Parameters of multivariate Logistic regression analysis of conduction abnormalities of peroneal nerve

3 討 論

高血糖在DPN的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,氧化應(yīng)激是高血糖中細(xì)胞損傷的常見途徑[9-12]。最近的研究[13-14]表明,Nrf2-NF-κB通路相關(guān)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與DPN發(fā)展存在一定的相關(guān)性。Nrf2和NF-κB是兩個(gè)氧化還原調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子,參與氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡。高血糖狀態(tài)下NF-κB活性增強(qiáng),促炎細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達(dá)量升高,并進(jìn)一步誘導(dǎo)一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的產(chǎn)生,這些蛋白質(zhì)和酶是神經(jīng)元細(xì)胞中引發(fā)和放大炎癥過程的介質(zhì)[15-16]。

本研究結(jié)果顯示,DPN患者血清TNF-α、MIP-1α含量高于T2DM患者,而IL-1β、IL-10則低于T2DM患者,提示炎癥因子與DPN之間存在一定的相關(guān)性。遠(yuǎn)端感覺-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變是最常見的糖尿病并發(fā)癥之一,由于感覺運(yùn)動(dòng)功能障礙和下肢截肢而嚴(yán)重?fù)p害生活質(zhì)量[17-20]。降糖治療、硫辛酸、醛糖還原酶抑制劑依帕司他是預(yù)防DPN發(fā)生或進(jìn)展的有效方法。神經(jīng)傳導(dǎo)速度的檢測(cè)通常用于臨床上神經(jīng)元功能的評(píng)估,同時(shí)也是DPN嚴(yán)重程度的有用定量方法。本研究證實(shí)IL-1β與正中神經(jīng)、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度呈正相關(guān);TNF-α、MIP-1α分別與正中神經(jīng)、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān),表明DPN患者炎癥因子變化與TNF-α、MIP-1α、IL-1β相關(guān),而與IL-10的相關(guān)性不大,炎癥因子可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)微環(huán)境影響DPN的發(fā)生于發(fā)展[21-22]。

實(shí)際臨床上,糖尿病神經(jīng)病變通常通過客觀和主觀的綜合評(píng)估判定,美國神經(jīng)學(xué)學(xué)會(huì)的一份共識(shí)[23-24]認(rèn)為綜合癥狀、體征和電生理測(cè)試結(jié)果可對(duì)遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變作出最準(zhǔn)確的診斷。以往的研究顯示,年齡、性別、糖尿病病程和血糖是影響神經(jīng)傳導(dǎo)的關(guān)鍵因素,本研究對(duì)患者的一般資料包括年齡、性別、病程,生化指標(biāo)包括血糖指標(biāo)、炎癥因子等因素進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度的影響因素為病程、HbA1c、TNF-α,正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度的影響因素為年齡、TNF-α、HbA1c,腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度的影響因素為TNF-α、MIP-1α,腓神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度的影響因素為年齡、病程、FPG、MIP-1。Nrf2-NF-κB信號(hào)通路參與氧化應(yīng)激,調(diào)控ROS和MDA的生成。提示這些因素可能通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激產(chǎn)物如ROS和MDA的生成以及氧化或抗氧化劑活性,調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。感覺與運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度影響因素不同,可能與神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制有關(guān)。

綜上所述,DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度與TNF-α、MIP-1α、IL-1β的變化密切相關(guān)。建議在臨床中可通過對(duì)TNF-α、MIP-1α及IL-1β水平進(jìn)行檢測(cè),以對(duì)DPN患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行評(píng)估。本研究的不足之處在于多納入的病例樣本數(shù)量較少,且為單中心研究,在后續(xù)的研究中還需擴(kuò)大樣本容量,并聯(lián)合多中心醫(yī)院共同進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。