于進(jìn)超 王黎明 王鵬飛 趙旭龍 李振芝

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一種以T 淋巴細(xì)胞浸潤腦血管周圍、對(duì)類固醇激素治療敏感的慢性中樞系統(tǒng)炎性疾病，主要累及腦干及小腦半球，臨床罕見?，F(xiàn)將我院收治的一例CLIPPERS 綜合征患者的MRI 表現(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)，以增加對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

病例資料患者，男，78 歲，因雙下肢活動(dòng)不靈、行走不穩(wěn)1 個(gè)月入院?；颊呖删徛凶?，四肢力量無減弱，雙上肢持物有力，精細(xì)動(dòng)作靈活，無發(fā)熱、惡心、嘔吐，無言語不清、飲水嗆咳。神經(jīng)系統(tǒng)查體：左側(cè)肢體肌力5-級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陽性，雙上肢平舉可見細(xì)微震顫，左上肢明顯。左側(cè)指鼻試驗(yàn)、快復(fù)動(dòng)作、輪替動(dòng)作、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性，一字征搖晃，向右偏斜。實(shí)驗(yàn)室檢查：血沉16 mm/h（參考值0～15 mm/h），血常規(guī)、自身免疫性腦炎抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜、抗核抗體譜18 項(xiàng)陰性。腫瘤標(biāo)志物：非小細(xì)胞癌抗原3.4 ng/mL（參考值0～3.3 ng/mL），其余腫瘤標(biāo)志物正常。腦脊液常規(guī)：透明度透明，顏色無色，白細(xì)胞計(jì)數(shù)5×106/L［參考值（0～8）×106/L］，蛋白定性試驗(yàn)（Pandy 試驗(yàn)）陽性；腦脊液生化：葡萄糖、氯、腺苷脫酶正常，總蛋白1092.1 mg/L（參考值150～450 mg/L）；腦脊液IgG 158 mg/L（參考值小于34 mg/L）。腦脊液未見細(xì)菌、真菌及抗酸桿菌，涂片未查見惡性腫瘤細(xì)胞。

顱腦MRI 顯示腦干（腦橋?yàn)橹鳎㈦p側(cè)小腦半球、橋臂可見多發(fā)對(duì)稱性斑點(diǎn)、斑片狀T1WI 等或略低、T2WI 高信號(hào)病灶，T2FLAIR 高信號(hào)，DWI 等信號(hào)，ADC 圖高信 號(hào)，病 灶邊界模糊，有輕度占位效應(yīng)，鄰近腦溝變淺。增強(qiáng)掃描病灶可見斑點(diǎn)狀及不規(guī)則線條狀強(qiáng)化，呈“胡椒粉”樣改變。MRS 示病變區(qū)膽堿峰升高，N-乙酰天門冬氨酸峰下降，可見乳酸雙峰（圖1）。頭頸動(dòng)脈血管未見明顯異常。全身PET-CT 檢查腦干、雙側(cè)小腦半球代謝不均勻，未見明顯代謝增高灶，其余部位未見有意義的異常代謝增高灶。

圖1 首診顱腦MRI 檢查。a)MRI T1WI、b)T2WI 橫斷位平掃，腦橋、雙側(cè)小腦半球可見多發(fā)斑點(diǎn)、斑片狀T1WI 等或略低信號(hào)、T2WI 高信號(hào)；c)顱腦DWI（b=1000 s/mm2）、d)ADC 圖橫斷位，腦橋、雙側(cè)小腦半球病灶擴(kuò)散不受限，DWI 呈等信號(hào)，ADC 圖為高信號(hào)；e)FLAIR 冠狀位，病灶呈高信號(hào)影；f)MRS 病灶區(qū)膽堿峰升高，N-乙酰天門冬氨酸峰下降，可見乳酸雙峰；g)T1WI 增強(qiáng)橫斷位，病灶呈“胡椒粉”樣斑點(diǎn)狀及不規(guī)則線條狀強(qiáng)化

治療與轉(zhuǎn)歸：根據(jù)病史及上述影像表現(xiàn)，臨床初步考慮CLIPPERS 綜合征，遂給予激素沖擊治療，并逐漸減量，同時(shí)進(jìn)行改善微循環(huán)、調(diào)整免疫力和營養(yǎng)神經(jīng)等支持治療。1 個(gè)月后復(fù)查MRI 顯示原小腦半球及中腦點(diǎn)線狀強(qiáng)化影幾乎完全消失，腦橋仍可見少量點(diǎn)線狀強(qiáng)化灶。3 個(gè)月后再次復(fù)查MRI，僅腦橋可見少量點(diǎn)線狀強(qiáng)化灶，較前強(qiáng)化程度減低，其余病灶顯示不清（圖2）。

圖2 治療后三個(gè)月顱腦MRI 檢查。a)MRI T2WI 橫斷位、b)FLAIR 冠狀位，腦橋、雙側(cè)小腦半球病灶顯示不清；c)T1WI 增強(qiáng)橫斷位示雙側(cè)小腦半球點(diǎn)線狀異常強(qiáng)化影幾乎完全消失，僅腦橋可見少量點(diǎn)線狀強(qiáng)化灶

討論2010 年P(guān)ittock 等［1］通過收集10 年間8 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變患者的臨床、影像和病理學(xué)資料，報(bào)告了一種可治的、以腦干受累為主、具有特征性影像學(xué)改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變，并首次將其命名為CLIPPERS 綜合征。國內(nèi)于2013 年首次報(bào)告［2］，近年來報(bào)道逐漸增多［3-6］。CLIPPERS 綜合征病因及發(fā)病機(jī)制還不清楚，也缺乏特異性血清或腦脊液等生物學(xué)標(biāo)志物。有研究認(rèn)為可能與自身免疫介導(dǎo)有關(guān)［7］。該病可發(fā)生于任何年齡階段，以30～60歲居多，呈亞急性或漸進(jìn)性發(fā)病，常表現(xiàn)小腦和腦干功能受損癥狀，如共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、面部感覺異常和構(gòu)音障礙等，還可以有其他非特異性癥狀，如頭暈、惡心嘔吐、吞咽困難、眼球震顫、痙攣性輕癱、味覺障礙、認(rèn)知功能障礙等。

CLIPPERS 綜合征的病理學(xué)特征是血管周圍以CD3+或CD4+T 淋巴細(xì)胞為主的炎癥浸潤，可累及腦實(shí)質(zhì)［4,5］。典型的MRI 表現(xiàn)為位于腦橋和小腦的多發(fā)點(diǎn)狀（常小于3 mm）或曲線狀均勻強(qiáng)化結(jié)節(jié)灶，多雙側(cè)對(duì)稱分布，無環(huán)形強(qiáng)化和占位效應(yīng)，T2WI 顯示病變范圍不超過T1WI 增強(qiáng)序列［4］。

Tobin 等［4］根據(jù)一組疑似CLIPPERS 綜合征患者的 臨床、影像和病理學(xué)表現(xiàn)，提出了該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)：亞急性起病的腦橋、小腦功能受損等癥狀，且沒有其他疾病的診斷依據(jù)。（2）MRI 增強(qiáng)檢查：腦干、小腦等血管周圍斑點(diǎn)狀或不規(guī)則彎曲線條狀強(qiáng)化灶，呈“胡椒粉樣”改變，占位效應(yīng)不明顯，類固醇激素治療后復(fù)查病灶明顯好轉(zhuǎn)。（3）腦組織活檢鏡下可見腦白質(zhì)血管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤，以CD3+或CD4+T 淋巴細(xì)胞為主。同時(shí)滿足上述3 條標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可確診CLIPPERS 綜合征。如果同時(shí)存在典型的臨床和MRI 表現(xiàn)2 條標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可擬診CLIPPERS 綜合征，采用類固醇激素治療后癥狀明顯改善，停用激素后病情反復(fù)則更加支持診斷。由于腦組織活檢屬于有創(chuàng)檢查且風(fēng)險(xiǎn)較高，只有在與其他疾病難以鑒別時(shí)才考慮行腦組織活檢。本例患者雖未行腦組織活檢，但從臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸等方面綜合來看，完全符合CLIPPERS 綜合征的診斷。盡管文獻(xiàn)報(bào)告該病極少出現(xiàn)血管源性水腫［8］，但本例患者病灶的ADC 圖表現(xiàn)為高信號(hào)，且有輕度占位效應(yīng)，相應(yīng)腦溝變淺，提示仍存在血管源性水腫，這與周雁等［2］報(bào)道相一致。另外國內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)該病的MRS及PET/CT 報(bào)道較少，本例患者的MRS 顯示病變區(qū)膽堿峰升高，N-乙酰天門冬氨酸峰下降，可見乳酸雙峰，與Sempere 等［7］、徐加利等［9］報(bào)道一致，但并無特異性。本 例患者的PET/CT 顯示病變區(qū)未見明顯代謝增高，而國內(nèi)文獻(xiàn)僅見一例CLIPPERS 綜合征的PET/CT 表現(xiàn)［10］，顯示 小腦、脊髓病變部位的輕中度代謝增高，與MRI 所示異常強(qiáng)化病灶區(qū)域大部分對(duì)應(yīng)，但作者也認(rèn)為PET/CT 主要作用是排除其他部位的腫瘤或神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，也有助于與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤進(jìn)行鑒別，后者往往表現(xiàn)為高攝 ?。?1］。

本病需要與以下疾病鑒別，包括感染性病變、腦膜轉(zhuǎn)移癌、副腫瘤綜合征、脫髓鞘病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、腦動(dòng)靜脈瘺等，這些疾病的MRI 表現(xiàn)可與CLIPPERS 綜合征相似，被稱為類CLIPPERS 綜合征［5,12］。（1）感染性疾病，如腦干 腦炎通 常發(fā)熱，MRI 通常顯示腦干腫脹。（2）腦膜轉(zhuǎn)移癌、副腫瘤綜合征，有原發(fā)腫瘤的病史，腦膜轉(zhuǎn)移癌常有顱內(nèi)壓增高，腦脊液細(xì)胞學(xué)可以發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。影像學(xué)多表現(xiàn)為軟腦膜或蛛網(wǎng)膜彌漫性或多發(fā)性增厚伴點(diǎn)線狀強(qiáng)化，局部呈結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，有時(shí)可伴有顱神經(jīng)的增粗和異常強(qiáng)化。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病等），增強(qiáng)MRI 多為結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化，病灶很少僅累及腦橋、中腦及小腦周圍。多發(fā)性硬化臨床上常有反復(fù)發(fā)作、緩解的病程。（4）淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫，淋巴瘤常多發(fā)，多數(shù)位于幕上中線區(qū)，增強(qiáng)MRI 多表現(xiàn)為團(tuán)塊狀、結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化，部分可有“缺口征”、“尖角征”等特征性表現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤雖然對(duì)激素敏感，但停用激素后可迅速惡化。淋巴瘤樣肉芽腫多見于老年人，往往多系統(tǒng)受累，累及顱腦常表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)單發(fā)或多發(fā)病灶，病灶呈點(diǎn)狀或線條狀異常強(qiáng)化，可伴有腦膜及顱神經(jīng)的不規(guī)則強(qiáng)化，預(yù)后差，生存期短。但近年來，許多學(xué)者認(rèn)為CLIPPERS 綜合征與淋巴瘤關(guān)系密切，很多文獻(xiàn)報(bào)道首診為CLIPPERS 綜合征的患者最終確診為淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫［9,13,14］，但其究竟存在關(guān)聯(lián)還是首診時(shí)因?yàn)楸憩F(xiàn)相似而造成誤診還需要進(jìn)一步研究。（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，主要累及腦、脊髓和軟腦脊膜的中小血管，常表現(xiàn)為頭痛、認(rèn)知功能障礙，腦血管檢查表現(xiàn)為節(jié)段性狹窄和代償性擴(kuò)張，呈串珠樣改變。（6）腦動(dòng)靜脈瘺，常表現(xiàn)為簇狀流空信號(hào)影，有時(shí)伴有顱內(nèi)出血或水腫等改變。顱腦MRI 表現(xiàn)為病變區(qū)硬腦膜竇內(nèi)高信號(hào)影、鄰近竇壁的高信號(hào)血管影和異常的引流靜脈。

類固醇激素是CLIPPERS 綜合征的主要療法。在治療初期，劑量應(yīng)較大，以達(dá)到快速緩解癥狀的目的。然后劑量可逐漸減少，以維持癥狀的緩解。如果激素治療不夠有效或存在一些不良反應(yīng)，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療。在一些特殊情況下，還可考慮其他療法，如血漿置換、靜脈免疫球蛋白等。治療結(jié)束后，患者需要定期隨訪，以排查復(fù)發(fā)及其他疾病。

總之，當(dāng)臨床上有頭暈、走路不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、構(gòu)音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳等腦干和小腦受損癥狀，MRI檢查顯示腦干、小腦等血管周圍出現(xiàn)典型的“胡椒粉樣”異常強(qiáng)化時(shí)，要考慮到CLIPPERS 綜合征的可能。