藍(lán)海源 雷新軍 徐志華 汪慶春

腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指由各種病因引起的一系列臨床、影像、病理綜合征，影像學(xué)特征包括腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦微出血［1,2］。研究表明CSVD 負(fù)荷增加和老年人認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)［3,4］，然而具體機(jī)制卻不明確。深髓靜脈（deep medullary vein，DMV）主要位于側(cè)腦室周圍的白質(zhì)中，在磁敏感圖像（susceptibility-weighted imaging，SWI）上顯示為垂直與側(cè)腦室的細(xì)條狀低信號(hào)影。DMV 的功能障礙會(huì)引起相應(yīng)區(qū)域的血流量的減低，導(dǎo)致腦組織細(xì)胞的缺血損傷［5］。近年來，DMV功能障礙在CSVD 中起到的作用越來越得到重視［6,7］，然而DMV 與認(rèn)知功能是否有關(guān)卻少有研究。因此本研究應(yīng)用DMV 評(píng)分高低表示深髓靜脈的功能好壞［8］，通過研究DMV 評(píng)分和認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系，探索CSVD 患者認(rèn)知功能障礙的可能發(fā)病機(jī)制，為疾病的預(yù)防和治療提供新方向。

資料與方法

1.研究對(duì)象

收集浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院放射科2022 年4 月～12 月收治的116 例腦小血管患者的臨床及影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于40 歲；（2）具有完整的MRI 圖像；（3）MRI 圖像上需包含腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦微出血中的一項(xiàng)；（4）受教育程度大于6 年；（5）患者起碼具有血管高危因素中的一項(xiàng)，包括吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）臨床數(shù)據(jù)不完整；（2）繼發(fā)性脫髓鞘病變或者腦出血、急性腦梗死等病變；（3）其他疾病引起的認(rèn)知功能障礙，如阿爾茲海默病、帕金森病、顱腦外傷或精神異常等；（4）顱腦大血管的重度狹窄或閉塞；（5）有嚴(yán)重心肝腎疾病及磁共振禁忌證。本研究獲得了浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022 臨倫審第LW-025 號(hào)）。所有參與對(duì)象都需要簽署知情同意書。

2.認(rèn)知功能評(píng)價(jià)

應(yīng)用簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）檢測(cè)。對(duì)定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語音能力給與評(píng)分，總分30 分?？偡中∮?7 分提示認(rèn)知功能障礙，27～30分為正常。MMES 由兩位高年資神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)定。

3.磁共振掃描序列及參數(shù)

所有參與者均行Siemens Magnetom Aera 1.5 T MRI 檢查。采用8 通道腦相控陣線圈，主要序列包括3D T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）和SWI 序列。主要掃描序列參數(shù)如下：（1）SWI：TR 4 ms；TE 40 ms；翻轉(zhuǎn)角度10°，層厚2 mm，層間距0 mm；視野24 cm×24 cm，矩陣320×224。（2）T2FLAIR：TR 6500 ms；TE 95 ms；翻轉(zhuǎn)時(shí)間2 500 ms；層厚5 mm；層間距1 mm；視野24 cm×24 cm，矩陣為320×160。

4.DMV 評(píng)分

在側(cè)腦室周圍連續(xù)層面，依據(jù)DMV 解剖結(jié)構(gòu)［9］，根據(jù)兩側(cè)額頂枕葉DMV 信號(hào)的連續(xù)性進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0 分代表DMV 信號(hào)均勻，連續(xù)性好；1 分代表DMV 雖連續(xù)，但信號(hào)不均勻；2 分代表DMV 不連續(xù)，呈細(xì)點(diǎn)狀信號(hào)；3 分代表DMV 未見。DMV 總分18 分。DMV 評(píng)分由兩位副主任職稱神經(jīng)放射醫(yī)師在不知臨床及影像資料情況下單獨(dú)在SWI 序列上完成，DMV 評(píng)分的一致率為0.86。

5.側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號(hào)Fazekas 評(píng)分

側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號(hào)（periventricular white matter hyperintensities，PWMH）定義為側(cè)腦室周圍白質(zhì)異常信 號(hào)，T2WI、T2FLAIR 上呈高信號(hào)，T1WI呈等或低信號(hào)。根據(jù)Fazekas［10］評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)側(cè)腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度，分別給與0～3 分評(píng)分。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非參數(shù)數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)范圍表示，組間差異比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)分析。分類變量用例（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Spearman相關(guān)分析對(duì)DMV 評(píng)分和腦白質(zhì)高信號(hào)體積關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析。明確MMES 與基本臨床信息、DMV 評(píng)分之間的相關(guān)性，然后根據(jù)單因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)用二元回歸分析是否存在認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立因素。采用SPSS 20統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本臨床及影像資料

共有116 例患者納入研究。平均年齡為（60±11）歲，男54 例（42.4%），高血壓67 例（52.3%），糖尿病22 例（17.2%），高血脂33 例（25.8%），吸煙25 例（19.5%），DMV 評(píng)分中位數(shù)為4 分（1，8）（評(píng)分示例見圖1）。PWMH Fazekas 評(píng)分中位數(shù)1（1，2）。本次研究共有33 例患者M(jìn)MSE 評(píng)分小于27 分，認(rèn)知功能障礙組MMSE 組評(píng)分四分位數(shù)25（23，26），正常組MMSE 評(píng)分四分位數(shù)28（28，30）。認(rèn)知功能障礙組和正常組常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)、Fazekas和DMV 評(píng)分情況見圖2、3。

圖1 深髓靜脈視覺評(píng)分舉例，不同DMV 評(píng)分患者相同層面SWI 軸位圖像（見封面圖）。a)右頂葉深髓靜脈信號(hào)連續(xù)、清晰、均勻，評(píng)分0 分；b)右頂葉深髓靜脈信號(hào)連續(xù)，但靜脈信號(hào)不均勻，評(píng)分是1分；c)右頂葉深髓靜脈顯示為微弱的點(diǎn)狀和不連續(xù)信號(hào)，評(píng)分是2 分；d)右頂葉DMV 信號(hào)未見顯示，評(píng)分是3 分

圖2 男，62 歲，記憶力減退4 年，MMSE 評(píng)分23 分。a)MRI 橫斷位T1WI 示側(cè)腦室周圍散在低信號(hào)；b)MRI T2WI 示側(cè)腦室周圍散在高信號(hào)；c)MRI 橫斷位FLAIR 示側(cè)腦室周圍散在高信號(hào)，F(xiàn)azekas 評(píng)分3 分；d)MRI SWI 示半卵圓中心DMV 信號(hào)未見顯示，評(píng)分3 分圖3 男，51 歲，間斷性頭暈1 年，MMSE 評(píng)分30 分。a)～c)MRI 橫斷位T1WI、T2WI 及FLAIR 圖像，未見明顯異常，F(xiàn)azekas 評(píng)分0 分；d)MRI SWI 圖像 示半卵圓中心DMV 信號(hào)連續(xù)、清晰、均勻，評(píng)分0 分

2.MMSE 評(píng)分、DMV 評(píng)分和PWMH Fazekas 評(píng)分相關(guān)性分析

在本研究中，DMV 評(píng)分與PWMH Fazekas 評(píng)分呈正相關(guān)性（r=0.675，P<0.001），表明DMV 評(píng)分越高，PWMH Fazekas 評(píng)分也越大（圖4）。PWMH Fazekas 評(píng)分與MMSE 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.689，P<0.001），表明PWMH Fazekas 評(píng)分越高，MMSE評(píng)分越低（圖5）。

圖4 DMV 評(píng)分和PWMH Fazekas 評(píng)分的相關(guān)關(guān)系圖圖5 PWMH Fazekas 評(píng)分和MMSE 評(píng)分的相關(guān)關(guān)系圖

3.認(rèn)知功能障礙相關(guān)因素分析

在本研究中，認(rèn)知功能障礙組DMV 評(píng)分、年齡、高血壓比例比正常認(rèn)知組高，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001，P=0.040，P<0.001）。而兩組間性別、吸煙、血脂差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。根據(jù)單因素分析結(jié)果，進(jìn)行二元回歸分析，DMV 評(píng) 分[1.343（1.172，1.539），P<0.001]、年齡[1.096（1.028，1.169），P<0.001]與是否存在認(rèn)知功能障礙獨(dú)立相關(guān)。

表1 認(rèn)知功障礙和非認(rèn)知功能障礙的臨床及影像資料比較

討 論

DMV 作為腦靜脈系統(tǒng)的一部分，近年來越來越受到重視。多項(xiàng)研究表明，DMV 評(píng)分的高低和CSVD 存在及嚴(yán)重程度相關(guān)，并可能參與了CSVD的病理改變過程［6,7］。DMV 在SWI 圖像上表現(xiàn)為垂直于側(cè)腦室的低信號(hào)，位置固定，變化不大，為基于影像特征的DMV 評(píng)分提供了支持［11,12］。當(dāng)DMV管腔變窄時(shí)，靜脈血流量減少，血管脫氧血紅蛋白減少，順磁性減低，SWI 圖像上的信號(hào)不連續(xù)甚至消失，DMV 分?jǐn)?shù)變得更高。反之，DMV 管腔通暢，評(píng)分就低。因此，DMV 評(píng)分高低可以反映深髓靜脈功能好壞和血流變力學(xué)的變化［7,13,14］。

認(rèn)知功能障礙對(duì)老年患者自身的生活質(zhì)量造成極大損害，腦血管疾病現(xiàn)在是老年人癡呆癥的第二大原因，僅次于阿爾茨海默?。?5］。因此研究CSVD 患者認(rèn)知障礙的可能發(fā)病機(jī)制將會(huì)非常有意義。有研究表明，腦內(nèi)微小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變化與老年多種類型癡呆有密切關(guān)系［16］。也有研究表明顱腦靜脈系統(tǒng)功能變化可能與認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［17］。然而，對(duì)于DMV 與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系卻缺乏研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，DMV 評(píng)分和年齡分別與CSVD患者是否存在認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)。年齡越大，DMV評(píng)分越高，這些CSVD 患者患認(rèn)知障礙可能性就更大。另外，DMV 評(píng)分與腦白質(zhì)高信號(hào)Fazekas 評(píng)分正相關(guān)，腦白質(zhì)高信號(hào)Fazekas 評(píng)分與MMSE 認(rèn)知呈負(fù)相關(guān)，表明DMV 功能障礙可能通過腦白質(zhì)高信號(hào)影響和加重認(rèn)知功能障礙。

年齡增長或各種血管高危因素的影響下，靜脈膠原蛋白會(huì)逐漸沉積在靜脈壁上，導(dǎo)致血管管壁狹窄或閉塞［18］。DMV 的長期狹窄引起靜脈壓力增高、血液回流受阻，導(dǎo)致相應(yīng)的白質(zhì)區(qū)細(xì)胞的慢性缺血損傷，引起微觀結(jié)構(gòu)改變，如軸突變薄、白質(zhì)纖維束疏松、少突膠質(zhì)細(xì)胞壞死［19,20］，這些微結(jié)構(gòu)的改變會(huì)影響細(xì)胞間信息傳遞。此外，DMV 功能障礙會(huì)引起靜脈壓力增高，導(dǎo)致血管壁通透性增高，血管內(nèi)液體過多的滲漏到血管周圍間隙，引起血管周圍間隙擴(kuò)大［21］。擴(kuò)大的血管周圍間隙參與腦積液循環(huán)，其主要功能是通過與間質(zhì)液交換腦脊液來清除代謝廢物［22,23］。隨著血管周圍間隙的擴(kuò)張，清除有害物質(zhì)的能力降低，淀粉樣蛋白等有害蛋白增多，這些物質(zhì)對(duì)周圍的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)（包括髓鞘和軸突）有毒，導(dǎo)致皮層下連接網(wǎng)絡(luò)被破壞，患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)DMV 評(píng)分越高，PWMH Fazekas 評(píng)分越大，而且PWMH Fazekas 評(píng)分越大，MMSE 評(píng)分就越小，患認(rèn)知功能障礙可能性就增高。腦白質(zhì)高信號(hào)的病理組織學(xué)上的改變表現(xiàn)為軸突損傷、白質(zhì)纖維束中斷、髓磷脂缺失、空泡化等，這些改變和DMV 狹窄、閉塞引起的白質(zhì)缺血損傷后病理改變一致。因此，筆者推測(cè)DMV 功能障礙可能先于PWMH 發(fā)生，并通過引起或加重PWMH，增加老年人認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。所以，DMV 功能的障礙可能參與了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。

本研究的局限性包括：首先，樣本量偏少，沒有長期的隨訪，不能了解DMV 變化和MMSE 的動(dòng)態(tài)關(guān)系；其次，沒有納入擴(kuò)散張量圖像和灌注圖像，擴(kuò)散張量圖像將有助于了解腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束的完整性，而灌注圖像將有利于解釋白質(zhì)灌注損傷。