吉 喆

珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院 （珠海 519020）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期發(fā)生的以皮膚瘙癢、膽汁酸升高［1］為主要特征的一種并發(fā)癥，ICP易引起羊水糞染、胎膜早破、早產及不可預測的胎兒宮內死亡等不良圍產兒結局［2］，是引起高危妊娠的原因之一，對于ICP的診斷和治療仍然在不斷研究中，ICP作為一種非正常妊娠狀態(tài)，其發(fā)病機制較為復雜，目前尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，不同孕周出現(xiàn)的ICP導致的孕婦的相關病情嚴重程度不同［3-4］，但目前關于ICP的發(fā)病時間與孕婦病情嚴重程度以及圍產兒預后的關系尚未清晰。本文通過收集珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院收治ICP和健康妊娠患者臨床資料，分析不同孕周ICP孕婦婦膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平的差異，了解不同發(fā)病孕周ICP孕婦的病情差異，以及探討不同的ICP發(fā)病孕周對圍產兒結局的影響情況及因素分析，另外還分析ICP孕婦膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平對圍產兒各個不良因素的預測效能，為臨床提供診療依據，ICP的早診斷、早治療對改善圍生兒結局具有重要價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年 4月—2021年7月間于珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院產科分娩的ICP孕婦作為研究對象，根據診斷ICP時的孕周分為孕中期組（＜ 28 周）37例，孕晚期組（≥ 28 周）39例。同時選擇健康孕婦74例為對照組。本研究經我院倫理委員會批準，并取得受試者簽署的知情同意書。

病例組納入標準 ：①單胎妊娠；②符合中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組2015 年發(fā)布的ICP診斷標準［5］。

對照組納入標準：①單胎妊娠；②孕周＞20 周。

排除標準：①有肝炎病史；②合并其他肝膽疾?。虎酆喜⑵渌焉锊l(fā)癥；④合并惡性腫瘤；⑤合并心臟?。虎藓喜⒀翰?；⑦合并腎?。虎嗵ケP前置［6］。

孕中期ICP組平均年齡（25.3±1.8）歲，體質量（23.5±1.7）kg/m2，孕晚期ICP組平均年齡（25.9±1.9）歲，體質量（23.4±1.6）kg/m2；對照組平均年齡（2 5.9±2.4）歲，體質量（23.8±2.1）kg/m2。3組一般資料差別無統(tǒng)計學意義。

1.2 研究方法

1.2.1 血生化指標 收集孕婦入院后次日早晨的空腹靜脈血，離心放置在-20℃冰箱備用。應用生化儀（日立7600-020，日本）檢測孕婦血液中總膽汁酸（total bile acids，TBA）、血清肝酶、α羥丁酸脫氫酶（α hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平。通過高效液相色譜串聯(lián)質譜（日本島津Shimadzu液相色譜，美國應用生物API4000 三重四極桿質譜儀）法檢測血清內膽酸（cholic acid，CA）、鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）、脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）、石膽酸（lithocholic acid，LCA）等游離膽汁酸含量。以上指標均由珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院檢驗科嚴格按照試劑盒使用說明進行操作。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用 LSD-t檢驗。采用多因素 Logistic 回歸分析進行危險因素分析，并采用 ROC 曲線分析評估各指標預測效果，檢驗水準為α=0.05。

2 結 果

2.1 不同孕周ICP血清內游離膽汁酸和總膽汁酸含量比較

孕中期ICP組和孕晚期ICP組血清內TBA、CA、DCA、LCA大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），孕中期ICP組大于孕晚期組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同孕周ICP血清內游離膽汁酸和TBA含量 （μmol/L）

2.2 不同孕周ICP血清內肝酶、α-羥丁酸脫氫酶含量比較

孕中期ICP組和孕晚期ICP組血清內丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、α-HBDH均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），孕中期ICP組血清內ALT、AST大于孕晚期組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同孕周ICP血清內肝酶、α-羥丁酸脫氫酶含量

2.3 孕中期ICP組和孕晚期ICP組圍產兒不良結局比較

圍產兒不良結局比較顯示：羊水污染發(fā)生率，胎兒窘迫、胎膜早破、早產、低體重兒差別有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 孕中期ICP組和孕晚期ICP組圍產兒不良結局發(fā)生率 n（%）

2.4 圍產兒不良結局的影響因素分析

多因素Logistic 回歸分析顯示：ALT、AST、α-HBDH、CA、DCA、LCA和TBA是導致圍產兒不良結局的危險因素。見表4。變量的賦值方法見表5。

表4 圍產兒不良結局的多因素 Logistic 回歸分析

表5 主要研究對象及賦值方法

2.5 圍產兒各不良結局與膽汁酸、肝酶、α-HBDH水平的ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示：對羊水污染預測中，AUC大于0.8的指標為LCA和TBA。對胎兒窘迫的預測中，曲線下面積大于0.8的指標為LCA、AST、TBA和ALT，預測早產，AUC＞0.8的指標為LCA、α-HBDH、DCA、TBA和CA；在預測低體重兒時，曲線下面積大于0.8的指標為α-HBDH、CA、LCA和TBA，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 圍產兒各不良結局與膽汁酸、肝酶、α-HBDH水平的ROC曲線分析

3 討 論

目前大量的流行病學調查資料、臨床觀察和實驗室數(shù)據表明，ICP與膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平有關［5-6］，因此本研究選用上述指標作為ICP病情嚴重程度的判斷依據。

本研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦的血液中膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平高于健康孕婦，提示ICP以損害患者肝臟功能為主要病理特征，ALT、AST、α-HBDH水平在 ICP 病情發(fā)展過程中有重要意義；而孕中期ICP組孕婦的一些生化指標高于孕晚期組，提示孕中期出現(xiàn)的ICP或許比孕晚期出現(xiàn)ICP的病情要嚴重一些。另外，本研究探討了ICP發(fā)生的不同孕周對圍產兒不良結局的影響情況，經過對比發(fā)現(xiàn)，孕中期ICP組中羊水污染、胎兒窘迫、胎膜早破、早產等圍產兒不良結局發(fā)生率均高于孕晚期ICP組，而2組間低體重兒發(fā)生率無統(tǒng)計學意義。這與周蘭［7］等的研究結果一致，他們的研究認為ICP在妊娠期28 周前發(fā)病的孕婦，胎兒不良結局發(fā)生率比妊娠期28 周后發(fā)病的高。這可能跟孕中期組ICP孕婦到分娩時的病程要比孕晚期組更長一些有關［8］。

此外，為深入探討ICP孕婦血液中膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶水平在臨床上的應用價值，本研究還探討了它們對羊水污染、胎兒窘迫、胎膜早破、早產、低體重兒差等不良圍產兒結局的影響能力，以是否有不良圍產兒結局為結局變量，膽酸、脫氧膽酸、石膽酸和總膽汁酸是圍產兒不良結局的危險因素，他們的OR值分別為6.126、1.271、6.204和5.439，游離膽汁酸膽酸和石膽酸的OR值大于總膽汁酸。由此推測膽汁酸對的圍產兒不良結局的影響可能主要與膽酸和LCA有關。目前膽酸的作用機理還不是很明確，可能與其細胞毒性有關，膽酸具疏水性的特點，其濃度增高，能溶解細胞膜上的脂質，從而引起細胞溶解，同時可能損傷線粒體膜。有實驗顯示膽酸具有收縮血管的作用，高濃度膽酸可引起胎盤的絨毛靜脈血管痙攣，從而引起胎兒缺血和缺氧，造成圍產兒不良結局。LCA在ICP患者血清內濃度的變化目前尚未有一致結論，Kasirer Yair等［9］分析顯示LCA在ICP患者血清內濃度與正常孕婦并無差異，而在另一項研究中，顯示ICP組孕婦LCA水平比正常組孕婦女高40多倍［10］。這種差異可能與研究人群的種群以及研究的方法有關，具體需要進一步深入探討研究。在本研究中，結果顯示LCA是圍產兒不良結局的危險因素（OR值為6.204），結合既往的研究發(fā)現(xiàn)將含高濃度LCA的飼料喂養(yǎng)懷孕的老鼠可導致胎鼠發(fā)育遲緩、畸形［11］，LCA可促使小鼠膽管梗阻［12］，或許我們可以認為LCA在對ICP患者圍產兒不良結局可能有重要作用，但具體作用機制還需要更大樣本量的研究才能證實。

另外，本研究還分析各個生化指標對圍產兒不良結局的預測能力，結果顯示，對羊水污染預測中，最有預測價值指標是LCA和TBA，它們的曲線下面積都大于0.8，且LCA對羊水污染預測價值大于TBA，分析原因可能與膽汁酸可以促進胎兒大腸運動有關，從而導致胎便更易排出并污染羊水。另外，在對胎兒窘迫的預測中，各個指標的ROC曲線下面積依次為LCA＞CA＞TBA ＞AST＞DCA＞ALT＞CDCA＞α-HBDH，8項指標均有預測意義，且LCA、 CA和TBA的曲線下面積大于0.8，預測效能均較好，其中LCA和 CA對胎兒窘迫的預測價值最大，臨床上可參考加強對ICP孕婦的LCA和CA的監(jiān)測力度，預防胎兒窘迫的發(fā)生，保障胎兒安全。此外，在預測早產和低體重兒時，a-HBDH和 LCA的預測價值較高，由此推測a-HBDH也可能導致圍產兒不良結局，具體可開展進一步的研究。

綜上所述，各類膽汁酸、肝酶、α-羥丁酸脫氫酶對圍產兒結局預測價值不同，ALT、AST、α-HBDH、CA、DCA、LCA和TBA升高是圍產兒不良結局的危險因素，應對此類指標異常升高的ICP患者加強預防及治療。